淺析國內(nèi)藥物聯(lián)合腦電生物反饋治療注意缺陷多動(dòng)癥兒童的隨機(jī)對(duì)照研究

陳桂芳，謝維爵

(1.綿陽師范學(xué)院生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，四川綿陽 621000；2.綿陽市第三人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)心理科，四川綿陽 621000)

0 引言

注意缺陷多動(dòng)癥(attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD)是以注意力不集中、多動(dòng)或沖動(dòng)為主要表現(xiàn)的學(xué)齡前兒童常見的一種精神疾患，發(fā)病率3～5%，常伴有對(duì)立違抗、品行障礙、心境障礙、焦慮、學(xué)習(xí)障礙等共患癥，25%持續(xù)到成人.ADHD兒童因存在學(xué)業(yè)往往難以完成，社會(huì)交往困難、社會(huì)技能低下、生活質(zhì)量低等問題，受到學(xué)校、家庭、社會(huì)教育工作者和醫(yī)療人員的高度重視.目前公認(rèn)ADHD病患是由多種生物學(xué)因素、心理因素與社會(huì)因素單獨(dú)或協(xié)同作用所造成的綜合征[1].藥物一直是臨床治療ADHD兒童的首選方式，能夠有效改善ADHD患兒的核心癥狀和相關(guān)的行為問題，但因?yàn)樗幬锍３Ｒ餉DHD患兒食欲降低、情緒易怒、睡眠障礙、生長發(fā)育緩慢等副作用，以及因個(gè)體差異使藥物對(duì)某些ADHD患兒治療療效并不理想[1-2],所以在臨床上也常使用替代或者輔助藥物治療ADHD兒童方式以提高治療有效性，例如，心理行為矯正與家長培訓(xùn)[3]、食物輔助治療[4]、感覺統(tǒng)合訓(xùn)練[5]、中醫(yī)治療[6]、腦電生物反饋[7]等.腦電生物反饋(EEG biofeedback，EEG-B)是以操作性條件反射為原理,通過采集ADHD患兒腦電信號(hào)，放大分析后及時(shí)以視、聽覺信號(hào)形式反饋給ADHD患兒，根據(jù)ADHD患兒的實(shí)際情況調(diào)整任務(wù)難度，循序漸進(jìn)，使ADHD患兒學(xué)會(huì)選擇性抑制4～8Hz的θ波，強(qiáng)化12～15 Hz的感覺運(yùn)動(dòng)節(jié)律波SMR或/和β波(15～18 Hz)，從而降低ADHD患兒大腦的θ/SMR和θ/β比率，提高其大腦的低喚醒水平，增強(qiáng)注意力，改善其臨床癥狀[7].EEG-B已被推薦為治療ADHD患兒的有效治療手段.EEG-B與藥物兩者治療機(jī)理不同[1,7],對(duì)ADHD患者核心癥狀和認(rèn)知功能等改善的療效存在差異，兩種治療各有優(yōu)勢(shì)和局限，藥物治療ADHD患兒起效快，但只有短期療效，使患兒對(duì)藥物容易產(chǎn)生依賴性，還存在副作用影響；EEG-B起效不如藥物療效快，但能維持較長期的療效[8-11].所以臨床上采用藥物與EEG-B聯(lián)合療法以探討其療效的互補(bǔ)與彼此增效作用，本文即對(duì)國內(nèi)針對(duì)ADHD患兒所進(jìn)行的腦電生物反饋與藥物聯(lián)合治療的隨機(jī)對(duì)照研究作一綜述與分析.

1 聯(lián)合治療組與藥物治療對(duì)照組

目前，臨床上常用于治療ADHD患兒的藥物，一為中樞神經(jīng)興奮劑藥物，以鹽酸哌甲酯(Methylphenidate,MPH)為主；一為非興奮類藥物，以鹽酸托莫西汀(Atomoxetine,ATX)為主[1].

