薄型子宮內(nèi)膜的治療研究進(jìn)展

叢日敏，王 麗*，于月新

（1.第九六四醫(yī)院婦產(chǎn)科，長春 130062；2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，沈陽 110000）

近年來，不孕癥的發(fā)病率日益增高，在我國約為15%，已經(jīng)發(fā)展成為影響育齡夫婦的普遍問題，而薄型子宮內(nèi)膜在不孕癥治療周期中發(fā)生率在2%～3%[1]。既往研究表明，當(dāng)內(nèi)膜厚度＜7 mm時，胚胎種植率會降低，臨床妊娠率及活產(chǎn)率與子宮內(nèi)膜的厚度呈顯著正相關(guān)，但臨床上還需要結(jié)合內(nèi)膜的類型、血流等作綜合評價。目前，薄型子宮內(nèi)膜的定義尚無統(tǒng)一共識，2018年中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會專家共識中推薦在排卵日或HCG日，經(jīng)陰道超聲測定子宮內(nèi)膜厚度＜7 mm時，被定義為薄型子宮內(nèi)膜[2]。本研究對薄型子宮內(nèi)膜的病因及治療相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行論述。

1 薄型子宮內(nèi)膜的病因

1.1 功能性薄型子宮內(nèi)膜

1）避孕藥（OC）和促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）可抑制子宮內(nèi)膜增生、減少腺體分泌、使細(xì)胞間質(zhì)水腫及蛻膜化、內(nèi)膜萎縮從而使子宮內(nèi)膜變薄，但這種因藥物引起的抑制效應(yīng)停藥后多可恢復(fù)[3]。2）不同的誘發(fā)排卵方法對子宮內(nèi)膜的影響不同，現(xiàn)在臨床上誘發(fā)排卵的常用藥有克羅米芬和來曲唑，克羅米芬為雌激素的拮抗劑；來曲唑為芳香化酶抑制劑，它們影響雌激素的作用都會影響子宮內(nèi)膜厚度。已有研究[4]顯示，克羅米芬比來曲唑誘發(fā)排卵后的內(nèi)膜還薄1.4 mm。3）宮腔鏡下治療子宮內(nèi)膜不典型增生術(shù)后，放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)（LNG-IUS）和大量孕激素治療，會抑制子宮內(nèi)膜的生長，使內(nèi)膜萎縮變薄，但治療結(jié)束后1～3個月可修復(fù)[2]。

1.2 器質(zhì)性薄型子宮內(nèi)膜

1）內(nèi)膜組織病變：如子宮內(nèi)膜炎、內(nèi)膜結(jié)核等引起的宮腔黏連。反復(fù)宮腔操作、炎性物分泌增多、成纖維細(xì)胞增生活躍，同時內(nèi)膜上皮與間質(zhì)細(xì)胞再生障礙等都會引起子宮內(nèi)膜薄[5]。2）肌層組織病變：嚴(yán)重子宮腺肌病可伴有薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)生。近期研究[2]表明，腺肌病與子宮內(nèi)膜薄有關(guān)，可能為腺肌病的病灶阻礙了動脈灌注和內(nèi)膜下的血液循環(huán)，導(dǎo)致內(nèi)膜厚度變薄。

1.3 原發(fā)性薄型子宮內(nèi)膜

除了功能性和器質(zhì)性因素外，只表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜薄、容受性低，其宮腔鏡檢查宮腔形態(tài)正常，被診斷為原發(fā)性薄型子宮內(nèi)膜。有研究[6]結(jié)果表明，這類患者可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的基因多態(tài)性有關(guān)，具體機(jī)理尚不明確。

2 薄型子宮內(nèi)膜的治療

對于薄型子宮內(nèi)膜“薄”的原因明確的患者，要對癥治療，例如對于有宮腔黏連、子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜損傷等的患者，采用宮腔鏡手術(shù)結(jié)合藥物治療。

2.1 內(nèi)分泌治療

2.1.1 雌激素 雌激素在正常月經(jīng)周期中的卵泡期分泌增多，并與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結(jié)合，促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖、再生。然而，薄型子宮內(nèi)膜的患者雌激素受體數(shù)目減少、功能紊亂，使其對生理劑量的雌激素反應(yīng)不良。長期大量使用雌激素或許可以誘導(dǎo)ER、增加ER功能，使其可真正作用于子宮內(nèi)膜發(fā)揮作用[7]。

