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    益氣涼血法治療原發(fā)免疫性血小板減少癥的研究進(jìn)展*

    2022-11-21 12:25:26李曉靖鮑計(jì)章朱文偉司天宇周永明
    中國(guó)中醫(yī)急癥 2022年9期
    關(guān)鍵詞:涼血益氣病機(jī)

    李曉靖 鮑計(jì)章 朱文偉 司天宇 周永明△

    (1.上海中醫(yī)藥大學(xué),上海 201203;2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200437)

    原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)是一種具有異質(zhì)性的獲得性自身免疫性出血性疾病。ITP的發(fā)病率為每年10萬(wàn)分之2.9,約有60%的患者發(fā)生出血,6%出現(xiàn)嚴(yán)重出血,0.4%患者可發(fā)生顱內(nèi)出血[1]。其治療措施主要包括皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫球蛋白、脾切除、利妥昔單抗、TPO-RA等,目前仍有較多新藥如福坦替尼、Rozrolimupab等用于臨床治療,然而療效與安全方面尚存在一定缺陷[2]。有大量研究表明,中醫(yī)藥治療ITP發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。我們認(rèn)為,氣虛血熱為ITP的關(guān)鍵病機(jī),因此在治療方面施以益氣涼血法可取得很好的療效。鑒于此,本文就近年來(lái)益氣涼血法治療ITP的具體應(yīng)用及作用機(jī)制進(jìn)行綜述,為其在ITP中的臨床應(yīng)用提供參考。

    1 中醫(yī)對(duì)ITP病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

    中醫(yī)學(xué)將ITP歸屬于“血證”“紫癜”“葡萄疫”等范疇。《圣濟(jì)總錄》中“紫癜風(fēng)之狀,皮膚生紫點(diǎn),搔之皮起而不癢痛是也”,提出紫癜以皮膚出現(xiàn)無(wú)癢痛的紫點(diǎn)為主要特征。對(duì)其病因病機(jī)的認(rèn)識(shí),在《醫(yī)述·血證》中記載“氣虛不統(tǒng)者,血必散漫”。由此可知,人體氣虛,為致病之本,氣虛則失于統(tǒng)攝,導(dǎo)致皮膚瘀斑、衄血等出血癥狀發(fā)生。血熱灼傷絡(luò)脈,為致病之標(biāo)。正如《景岳全書(shū)·血證》中“血?jiǎng)又?,惟火惟氣耳”表明血分受熱,脈絡(luò)不寧則血溢脈外。而現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為ITP的病機(jī)為氣虛、陰虛、熱盛、血瘀、濁毒、痰濕等,其中氣虛血熱為其關(guān)鍵病機(jī)[3-4]。麻柔提出ITP的發(fā)病機(jī)制多為“火盛”“氣傷”,早期以“火盛”為主,慢性期以“氣傷”為主,氣火病機(jī)夾雜,病癥變化,故治療時(shí)注重清補(bǔ)協(xié)調(diào)的思想[5]。曾滟等根據(jù)陰火理論提出ITP為難治性血液病,其根本病機(jī)為火盛、脾虛,急性期以“火盛”為主,血熱妄行;慢性期以脾虛為本,氣虛攝血無(wú)力。并且氣火虛實(shí)相互轉(zhuǎn)化,脾氣虛,元?dú)獠蛔?,氣火失調(diào)產(chǎn)生陰火,脾虛為陰火產(chǎn)生的關(guān)鍵[6]。鐘新林認(rèn)為ITP基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),主要病因?yàn)檠獰崞妊?、氣虛無(wú)力攝血,故而治療時(shí)當(dāng)治氣、治血、治火相結(jié)合[7]。

    2 益氣涼血法治療ITP的臨床研究

    基于上述可知,ITP發(fā)病以正氣虧虛為本,邪熱熾盛為標(biāo),氣虛血熱為ITP的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制。因此,在臨床中運(yùn)用益氣涼血法治療ITP患者可發(fā)揮提高臨床療效、減少不良反應(yīng)等重要作用。

