離子液體法合成鹽酸嗎啉雙胍

楊 光

（大連大學(xué) 環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院，遼寧 大連 116622）

0 引言

鹽酸嗎啉雙胍作為一種抗病毒藥，早在20世紀(jì)50年代就已被人們用來治療流感。隨著醫(yī)藥科學(xué)的迅猛發(fā)展，鹽酸嗎啉雙胍的新用途又被不斷發(fā)現(xiàn)，如用于腮腺炎、水痘、麻疹、病毒性肺炎、病毒性角膜炎等疾病。在社會(huì)、科技不斷發(fā)展的同時(shí)，鹽酸嗎啉雙胍的用途逐漸擴(kuò)大，用量逐漸增大，因此，對(duì)其合成進(jìn)行研究具有較大的實(shí)際意義和應(yīng)用價(jià)值。其合成方法主要有以二甲苯為溶劑，通過嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺縮合以及在無溶劑的條件下嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺固相縮合反應(yīng)的合成方法[1-4]。在傳統(tǒng)的合成方法中，易揮發(fā)的二甲苯有機(jī)溶劑能很好地溶解縮合反應(yīng)物而被用做反應(yīng)介質(zhì)。但二甲苯的揮發(fā)性、毒性、易燃性和難以回收又會(huì)成為對(duì)環(huán)境有害的因素。因此，傳統(tǒng)有機(jī)溶劑的替代研究是綠色化學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)極其重要的部分，無溶劑有機(jī)反應(yīng)、干反應(yīng)、用水作介質(zhì)的反應(yīng)、超臨界流體介質(zhì)中的反應(yīng)將成為潔凈合成的重要途徑。除此之外，離子液體被廣泛應(yīng)用來替代傳統(tǒng)的有機(jī)溶劑，并已在有機(jī)合成、化學(xué)分離、電化學(xué)等領(lǐng)域顯示出令人滿意的效果。可以說，離子液體因綠色化學(xué)的興起成為熱點(diǎn)。離子液體是由離子組成的，在室溫或接近室溫下呈液體的物質(zhì)。離子液體具有許多優(yōu)點(diǎn)[5-8]，其中由于離子液體中陽(yáng)離子和陰離子之間的不完全相互吸引，使得離子液體具有不同于水或有機(jī)溶劑的溶解性能。離子液體、雙水相和超臨界二氧化碳被稱為二十一世界的綠色溶劑。

本文研究在離子液體為反應(yīng)溶劑的條件下以嗎啉、濃鹽酸、雙氰胺為原料通過縮合反應(yīng)合成鹽酸嗎啉雙胍。重點(diǎn)考察離子液體的用量、反應(yīng)物的摩爾比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等影響因素，研究鹽酸嗎啉雙胍與離子液體分離和純化的方法,希望在不遠(yuǎn)的將來，以離子液體為反應(yīng)溶劑合成鹽酸嗎啉雙胍將具有工業(yè)化前景。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

KDM型磁力攪拌電熱套；上海W ZS21阿貝折光儀；IR-408紅外光譜儀(島津)及常規(guī)有機(jī)合成儀器；X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(北京泰克儀器有限公司)。離子液體[bmim]PF6(李長(zhǎng)平課題組提供)、雙氰胺、嗎啉、鹽酸均為分析純。

1.2 鹽酸嗎啉雙胍的合成

1.2.1 離子液體為溶劑合成

（1）合成路線

以[Bmim]PF6(1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽)離子液體為嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺縮合反應(yīng)的溶劑，合成路線如圖1：

圖1 鹽酸嗎啉雙胍的合成合成路線

該方法以離子液體[bmim]PF6(1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽)為溶劑，嗎啉與鹽酸反應(yīng)成鹽，然后與雙氰胺縮合。其典型的實(shí)驗(yàn)方案為：按計(jì)算的摩爾比加入 8.7 mL嗎啉（0.10 mol），攪拌下加入 8.0 mL(0.10 mol)濃鹽酸，進(jìn)行中和，反應(yīng)放熱，可放置在冷水浴中冷卻，降溫后進(jìn)行嗎啉鹽酸鹽水溶液的濃縮除水，加入雙氰胺9.2 g（0.11 mol），同時(shí)加5.0 mL[bmim]PF6離子液體作為反應(yīng)溶劑，攪拌下加熱溶解,繼續(xù)加熱回流,回流溫度控制在135 ℃,保溫3 h,有固體物生成。然后向體系中加入適量水，溶解生成固體，出現(xiàn)分層情況，將上層油狀液體即離子液體回收利用，對(duì)下層含鹽酸嗎啉雙胍的水溶液進(jìn)行濃縮，對(duì)析出的固體產(chǎn)物用乙醇浸泡洗滌3次，溫度為20～25 ℃，得純凈白色固體產(chǎn)品。鹽酸嗎啉雙胍 17.5 g,產(chǎn)率為84.4%.測(cè)定產(chǎn)品的熔點(diǎn)。

（2）操作步驟

2 結(jié)果與討論

2.1 離子液體合成方法的優(yōu)缺點(diǎn)