Amir等[8]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清雌二醇≤1 000 pg·mL-1時，隨著雌激素水平的升高子宮內(nèi)膜逐漸增厚，而當(dāng)雌二醇＞1 000 pg·mL-1時，雌激素水平與內(nèi)膜厚度無明顯關(guān)系；還有一部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，雌激素的作用時間與子宮內(nèi)膜的增長密切相關(guān)，而與雌激素水平無顯著相關(guān)性[9]。

薄型子宮內(nèi)膜的治療過程中，雌激素的用法用量及何時給予孕激素轉(zhuǎn)化，目前沒有達(dá)成一個共識，但需要保持警惕，長期大劑量應(yīng)用雌激素會導(dǎo)致女性患乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、血栓等機(jī)會明顯增加。

2.1.2 他莫昔芬（tamoxifen，TAM） 他莫昔芬是一種抗腫瘤藥物，具有抗雌激素和雌激素樣雙重作用，在不同的靶器官發(fā)揮的作用不同。他莫昔芬對乳腺腫瘤有抑制作用；而對子宮內(nèi)膜則為促進(jìn)作用，促進(jìn)內(nèi)膜增生。他莫昔芬可增加子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）的表達(dá)，影響子宮內(nèi)膜的微血管的生成，從而增加內(nèi)膜血流灌注[10]。目前，他莫昔芬在生殖領(lǐng)域的應(yīng)用超出了其應(yīng)用范圍，尚需要大樣本量的研究，其安全性尚不明確。

2.1.3 促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRH-a） 促性腺激素釋放激素激動劑在臨床主要用于輔助生殖及子宮內(nèi)膜異位癥的治療，為一線用藥。患者第1次應(yīng)用GnRH-a治療后，在垂體與GnRH受體結(jié)合，會短時刺激垂體細(xì)胞釋放促性腺激素包括卵泡刺激素和黃體生成素，產(chǎn)生“點火”效應(yīng)。近年來有相關(guān)文獻(xiàn)[11]指出，黃體期應(yīng)用GnRH-a可直接與內(nèi)膜的GnRH受體結(jié)合，通過“點火”效應(yīng)促進(jìn)血清中促黃體生成素（LH）升高，從而增加血清雌激素水平，刺激機(jī)體產(chǎn)生種植所需的細(xì)胞因子，來改善子宮內(nèi)膜厚度。

2.2 增加內(nèi)膜血流灌注

薄型子宮內(nèi)膜的病理生理特點可能是子宮血管發(fā)育不良、血流阻力增高、VEGF的低表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)膜生長受限而出現(xiàn)內(nèi)膜過薄[12]。因薄型子宮內(nèi)膜者從月經(jīng)初期就伴有子宮動脈血流阻力的增高，所以改善血流灌注需要從月經(jīng)的早期開始。

2.2.1 低劑量阿司匹林 阿司匹林是一種環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）抑制劑，并不直接增加子宮內(nèi)膜厚度，但可通過改善子宮內(nèi)膜形態(tài)、血流灌注和容受性等來改善妊娠結(jié)局[13]。有研究[14]顯示，對薄型子宮內(nèi)膜行宮腔黏連分離術(shù)后添加小劑量阿司匹林可能促進(jìn)內(nèi)膜的生長和修復(fù)，而對應(yīng)用大劑量雌激素治療的患者，聯(lián)合使用小劑量阿司匹林有助于降低血栓的風(fēng)險。

2.2.2 維生素E（vitamin E）及己酮可可堿（pentoxifylline，PTX） Vitamin E是脂溶性維生素又稱生育酚，除了抗氧化作用外，能抑制血小板聚集防止DNA損傷[15]。PTX可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放前列腺素，增加一氧化氮（NO）合成和釋放，抑制血管收縮，改善微循環(huán)。有研究[16]顯示，薄型子宮內(nèi)膜患者應(yīng)用Vitamin E每次200 mg，tid或PTX每次800 mg，qd加Vitamin E每次1 000 IU，qd，可增加內(nèi)膜血流灌注促進(jìn)其生長，改善妊娠結(jié)局。然而，由于樣本量較少、證據(jù)不足，還需要進(jìn)一步的研究。