    2.1 提高臨床療效 在ITP臨床治療中,益氣涼血法聯(lián)合西藥常規(guī)治療可以顯著地提升臨床有效率,改善中醫(yī)證候等。在難治性ITP臨床研究中發(fā)現(xiàn),益氣涼血方聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療臨床總有效率(95.83%)顯著高于單純激素治療組(83.33%),表明以益氣涼血法治療ITP取得很好的臨床療效[8]。針對(duì)慢性ITP患兒研究發(fā)現(xiàn),扶正解毒方治療6個(gè)月后,總有效率為53.80%,中醫(yī)證候積分明顯減低,提示益氣扶正、清熱解毒法可顯著改善ITP患兒癥狀,提高臨床療效[9]。另一項(xiàng)扶正解毒方聯(lián)合多維片及復(fù)方蘆丁片治療ITP患兒的研究發(fā)現(xiàn),臨床總有效率為63.33%,較對(duì)照組13.16%顯著增高,中醫(yī)證候有效率為96.67%,顯著高于對(duì)照組50.00%,表明益氣涼血法在提高ITP臨床療效、改善中醫(yī)證候方面具有重要作用[10]。

    2.2 減少不良反應(yīng) 西藥為治療ITP的主要措施,如皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫球蛋白、利妥昔單抗或者新藥福坦替尼等,但部分患者會(huì)產(chǎn)生肝腎功能損傷、心臟毒性、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。益氣涼血藥物在增強(qiáng)臨床療效的同時(shí),對(duì)西藥治療過(guò)程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)亦具有減輕作用。在ITP臨床治療中發(fā)現(xiàn),健脾益氣攝血配方顆??梢越档蛻?yīng)激性白細(xì)胞升高,在一定程度上緩解激素的副作用[11]。多項(xiàng)研究表明,聯(lián)合益氣涼血中藥,由強(qiáng)的松治療的ITP患者高血糖、高血壓、感染、電解質(zhì)紊亂、消化道出血的發(fā)生率明顯降低[12];經(jīng)強(qiáng)的松治療的ITP患者血糖升高、胃腸道反應(yīng)、心悸、骨質(zhì)疏松等發(fā)生率減低[13];同時(shí)經(jīng)強(qiáng)的松治療的難治性ITP患者的高血糖、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷的發(fā)生率顯著減低[8]。綜上研究可知,益氣涼血中藥具有明顯的減毒作用,有效抵抗激素的多種毒副反應(yīng),提高安全性。

    2.3 增加血小板數(shù)量 血小板數(shù)量減少為ITP的基本特征之一,也是機(jī)體出血的主要原因,臨床中以其作為疾病診斷、療效評(píng)估的關(guān)鍵指標(biāo),因此治療時(shí)以提升血小板數(shù)量為要。研究發(fā)現(xiàn),益氣涼血中藥可以顯著提升血小板數(shù)量。難治性ITP患者在常規(guī)服用長(zhǎng)春地辛的基礎(chǔ)上加服益氣養(yǎng)血活血湯,發(fā)現(xiàn)其血小板計(jì)數(shù)明顯增多[14]。另有研究表明,益氣涼血中藥聯(lián)合激素治療慢性ITP患者后,與單純激素治療相比,其血小板計(jì)數(shù)提升顯著,且血小板增加時(shí)間明顯縮短,停藥1個(gè)月后數(shù)量仍較高[15]。多項(xiàng)研究亦發(fā)現(xiàn),ITP患者服用益氣涼血中藥后,血小板數(shù)量顯著增加,且安全性較高[8,12]。

    2.4 減輕出血癥狀 皮膚黏膜出血甚至內(nèi)臟出血為ITP的主要表現(xiàn),多由于正氣虧虛,失于統(tǒng)攝,加之血絡(luò)熱盛,灼傷脈絡(luò)所致。臨床中以益氣涼血中藥治療ITP患者,可發(fā)揮益氣健脾、清熱解毒、涼血止血功效,減輕出血癥狀。以扶正解毒方治療ITP患兒臨床研究發(fā)現(xiàn),6個(gè)月后紫斑出血等癥狀顯著減輕,出血分級(jí)總改善率(94.29%)較對(duì)照組(60%)顯著,其中明顯改善者由2級(jí)降至0級(jí),改善者分別由2級(jí)、1級(jí)降至1級(jí)、0級(jí),提示扶正解毒方使ITP患兒出血情況明顯改善[16]。另有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn),益氣涼血中藥在減輕ITP患者出血癥狀方面發(fā)揮重要作用[13,17]。