1.1 聯(lián)合治療組與哌甲酯(利他林)對(duì)照組

以下是MPH聯(lián)合EEG-B治療與MPH對(duì)照治療ADHD患兒的隨機(jī)對(duì)照研究.李荔等[12-15](樣40例[12-13]和樣64例[14-15])報(bào)道聯(lián)合組的EEG-B訓(xùn)練均采用抑制θ波和強(qiáng)化SMR波(θ/SMR)，聯(lián)合組治療20次時(shí)就有改善的趨勢(shì)，40次和6個(gè)月隨訪時(shí)ADHD核心癥狀(DSM-Ⅳ)、行為問題(Conners等問卷)、社會(huì)功能(家長壓力等問卷)、學(xué)校行為(學(xué)校匯報(bào)卡)、認(rèn)知功能(IVA-CPT、Stroop測(cè)試)、臨床療效指數(shù)都比MPH組有更明顯的改善[12-13]，聯(lián)合組藥物用量和副作用發(fā)生率較MPH組明顯降低[12-15]，8 Hz波全腦平均優(yōu)勢(shì)幾率降低幅度大于MPH組[12-14]，Alpha波頻率比MPH組顯著增加(從9.0增加到9.6Hz)[14].聯(lián)合組療效總評(píng)、療效指數(shù)較MPH組明顯改善，病情嚴(yán)重程度較MPH組明顯改善[15].以上結(jié)果表明，聯(lián)合治療對(duì)ADHD患兒的核心癥狀、注意缺陷多動(dòng)/沖動(dòng)總分、多動(dòng)沖動(dòng)分、相關(guān)行為問題和腦功能的改善都明顯好于MPH治療，而且療效更持久，還能顯著降低藥物劑量和藥副作用(注：在文獻(xiàn)[12-15]隨機(jī)對(duì)照研究中的MPH對(duì)照組加了無反饋的注意力(CT)訓(xùn)練，可以用來排除EEG-B治療中注意力練習(xí)的非特異性效應(yīng)).李晶瑩[16](樣48例)報(bào)道聯(lián)合組中的EEG-B訓(xùn)練為23 min/次,2～3次/周,12周共24～36次，聯(lián)合組治療后Conners多動(dòng)指數(shù)降低比MPH組降低更明顯，韋氏記憶量表記憶商(MQ)、操作智商(PIQ)、總智商(IQ)、注意因子商數(shù)(CIQ),言語智商(VIQ)都有顯著提高，而MPH組治療后以上認(rèn)知功能無變化，表明聯(lián)合治療對(duì)ADHD患兒的療效較好且能改變其認(rèn)知功能.王榮[17](樣80例)報(bào)道聯(lián)合組中的EEG-B訓(xùn)練為2次/周，30～40 min/次，共40次，總療程3～4個(gè)月，聯(lián)合組與MPH組療后療效相當(dāng)，2個(gè)組的整合視聽持續(xù)性操作(IVA-CPT)測(cè)試綜合反應(yīng)控制商數(shù)(FRCO)、綜合注意力商數(shù)(FAQ)、聽覺反應(yīng)控制商數(shù)(ARCQ)、視覺反應(yīng)控制商數(shù)(VRCQ)、聽覺注意力商數(shù)(AAQ)和視覺注意力商數(shù)(VAQ)均有明顯改善；Conners的品行問題、學(xué)習(xí)問題、心身障礙問題、沖動(dòng)/多動(dòng)、焦慮和多動(dòng)指數(shù)6個(gè)因子分均有較明顯的下降.