2.2.3 枸櫞酸西地那非（sildenafil citrate） 枸櫞酸西地那非俗稱“偉哥”，是一種5-磷酸二酯酶抑制劑。枸櫞酸西地那非最早用于治療男性性功能障礙，但實際臨床應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，枸櫞酸西地那非可以直接作用于子宮平滑肌和子宮動脈平滑肌，增加子宮動脈的血流量，改善內(nèi)膜發(fā)育，從而提高妊娠率，并且其不影響卵子質(zhì)量，其作用機(jī)理值得進(jìn)一步探討[17]。

2.2.4 盆底神經(jīng)肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES） 近年來的研究推測NMES治療薄型子宮內(nèi)膜，是通過電刺激模擬中樞神信號使盆底肌肉收縮和舒張，可明顯改善局部血液循環(huán)，促進(jìn)內(nèi)膜生長[18]，且避免了激素可能引起的副作用。

2.3 促進(jìn)內(nèi)膜再生的治療

2.3.1 宮腔物理操作 Confortia等[19]研究結(jié)果顯示，有過流產(chǎn)史的患者中19.1%會有不同程度的宮腔黏連。在頑固性薄型子宮內(nèi)膜患者中，應(yīng)先行宮腔鏡檢查排除宮腔粘連、子宮內(nèi)膜息肉等病理變化，并使用大劑量雌激素以防止子宮內(nèi)膜粘連。

子宮內(nèi)膜微刺激，包括內(nèi)膜活檢和刮宮術(shù)，主要用于改善反復(fù)移植失敗患者的宮內(nèi)環(huán)境。通過機(jī)械刺激可激活內(nèi)膜組織修復(fù)功能，促進(jìn)內(nèi)膜相關(guān)因子的分泌，清除局部病變內(nèi)膜，有利于提高胚胎著床。最近一項關(guān)于子宮動脈血流參數(shù)的研究[20]表明，刮宮術(shù)是通過局部刺激改善內(nèi)膜容受性，與動脈血流的變化無顯著相關(guān)性。然而，子宮內(nèi)膜微刺激易受到人為因素的影響，刮宮的時間和強(qiáng)度還有待進(jìn)一步討論。

2.3.2 宮腔灌注

2.3.2.1 粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF） G-CSF是一種糖蛋白，主要作用于中性粒細(xì)胞系造血細(xì)胞的增殖、分化和活化，加強(qiáng)其趨化及吞噬功能。Zhao等[21]研究發(fā)現(xiàn)，G-CSF能夠促進(jìn)損傷部位的干細(xì)胞定向分化，對薄型內(nèi)膜行G-CSF宮腔灌注可提高妊娠率。有研究[22]證明，宮腔灌注G-CSF可能調(diào)節(jié)子宮局部免疫或改善內(nèi)膜的免疫排斥。但具體應(yīng)用和療效缺乏大樣本隨機(jī)試驗的證實，有待進(jìn)一步探討。

2.3.2.2 人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG） HCG是妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞合成的一種糖蛋白激素，是促排卵中常用的扳機(jī)藥物，在分泌期即第15～28天，子宮內(nèi)膜上存在HCG受體的表達(dá)，胚胎移植前宮腔內(nèi)灌注一定濃度的HCG后，其與受體結(jié)合能上調(diào)白細(xì)胞抑制因子（LIF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）等的表達(dá)[23]，這些細(xì)胞因子能改善母胎間的免疫耐受，從而上調(diào)子宮內(nèi)膜的厚度和妊娠結(jié)局。

2.3.2.3 生長激素（growth hormone，GH） 垂體分泌的GH是一種肽類激素，參與細(xì)胞的生長和代謝，它能與子宮內(nèi)膜中的GH受體結(jié)合，促進(jìn)內(nèi)膜生長，誘發(fā)釋放細(xì)胞因子，增加厚度，改善子宮內(nèi)膜微環(huán)境，促進(jìn)子宮內(nèi)膜炎性因子的表達(dá)，提高妊娠率[24]。對于進(jìn)一步研究宮腔灌注GH的方法，研究其和子宮內(nèi)膜容受性的作用和機(jī)制，有助于提高妊娠率。此外，還應(yīng)考慮宮腔灌注的安全性，如損傷、出血、感染等。