    2.5 改善生存質(zhì)量 ITP患者出血風(fēng)險(xiǎn)高,較易出現(xiàn)疲勞癥狀,體力狀況較差,為生活、工作增加負(fù)擔(dān),不同程度地影響患者生存質(zhì)量,故治療時(shí)尤為重視生存質(zhì)量的改善。根據(jù)“治病求本”以及整體觀念的中醫(yī)理論,運(yùn)用益氣涼血法辨證治療,在提升血小板、減少出血的同時(shí)改善患者疲勞癥狀,增強(qiáng)體力,提高生存質(zhì)量。ITP患者在激素治療基礎(chǔ)上配合益氣攝血顆粒,應(yīng)用KPS、FACIT量表分別評(píng)估體力情況、疲勞狀況,發(fā)現(xiàn)評(píng)分明顯增加,患者疲勞改善,體力增強(qiáng)[18]。此外,益氣養(yǎng)陰和血方使慢性ITP患者總體健康(GH)、活力(VT)、情感職能(RE)和精神健康(MH)分值分別提升,F(xiàn)ACIT-F評(píng)分升高[19]。益氣攝血方使ITP患者FACIT-F、Karmofsky評(píng)分顯著增加[17]。上述研究表明,益氣涼血中藥能夠顯著改善ITP患者生存質(zhì)量,緩解疲勞狀況。

    2.6 降低復(fù)發(fā)率 ITP患者經(jīng)過(guò)西醫(yī)常規(guī)治療后,會(huì)出現(xiàn)病情反復(fù),存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),預(yù)后較差,而益氣涼血中藥對(duì)降低疾病的復(fù)發(fā)率方面具有重要的意義。目前研究表明,健脾止血湯治療慢性ITP患者1個(gè)月后復(fù)發(fā)率(24.70%)明顯低于單純西藥治療(53.10%),說(shuō)明健脾止血湯可顯著降低其復(fù)發(fā)率[15]。在升血小板膠囊治療慢性ITP中發(fā)現(xiàn),12個(gè)月后復(fù)發(fā)率顯著降低,表明升血小板膠囊可降低復(fù)發(fā),療效持久[20]。另有益氣攝血方、薄芝糖肽治療ITP的多項(xiàng)研究也取得相似結(jié)果,提示益氣涼血中藥能夠降低復(fù)發(fā)率,維持長(zhǎng)期療效,改善患者預(yù)后[17,21]。

    3 益氣涼血法治療ITP的機(jī)制研究

    3.1 減少血小板破壞 由免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多為ITP的發(fā)病特征之一,可導(dǎo)致患者血小板數(shù)量減少,出血風(fēng)險(xiǎn)增加。有研究發(fā)現(xiàn),益氣涼血中藥能有效地減少I(mǎi)TP血小板破壞。在探討益氣涼血中藥對(duì)ITP模型小鼠的作用機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn),益氣涼血中藥可降低其IgG、SIgA水平及P53蛋白表達(dá),糾正異常的淋巴細(xì)胞周期并下調(diào)其凋亡率,改善血小板破壞[22]。此外,益氣涼血中藥通過(guò)促進(jìn)ITP患者IDO表達(dá)、抑制mTOR磷酸化,進(jìn)而提升Treg比例,抑制機(jī)體免疫反應(yīng),減少血小板破壞[23]。在益氣涼血中藥聯(lián)合潑尼松治療ITP研究中表明,益氣涼血中藥通過(guò)降低CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用,減少血小板的直接破壞[24]。同時(shí),在復(fù)發(fā)難治性ITP的研究中也取得益氣涼血中藥減低CD8+T淋巴細(xì)胞對(duì)血小板直接破壞作用的類(lèi)似結(jié)果[25]。

    3.2 抑制自身抗體 抗血小板自身抗體為ITP的發(fā)病機(jī)制之一,其識(shí)別自身血小板并使其破壞增多,益氣涼血中藥可抑制自身抗體,達(dá)到治療ITP的作用。在ITP的臨床研究中發(fā)現(xiàn),健脾益氣攝血方治療后血小板相關(guān)抗體PAIgG水平顯著減低[26]。另兩項(xiàng)研究表明,益氣涼血中藥聯(lián)合西藥治療后,ITP患者的血小板相關(guān)免疫球蛋白(PAIgA、PAIgM、PAIgG)降低水平顯著優(yōu)于單純西藥治療[27-28]。