但6個(gè)月隨訪聯(lián)合組IVA-CPT各商數(shù)和Conners分基本維持療后水平，韋氏智力全量表(FIQ)、言語量表(VlQ)和IQ值上升顯著，C因子改善也很明顯，服藥劑量減小，其最大量比MPH組少5 mg/d,不良反應(yīng)發(fā)生率也低于MPH組，而MPH組療效作用減弱，停藥后出現(xiàn)癥狀反復(fù)，IVA-CPT各商數(shù)下降和Conners分上升，顯示單一MPH治療沒能維持療后的水平，C因子無改善.表明聯(lián)合治療療效更持久穩(wěn)定.且藥量降低.張姝[18](樣75例)報(bào)道聯(lián)合組中的EEG-B訓(xùn)練為抑制θ波和強(qiáng)化β波(θ/β)，20～40 min/次,2～3次/周,共20次.聯(lián)合組治療后IVA—CPT測(cè)試的FRCQ、FAQ、ARCQ、RCQ、AAQ、VAQ6項(xiàng)商數(shù)值均明顯高于MPH組.姚洪秀[19](樣40例)報(bào)道聯(lián)合組中的EEG-B訓(xùn)練為θ/SMR，25 min/次，2次/周.共40次(20周)，聯(lián)合組與MPH組在治療20次(10周)后Conners多動(dòng)指數(shù)較治療前都顯著降低，40次后聯(lián)合組多動(dòng)指數(shù)持續(xù)降低更明顯，且顯著改善ADHD患兒的閱讀障礙(兒童漢語閱讀障礙量表，DCCC)，而MPH組無此改善作用.湯文杰等[20](樣64例)報(bào)道聯(lián)合組中的EEG-B訓(xùn)練為θ/β和θ/SMR，30～40 min/次,2次/周,共16次(8周)，治療后聯(lián)合組與MPH組的d2注意力測(cè)驗(yàn)任務(wù)完成總量、總成績、集中程度都顯著提高，遺漏錯(cuò)誤、違規(guī)錯(cuò)誤、錯(cuò)誤率和注意缺陷評(píng)分及多動(dòng)沖動(dòng)(ADHD癥狀問卷DSM-Ⅳ)得分都顯著降低，但聯(lián)合組改善更顯著.杜涵[21](樣100例)報(bào)道聯(lián)合組中的EEG-B訓(xùn)練為θ/SMR，25 min/次,3～5次/周,共40次.治療后聯(lián)合組與MPH組Conners評(píng)分和θ波頻率降低，β波頻率升高.聯(lián)合組Conners行為因子、多動(dòng)因子、多動(dòng)指數(shù)和θ波頻率顯著低于MPH組，β波和SMR波頻率顯著高于MPH組，表明聯(lián)合治療對(duì)ADHD患兒核心癥狀和腦電波改善均好于MPH治療.常衛(wèi)利等[22](樣76例)報(bào)道聯(lián)合組中的EEG-B訓(xùn)練為θ/β和θ/SMR，30～40 min/次,3次/周,共36次，聯(lián)合組療后的對(duì)立違抗、多動(dòng)指數(shù)、注意力分值顯著低于MPH組(SNAP-IV)，IVA-CPT測(cè)評(píng)的FRCQ、FAQ、AAQ、VAQ、ARCQ、VRCQ商數(shù)顯著高于MPH組.2個(gè)組的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異.表明表明聯(lián)合治療和MPH治療都能有效改善ADHD患兒核心癥狀和認(rèn)知功能，聯(lián)合治療效果更明顯.

