帕立骨化醇在慢性腎臟病患者腎移植術(shù)后的應(yīng)用

王迪生

腎移植是終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)患者的首選治療方法,與長(zhǎng)期透析相比,成功的腎移植可改善大多數(shù)ESRD 患者的生活質(zhì)量并降低死亡風(fēng)險(xiǎn)［1］。盡管成功的腎移植術(shù)后代謝會(huì)得到改善,但是一些移植受者在術(shù)后仍存有復(fù)雜的礦物質(zhì)骨代謝異常(mineral and bone disorder,MBD)。移植后的變化不僅局限于術(shù)后殘存的MBD,而且繼發(fā)于糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥物的應(yīng)用以及移植腎功能障礙等［2］。在腎移植術(shù)后前6 個(gè)月發(fā)生骨質(zhì)疏松的比例高達(dá)7%,此后,每年有1%～2%接受糖皮質(zhì)激素抗排斥治療的患者發(fā)生骨礦物質(zhì)流失［3］。40%～60%的患者在接受腎移植1 年內(nèi)會(huì)發(fā)生繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(secondary hyperparathyroidism,SHPT),長(zhǎng)期隨訪的患者中20%～40%的患者會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松［4］。臨床應(yīng)密切隨訪和監(jiān)測(cè)治療,以避免致死性心血管事件和骨折等不良結(jié)局的發(fā)生,從而提高腎移植長(zhǎng)期存活。維生素D缺乏與慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD) 及ESRD 的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系,維生素D 是治療CKD SHPT、改善CKD-MBD 的經(jīng)典藥物。維生素D 受體激動(dòng)劑(vitamin D receptor agonists,VDRAs)分為傳統(tǒng)的非選擇性VDRAs(主要包括骨化三醇、阿法骨化醇等)和選擇性VDRAs。帕立骨化醇是一種新型的選擇性維生素D 受體激活劑,已有多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)其用于SHPT治療安全有效。近期多項(xiàng)研究［5］表明,帕立骨化醇能降低腎移植受者的甲狀旁腺激素(PTH)水平,減輕骨重塑、礦物質(zhì)流失,降低尿蛋白,抗炎以及抗纖維化。本文著重介紹帕立骨化醇在CKD 患者腎移植術(shù)后的應(yīng)用進(jìn)展。

1 改善MBD

1.1 治療SHPT SHPT 常在腎移植術(shù)后持續(xù)存在。持續(xù)SHPT 會(huì)嚴(yán)重影響腎移植受者的預(yù)后,PTH 過(guò)度釋放導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換過(guò)度產(chǎn)生高鈣血癥,從而增加腎移植受者心血管發(fā)病率和死亡率風(fēng)險(xiǎn),因此,預(yù)防和治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)是腎移植術(shù)后的重要治療目標(biāo)。Amer等［6］研究發(fā)現(xiàn),帕立骨化醇治療顯著降低腎移植術(shù)后1 年內(nèi)發(fā)生甲狀旁腺功能亢進(jìn)的幾率 (P=0.0005)。Pihlstr?m 等［7］研究表明,帕立骨化醇降低了腎移植受者PTH 水平,且患者耐受性良好,對(duì)腎功能無(wú)影響。Trillini 等［8］采用帕立骨化醇治療6 個(gè)月,與對(duì)照組相比,帕立骨化醇組PTH 水平顯著下降(P＜0.001)。一項(xiàng)回顧性多中心研究［9］分析了腎移植術(shù)后較長(zhǎng)時(shí)間、腎功能穩(wěn)定的受者接受帕立骨化醇治療12～24 個(gè)月的結(jié)果,發(fā)現(xiàn)不同PTH 基線水平患者的PTH 值均顯著下降,且對(duì)鈣、磷水平無(wú)顯著影響。Oliden 等［10］比較了帕立骨化醇和骨化三醇用于腎移植術(shù)后SHPT 治療的療效,與骨化三醇相比,帕立骨化醇能有效降低移植患者PTH 水平,對(duì)血清鈣和磷的影響最小。上述一系列研究結(jié)果表明,腎移植術(shù)后仍存在較高的SHPT 風(fēng)險(xiǎn),而帕立骨化醇治療能顯著降低PTH 水平,對(duì)鈣磷水平影響較小,明顯降低SHPT 對(duì)腎移植受者預(yù)后造成的影響,效果優(yōu)于骨化三醇。

1.2 改善骨代謝 骨代謝標(biāo)志物的變化也可能是影響CKD 早期死亡率的因素。骨特異性堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase,BAP)水平和骨鈣素(osteocalcin,OC)升高是高轉(zhuǎn)換性骨病的標(biāo)志物,是CKD患者心血管發(fā)病率和死亡率強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素［11］。一項(xiàng)前瞻性研究［8］發(fā)現(xiàn),腎移植受者接受為期6 個(gè)月帕立骨化醇治療后,骨特異性堿性磷酸酶和骨鈣素顯著降低(P＜0.001)。Francisco 等［9］研究顯示,腎移植受者的堿性磷酸酶水平在治療的6 個(gè)月后出現(xiàn)了顯著的下降。Vanessa 等［12］研究結(jié)果表明,經(jīng)帕立骨化醇治療12 個(gè)月后腎移植受者血清堿性磷酸酶水平顯著降低11.1%(0.6%～17.3%)。在糖尿病腎病患者中,也觀察到了同樣的結(jié)果。Coyne 等［13］研究中糖尿病腎病患者經(jīng)帕立骨化醇治療后,骨特異性堿性磷酸酶水平顯著降低,這可能有利于減少血管鈣化,因此,腎移植受者接受帕立骨化醇治療能顯著改善高轉(zhuǎn)換骨病狀態(tài),降低血管鈣化等不良預(yù)后。