    3.3 調(diào)節(jié)免疫功能 機(jī)體免疫細(xì)胞異常,免疫功能紊亂為ITP的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制,因此免疫細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子成為ITP研究中的重點(diǎn)與熱點(diǎn)。中醫(yī)對(duì)ITP免疫機(jī)能的調(diào)節(jié)發(fā)揮著重要作用,研究發(fā)現(xiàn)益氣涼血中藥可通過(guò)提高ITP模型小鼠CD4+CD25+Treg及其相關(guān)細(xì)胞因子IL-10、TGF-β表達(dá),抑制機(jī)體免疫反應(yīng),減少血小板破壞[29-30]。在應(yīng)用益氣涼血中藥治療新診斷ITP患者研究中發(fā)現(xiàn),治療后CD3+、CD3+CD4+淋巴細(xì)胞以及Treg水平明顯增加。由此可知,益氣涼血中藥通過(guò)調(diào)節(jié)異常的淋巴細(xì)胞,恢復(fù)機(jī)體免疫機(jī)能,提升血小板計(jì)數(shù)[31]。在復(fù)發(fā)/難治性ITP、慢性ITP中亦取得相似結(jié)果,表明益氣涼血中藥可以顯著調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子,改善免疫功能,抑制自身免疫反應(yīng),提升血小板數(shù)量[32-33]。

    3.4 促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟分化 巨核細(xì)胞數(shù)量減少、成熟分化功能異常,會(huì)引發(fā)血小板生成不足,致使ITP發(fā)生。巨核細(xì)胞成熟分化功能為ITP研究的重點(diǎn)。有研究觀察腫節(jié)風(fēng)對(duì)ITP小鼠模型的影響,結(jié)果顯示體內(nèi)給予腫節(jié)風(fēng)總黃酮后小鼠骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量呈劑量依賴(lài)性增加,表明腫節(jié)風(fēng)促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖、分化,提升血小板數(shù)量[34]。另有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),熊膽粉、白芍總苷膠囊治療ITP小鼠模型后,巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增加[35-36]。上述研究提示,益氣涼血中藥可有效促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟分化,提高血小板水平。

    3.5 恢復(fù)免疫耐受能力 ITP患者免疫耐受能力減低,易發(fā)生自身免疫反應(yīng),故恢復(fù)機(jī)體免疫耐受為臨床治療ITP的關(guān)鍵。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn),益氣涼血藥物可調(diào)節(jié)ITP患者T淋巴細(xì)胞亞群,從而恢復(fù)自身免疫耐受能力,抑制自身免疫[37]。另外,益氣涼血藥物可增加ITP患者Treg、IL-10表達(dá),調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡,重建機(jī)體免疫耐受能力,抑制免疫反應(yīng)[38]。在實(shí)驗(yàn)研究亦有相似結(jié)果,益氣涼血藥物能提升ITP模型小鼠外周血Treg表達(dá),以恢復(fù)免疫耐受,達(dá)到減少血小板破壞的作用[29]。

    3.6 調(diào)節(jié)血管活性因子 ITP發(fā)生出血的原因,除血小板減少外,也可由包括血管及血管活性因子等多個(gè)參與凝血機(jī)制的因素共同作用所致。血管內(nèi)皮細(xì)胞所分泌、釋放的血管活性物質(zhì)可舒縮、調(diào)控血管張力并能促進(jìn)凝血[39]。一項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),益氣涼血中藥治療ITP患者,血管促凝活性因子中血管內(nèi)皮素-1、血管性血友病因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1水平減低,血栓素A2水平增加,而血管抗凝活性因子中前列環(huán)素、一氧化氮血栓調(diào)節(jié)蛋白水平降低。由此可知,益氣涼血中藥可調(diào)節(jié)ITP患者血管活性因子,改善臨床癥狀[40]。

    4 討論

    氣虛血熱為ITP的關(guān)鍵病機(jī),故臨床中以益氣涼血法為主要治法治療ITP可取得很好的療效。近年的研究更加全面地觀察了益氣涼血中藥治療ITP在提高血小板數(shù)量、改善生存質(zhì)量、降低復(fù)發(fā)率等方面的療效性及安全性。同時(shí)相關(guān)機(jī)制研究較深入地發(fā)現(xiàn),益氣涼血中藥通過(guò)減少血小板破壞、調(diào)節(jié)免疫功能、抑制自身抗體等發(fā)揮治療ITP的作用。然而在研究過(guò)程中亦存在諸多影響結(jié)果的因素,如樣本量較小、患者體質(zhì)存在差異、隨癥加減藥物干擾較多等,并且機(jī)制研究方面未對(duì)分子、基因等方面進(jìn)行深入的探究。對(duì)此,在今后需要擴(kuò)大樣本量、減少藥物干擾等方法來(lái)探討益氣涼血中藥治療ITP的相關(guān)療效,尤其在分子、基因等層面應(yīng)展開(kāi)深入研究以闡明疾病治療的作用機(jī)制,為益氣涼血法的臨床施用提供科學(xué)依據(jù)。

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