1.2 聯(lián)合治療組與托莫西汀對(duì)照組

以下是ATX聯(lián)合EEG-B治療與ATX對(duì)照治療ADHD患兒的隨機(jī)對(duì)照研究.顧教偉等[23]報(bào)道(樣46例)聯(lián)合組中的EEG-B訓(xùn)練為θ/SMR，30 min/次,3次/周,共48次(4個(gè)月)，療后聯(lián)合組與ATX組的療效相當(dāng)，IVA-CPT測(cè)評(píng)ARCQ、VRCQ、AAQ、VAQ較都治療前有明顯升高，Conners在多動(dòng)指數(shù)、學(xué)習(xí)問題、沖動(dòng)-多動(dòng)、品行問題都較治療前明顯降低，但聯(lián)合組的心身障礙問題、焦慮療效優(yōu)于ATX組.表明聯(lián)合治療與ATX治療都能有效改善ADHD患兒認(rèn)知和多動(dòng)沖動(dòng)等行為問題，聯(lián)合治療可以彌補(bǔ)單一藥物治療ADHD患兒對(duì)身心問題改善不足.張酈君等[24](樣140例)報(bào)道聯(lián)合組中的EEG-B訓(xùn)練為θ/SMR，20～30 min/次,3次/周,共48次(4個(gè)月).聯(lián)合組IVA-CPT測(cè)評(píng)的注意力商數(shù)、視聽覺商數(shù)、反應(yīng)控制商顯著高于ATX組，聯(lián)合組Conners量表的多動(dòng)指數(shù)、沖動(dòng)、品行問題、心理障礙和焦慮情況評(píng)分顯著低于ATX組.表明聯(lián)合治療對(duì)ADHD患兒的核心癥狀、身心問題和認(rèn)知功能的改善都好于藥物治療.宋振熙[25](樣48例)報(bào)道聯(lián)合組中的EEG-B訓(xùn)練為θ/β和θ/SMR，20 min/次,2～3次/周,共24～36次(12周).療后聯(lián)合組與ATX組Conners多動(dòng)指數(shù)和瑞文智力測(cè)驗(yàn)都有所改善，但聯(lián)合組的知覺辨別、類同比較、比較推理、系列關(guān)系、抽象推理能力、智商數(shù)提高的幅度和Conners降分幅度都顯著大于ATX組.表明聯(lián)合治療對(duì)ADHD患兒核心癥狀和智力改善好于ATX治療.

2 聯(lián)合治療組與EEG-B治療對(duì)照組

以下是MPH或ATX聯(lián)合EEG-B治療與EEG-B對(duì)照治療ADHD患兒的隨機(jī)對(duì)照研究.劉文龍等[26]報(bào)道(樣64例)所有患兒的EEG-B訓(xùn)練為θ/β和θ/SMR，3～5次/周，共40次，藥物治療3～6個(gè)月.MPH聯(lián)合EEG-B組、ATX聯(lián)合EEG-B組治療后IVA-CPT測(cè)試的FRCQ、FAQ，多動(dòng)/沖動(dòng)和注意力(SNAP-IV)較治療前都有明顯改善，且療效相當(dāng)，聯(lián)合療效都明顯好于EEG-B對(duì)照組，尤其在改善患兒的注意缺陷方面療效更佳.宋清海[27]等報(bào)道(樣86例)所有患兒的EEG-B訓(xùn)練為45 min/次，5次/周.共40次(8周)，治療后注意力評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為ADHD兒童聽課注意力達(dá)3課時(shí)以上為治愈，達(dá)1課時(shí)以上為治療有效，不達(dá)1課時(shí)為治療無效.結(jié)果顯示，40次后MPH聯(lián)合EEG-B組治療總有效率(86.05%)顯著高于EEG-B對(duì)照組(65.12%)，2個(gè)組多動(dòng)沖動(dòng)、注意力不集中、對(duì)立違抗(SNAP-IV)評(píng)分都較治療前顯著降低，而聯(lián)合組較EEG-B降分更顯著.隨著治療次數(shù)增多，兩組θ/β值都逐漸降低，但聯(lián)合組治療起效(2周)比EEG-B組(4周)快.在治療2、4、6、8周時(shí)的θ/β值，聯(lián)合組都較EEG-B組顯著降低.表明聯(lián)合治療對(duì)ADHD患兒臨床治療率、核心癥狀和腦電θ/β的改善都優(yōu)于EEG-B組.動(dòng)物的下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)與學(xué)習(xí)記憶、注意、情緒、應(yīng)激適應(yīng)等行為活動(dòng)密切相關(guān)，HPA軸低反應(yīng)性可能是ADHD發(fā)病的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制[28].蘇晶晶等[29]報(bào)道(樣120例)所有患兒的EEG-B訓(xùn)練為45 min/次，3次/周，共24次(8周)，MPH聯(lián)合EEG-B組治療與EEG-B組治療前后血清促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)變化不明顯，聯(lián)合組患兒血清皮質(zhì)酮(CORT)水平比EEG-B組增加更明顯，表明聯(lián)合治療對(duì)HPA軸神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平的改善好于EEG-B治療.聯(lián)合組對(duì)注意缺陷、多動(dòng)-沖動(dòng)、行為表現(xiàn)(SNAP-IV)的改善較EEG-B組更顯著，聯(lián)合組臨床總有效率(控制率+顯效率+有效率)顯著高于EEG-B組.表明聯(lián)合治療對(duì)ADHD患兒的臨床總有效率、核心癥狀的療效優(yōu)于EEG-B治療.