2.3.2.4 干細(xì)胞治療 干細(xì)胞是人體的起源細(xì)胞，是一類具有自我更新和多向分化潛能的原始的未分化細(xì)胞，能有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的再生和增殖，改善薄型子宮內(nèi)膜的厚度及功能，目前用于治療薄型子宮內(nèi)膜的干細(xì)胞主要有人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）、人胚胎干細(xì)胞（human embryonic stem cells，HESCs）及人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（human umbilical cordmesenchymalstem cells，UCMSCs）[25]。干細(xì)胞可促進(jìn)內(nèi)膜組織生長，改善黏連患者的內(nèi)膜修復(fù)，同時可降低免疫排斥反應(yīng)，是治療子宮內(nèi)膜新的發(fā)展方向。

2.3.2.5 富血小板血漿自體移植（platelet-rich plasma，PRP） 富血小板血漿是全血經(jīng)梯度離心后得到的血小板濃縮物，血小板中含有大量的生長因子，可以促進(jìn)細(xì)胞增生和分化。有研究[26]報道，PRP中的血小板激活后，會釋放多種高濃度的生長因子，促進(jìn)細(xì)胞增殖、刺激血管再生和改善微循環(huán)；PRP中含有大量的纖維蛋白，為細(xì)胞修復(fù)提供基礎(chǔ)，促進(jìn)傷口閉合；PRP中還含有大量白細(xì)胞和單核細(xì)胞，可清除局部壞死組織和局部病原體，大大增強(qiáng)抗感染能力。近期的兩項研究[27-28]顯示，反復(fù)種植失敗患者助孕中給予PRP宮腔灌注，因可能提高了內(nèi)膜容受性從而改善了妊娠結(jié)局。PRP被認(rèn)為是改善宮腔環(huán)境的一種新的治療方法。

2.4 中醫(yī)中藥治療

隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)水平的不斷發(fā)展，對薄型子宮內(nèi)膜進(jìn)行分析診斷、尋找可能的發(fā)病原因，對患者進(jìn)行中醫(yī)癥候調(diào)查分析，在使用已有西醫(yī)的治療方法的基礎(chǔ)上，再輔以一個合理的中醫(yī)中藥治療，能夠優(yōu)化治療效果，增強(qiáng)治療力度，能更加科學(xué)有效地增加子宮內(nèi)膜的厚度、血流，從而提高妊娠率[29]。

2.5 子宮移植

對于重度的子宮內(nèi)膜損傷而其它治療方法無效時，移植子宮就成為主要的解決方案，可以為絕對性子宮因素不孕帶來新的希望。2014年，一個瑞典團(tuán)隊首次報道了人類子宮移植后的一個活產(chǎn)兒。自此以后，一系列研究表明子宮移植是安全可行的。國外有文獻(xiàn)[30]報道，已成功開展近40多例人體子宮移植手術(shù)并分娩活產(chǎn)兒共計12例。為解決因子宮性不孕患者的生育問題，子宮移植術(shù)已逐漸發(fā)展成為重要手段，但尚無大樣本和長期生長發(fā)育的資料可供參考，子宮移植目前尚處在探索階段。

3 小結(jié)

總而言之，絕大多數(shù)患者的薄型子宮內(nèi)膜發(fā)生與既往宮腔操作等醫(yī)源性因素相關(guān)。這就需要婦產(chǎn)科醫(yī)師在研究和制定臨床治療方案的同時，要關(guān)注子宮內(nèi)膜的一級預(yù)防理念，避免不必要的宮腔操作，從源頭上減少醫(yī)源性因素導(dǎo)致的薄型內(nèi)膜的發(fā)生。目前，雖然治療薄型子宮內(nèi)膜的方法有很多，也有很多文獻(xiàn)報道，但還沒有一種方法是非常有效的。在單一治療效果欠佳時試用多種方法聯(lián)合治療，但大多數(shù)治療方法缺乏大樣本循證依據(jù)，還需要充分探討薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)病機(jī)制，從源頭上尋找更好的治療方法。