用離子液體替代傳統(tǒng)有機(jī)溶劑的反應(yīng)方法有很多優(yōu)點(diǎn)，離子液體作為有機(jī)反應(yīng)的介質(zhì)有很多優(yōu)點(diǎn)：傳統(tǒng)有機(jī)溶劑的揮發(fā)和污染問題得到改善；因?yàn)?，該疏水性離子液體[9-10]在反應(yīng)溫度范圍內(nèi)能夠很好地溶解縮合反應(yīng)原料鹽酸嗎啉和雙氰胺，反應(yīng)完成后通過向體系加水，鹽酸嗎啉雙胍由于很好的水溶性完全轉(zhuǎn)移至水相，通過分離離子液體相和水相即可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物分離，實(shí)驗(yàn)操作的過程中省去了以二甲苯為溶劑使用量大，需要回收處理增大成本的問題，同時(shí)避免了固相合成法反應(yīng)的難于控制，不穩(wěn)定的缺點(diǎn)。從而降低了成本，簡(jiǎn)化了操作。解決了蒸出二甲苯帶來的麻煩及對(duì)產(chǎn)品的玷污。離子液體反應(yīng)法具有以下特點(diǎn)：收率高，工藝路線短，“三廢”低，成本低，綠色無污染。

2.2 物料配比對(duì)反應(yīng)收率的影響

以鹽酸嗎啉和雙氰胺為原料縮合反應(yīng)生成鹽酸嗎啉雙胍，改變了鹽酸嗎啉與雙氰胺的配比，隨著雙氰胺用量的增加，產(chǎn)率提高。在物料配比為1：1時(shí)就已經(jīng)達(dá)到72.9%，而在物料配比為1.0：1.1時(shí)所得到產(chǎn)品的產(chǎn)率為 84.4%，綜合收率及經(jīng)濟(jì)角度考慮，以1：1.1為最佳物料配比。如表1。

表1 嗎啉與雙氰胺配料比對(duì)反應(yīng)的影響

2.3 縮合反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響

改變嗎啉與雙氰胺縮合反應(yīng)的時(shí)間，物料配比1：1，縮合反應(yīng)溫度為135 ℃左右，找到最佳縮合反應(yīng)時(shí)間為3.0 h。結(jié)果見表2。

表2 縮合反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

表2數(shù)據(jù)表明，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，收率不斷提高，到3.0 h收率達(dá)到84.4%。再延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，收率增加不明顯。因此反應(yīng)時(shí)間選擇3.0 h為宜。

2.4 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響

我們可以看出，隨著溫度的升高，鹽酸嗎啉雙胍的收率也逐漸增加。在縮合反應(yīng)的過程中，由于嗎啉鹽酸與雙氰胺反應(yīng)過程中，溫度到一定程度后，反應(yīng)自發(fā)放熱，很容易就超過 150℃，發(fā)生一些副反應(yīng)，從而導(dǎo)致產(chǎn)品的收率降低。所以在反應(yīng)到130℃就停止加熱，使其冷卻，反應(yīng)的最佳溫度是135℃。結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

2.5 離子液體用量對(duì)收率的影響

維持嗎啉鹽酸與雙氰胺的摩爾比1.0:1.1，反應(yīng)時(shí)間3 h，反應(yīng)溫度135℃，改變離子液體的用量，結(jié)果見表4。

表4 離子液體用量對(duì)率的影響

離子液體的用量應(yīng)該能滿足溶解縮合反應(yīng)物的要求，實(shí)驗(yàn)表明在嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺為0.1 mol和0.11 mol的條件下，離子液體的加入量5.0 mL較適合，再多加入影響不大。

2.6 離子液體重復(fù)使用次數(shù)對(duì)收率的影響

在縮合反應(yīng)過程中，離子液體充當(dāng)反應(yīng)的溶劑，反應(yīng)結(jié)束后通過加水將產(chǎn)品鹽酸嗎啉雙胍轉(zhuǎn)移至水相，通過離子液體相與水相兩相分離，濃縮水相得到產(chǎn)品。

表5 離子液體重復(fù)使用對(duì)收率的影響

表5數(shù)據(jù)表明，離子液體重復(fù)使用3次，收率與第一次使用相近。表明該離子液體在反應(yīng)溫度范圍內(nèi)的良好穩(wěn)定性。

2.7 產(chǎn)品測(cè)試

合成得到的鹽酸鹽酸嗎啉雙胍為無色晶體，易溶于水，具有苦味。產(chǎn)物鹽酸嗎啉雙胍的熔點(diǎn)實(shí)測(cè)值：M.P207～210℃(文獻(xiàn)值[4]206～212℃)。鹽酸嗎啉雙胍的紅外譜 IR/cm-1：3315.79（=NH）；3132.25（-NH）；1647.72（C=N）；1448.80(C-N)；1141.25(C-O)。由以上歸屬可見，產(chǎn)物中存在關(guān)鍵官能團(tuán)伯氨基上的氮?dú)滏I、亞氨基上的氮?dú)滏I、碳氮雙鍵、與雙鍵碳共軛的碳氮鍵及碳氧單鍵等特征吸收峰，這與預(yù)期的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。

3 結(jié)論

（1）選擇的離子液體具有疏水性質(zhì)，在后面處理回收離子液體中，直接采用加入少量的水分層萃取的方法，將離子液體回收后可重復(fù)使用，既環(huán)保又簡(jiǎn)便易行，降低了成本，該方法反應(yīng)平穩(wěn)，產(chǎn)品易于分離。

（2）在離子液體為反應(yīng)溶劑條件下，其較佳的合成條件如下：其他條件不變的情況下，隨著嗎啉與雙氰胺的摩爾比的增加，收率提高；最佳物料配比為1：1.1；其他條件不變的情況下，最佳反應(yīng)時(shí)間為3 h；其他條件不變的情況下，改變縮合反應(yīng)的溫度，最佳反應(yīng)溫度為135℃；離子液體的加入量為5.0 mL。

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