3 聯(lián)合治療組與EEG-B、哌甲酯(利他林)對(duì)照組

以下是利他林聯(lián)合EEG-B治療與EEG-B、利他林2種對(duì)照治療ADHD患兒的隨機(jī)對(duì)照研究.杜文冉等[10]報(bào)道3個(gè)組治療后IVA-CPT測(cè)評(píng)的各商數(shù)都顯著提高，均有效改善ADHD核心癥狀(SNAP-IV)和社會(huì)功能(Weiss).利他林組較EEG-B組起效快，但EEG-B組遠(yuǎn)期療效持久.聯(lián)合組療在療后和3、6個(gè)月隨訪都優(yōu)于利他林和EEG-B對(duì)照組.3個(gè)組中不同亞型ADHD患兒效果有差異，ADHD-I患兒在SNAP-IV評(píng)分和綜合注意力商數(shù)的改善上療效最明顯，ADHD-C療效次之,ADHD-HI療效最小，ADHD-C患兒的社會(huì)功能改善最明顯.李俊華等[11]報(bào)道(樣90例)EEG-B訓(xùn)練為20 min/次,3次/周,共36次.3個(gè)組治療后IQ值、FRCO、FAQ都有提高，聯(lián)合組FRCO和FAQ增值大于2個(gè)對(duì)照組，EEG-B組的FRCO和FAQ增值大于利他林組，利他林組(2周)較EEG-B組(15次/5周)起效快.以上研究表明利他林聯(lián)合EEG-B治療的療效好于單一的EEG-B和利他林治療，使治療起效快，療效持久.

4 總結(jié)與展望

4.1 結(jié)論

以上隨機(jī)對(duì)照研究利用不同評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)價(jià)工具，例如臨床治療率、DSM-Ⅳ、Conners、SNAP-IV、IVA-CPT、腦電頻率、智商測(cè)試、d2注意力等，總體上都得到了比較一致的研究結(jié)果——聯(lián)合治療ADHD患兒優(yōu)于單一治療療效，可以在不同程度上彌補(bǔ)單一藥物和EEG-B治療的不足，且降低藥物劑量及副作用，降低EEG-B治療成本，減少治療時(shí)間，使其療效相對(duì)穩(wěn)定持久.EEG-B治療次數(shù)一般是20～40次，隨著治療次數(shù)(療程)的增加療效就越好，一般40次以上療效顯著.以上研究可為臨床上采用藥物與EEG-B聯(lián)合治療ADHD患兒提供可行性方案.

國外隨機(jī)對(duì)照研究也有類似報(bào)道.Duric等[9]在隨機(jī)對(duì)照研究中采用θ/β和α訓(xùn)練(3次/周)ADHD患兒，MPH聯(lián)合EEG-B組、MPH對(duì)照組、EEG-B對(duì)照組在治療后的ADHD核心癥狀都有比較明顯的改善，且組間療效相當(dāng)，3個(gè)組的沖動(dòng)和學(xué)術(shù)成就無顯著改善，聯(lián)合組的注意缺陷改善更明顯，聯(lián)合治療在6個(gè)月隨訪仍能較好維持結(jié)束治療時(shí)的療效.Pakdaman等[30]在隨機(jī)對(duì)照研究中采用θ/β和θ/SMR治療ADHD患兒40次,2次/周，利他林結(jié)合EEG-B組、EEG-B對(duì)照組治療后CPT測(cè)試中的遺漏數(shù)和正確數(shù)相當(dāng)，注意缺陷都得到有效改善，聯(lián)合組CPT測(cè)試中的錯(cuò)誤數(shù)和反應(yīng)時(shí)間顯著少于EEG-B組，表明藥物對(duì)多動(dòng)和沖動(dòng)的改善是必需的治療方法，可以彌補(bǔ)EEG-B的不足.聯(lián)合組的臨床Q值中F4θ/α有更好療效，激發(fā)前額α頻率增加，提高ADHD患兒的決策計(jì)劃管理能力，因此ADHD患兒臨床Q值改善可能與多動(dòng)沖動(dòng)減少相關(guān).

4.2 研究趨勢(shì)

迄今為至，在國內(nèi)藥物與EEG-B聯(lián)合治療ADHD兒童的隨機(jī)對(duì)照研究為數(shù)不多[31]，尚需要增加擴(kuò)大樣本的、超過6個(gè)月隨訪時(shí)間的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究.從以上隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果看，可以推測(cè)聯(lián)合治療的優(yōu)越性可能是聯(lián)合治療提高了單一治療療效作用，或兩種單一療效作用互為補(bǔ)充，產(chǎn)生了總和疊加療效，但治療效果與研究樣本大小、藥物劑量、腦電反饋治療頻帶的選擇、單次治療時(shí)間、療程等因素有密切關(guān)系.為了進(jìn)一步提高聯(lián)合治療ADHD患兒療效，使治療更有針對(duì)性，提高ADHD患兒的生活質(zhì)量，有以下的問題需要進(jìn)一步探討：(1)探討藥物單次、每日和總的最佳用藥量，實(shí)現(xiàn)患兒個(gè)體藥物劑量的優(yōu)化，提高治療療效的同時(shí)減輕藥物副作用，(2)因?yàn)镸PH與ATX兩種藥物治療ADHD患兒的機(jī)理和效果有所差異.研究發(fā)現(xiàn)，ADHD患者基線智商水平、執(zhí)行功能受損情況,臨床癥狀嚴(yán)重程度是這兩種藥物療效的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[32].因此為提高治療患兒的療效，針對(duì)患兒的病情來選擇較合適的藥物治療具有重要意義，(3)探討較為理想的EEG-B治療所需要的時(shí)間、次數(shù)(療程)、周期(頻次)等，以及EEG-B對(duì)ADHD患兒不同亞型的療效差異，選擇合適的腦電頻帶對(duì)ADHD患兒進(jìn)行分型治療，以提高治療有效性，(4)EEG-B治療不僅是一種為了讓ADHD患兒學(xué)會(huì)控制腦電波的條件反射訓(xùn)練，也是一種認(rèn)知行為訓(xùn)練，包括患兒與治療師之間的溝通交流時(shí)間、心理融洽度，以及家長父母的支持等，這些因素都會(huì)影響EEG-B和聯(lián)合治療效果，因此也應(yīng)當(dāng)納入影響療效評(píng)價(jià)的因素.(5)目前關(guān)于ADHD腦患兒腦電變化和行為改善之間的關(guān)系仍不清楚，期待有更多的研究來評(píng)估推斷ADHD患兒定量腦電圖(QEEG)的改變與其行為之間的關(guān)系，可以為患兒行為改善提供神經(jīng)電生理學(xué)方面的治療依據(jù).