1.3 提高骨密度 腎移植術(shù)后骨丟失率特別高［14］,骨丟失可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折,從而降低生活質(zhì)量,增加發(fā)病率和死亡率。VDRAs 通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、抑制破骨細(xì)胞活性、維持骨小梁體積、逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素鈣吸收減少和緩解甲狀旁腺功能亢進(jìn)等方式改善骨密度。有研究表明,腎移植術(shù)后鈣和維生素D治療有利于抵抗移植后6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生的大量骨質(zhì)流失［15］。Trillini 等［8］采用雙能放射學(xué)吸收評(píng)估的L3和L4椎骨礦物質(zhì)骨密度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)帕立骨化醇治療6 個(gè)月時(shí)骨質(zhì)流失顯著改善(P＜0.05)。?ilinská 等［16］等回顧性研究發(fā)現(xiàn),接受帕立骨化醇12 個(gè)月的治療后腎移植術(shù)后患者的骨密度顯著提高(P＜0.001)。

2 改善移植物功能

2.1 降低尿蛋白水平 尿白蛋白排泄增加在腎移植受者中很常見(jiàn),高達(dá)45%的腎移植受者在移植后出現(xiàn)蛋白尿［17］。蛋白尿是心血管死亡以及腎移植術(shù)后移植物衰竭的預(yù)測(cè)因子［18］。蛋白尿通常是移植腎損傷的標(biāo)志物,也是一個(gè)可改變的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素,因此早期識(shí)別與針對(duì)性干預(yù)非常重要。流行病學(xué)研究表明,低25-羥基維生素D 水平與蛋白尿以及移植腎的間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮(IFTA)增加有關(guān)［19］。有證據(jù)表明,低水平的維生素D 導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制不足［20］。因此,具有VDRAs 特性的藥物被認(rèn)為是潛在的腎臟保護(hù)劑。在糖尿病腎病臨床前模型和臨床研究中,選擇性VDRAs 帕立骨化醇減少蛋白尿并減緩腎損傷進(jìn)展,對(duì)礦物質(zhì)代謝幾乎無(wú)影響［21］。來(lái)自實(shí)驗(yàn)性研究的數(shù)據(jù)表明,帕立骨化醇可能通過(guò)下調(diào)RAAS以及對(duì)炎癥和纖維化通路的抑制而具有腎臟保護(hù)作用［22］。Trillini 等［8］開(kāi)展的前瞻性研究中,腎移植術(shù)后患者經(jīng)6 個(gè)月帕立骨化醇治療,尿脫氧吡啶啉/尿肌酐比以及24 h 蛋白尿水平顯著下降(P＜0.05)。Gonzalez等［5］研究發(fā)現(xiàn),腎移植術(shù)后帕立骨化醇治療后蛋白尿水平平均降低36%,10.3%患者經(jīng)帕立骨化醇治療3 個(gè)月蛋白尿較基線水平降低＞50%,隨訪結(jié)束時(shí)44.8%的患者蛋白尿較基線水平降低＞50%。Oblak 等［23］在隨機(jī)對(duì)照雙盲研究中發(fā)現(xiàn),腎移植受者服用2 μg/d 帕立骨化醇可顯著降低尿蛋白肌酐比(UPCR)和24 h 蛋白尿。?ilinská 等［16］回顧性研究發(fā)現(xiàn),接受帕立骨化醇12 個(gè)月的治療后,腎移植術(shù)后患者的尿蛋白水平顯著下降(P=0.02),而血清白蛋白水平顯著升高。然而,Pihlstr?m 等［7］的研究結(jié)果并未顯示帕立骨化醇顯著減少蛋白尿,原因可能是腎移植術(shù)后早期可能發(fā)生移植物功能延遲、急性排斥反應(yīng)等容易增加一過(guò)性蛋白尿,此外,低基線水平的蛋白尿可能掩蓋藥物的潛在抗蛋白尿作用?？傊?多數(shù)研究都證實(shí)帕立骨化醇治療能顯著降低腎移植受者的尿蛋白水平,提供移植腎保護(hù),降低術(shù)后心血管風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 抗炎和抗纖維化 CKD 患者炎癥狀態(tài)與包括貧血在內(nèi)的多種并發(fā)癥有關(guān),如心室肥大、血管鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化是患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［24］。在這種情況下,炎癥過(guò)程中各種調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的變化是并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)病率及死亡率增加的關(guān)鍵因素［25］。在腎移植受者中炎癥也與不良預(yù)后有關(guān),如急性排斥、長(zhǎng)期并發(fā)癥、冠狀動(dòng)脈鈣化、高血壓以及心血管事件和死亡率增加。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究都顯示了帕立骨化醇的抗炎作用,包括降低炎性細(xì)胞因子的表達(dá)、通過(guò)隔離核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)抑制腎臟炎癥、抑制Wnt 途徑以及阻斷β-連環(huán)蛋白介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄［26］。Diana 等［27］在COL4A3 基因敲除小鼠腎纖維化模型中,使用血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑的基礎(chǔ)上分別加用帕立骨化醇和骨化三醇處理,結(jié)果發(fā)現(xiàn)帕立骨化醇對(duì)腎臟的保護(hù)作用和抗纖維化作用優(yōu)于骨化三醇。Donate-Correa 等［28］研究表明,帕立骨化醇能顯著降低血清白細(xì)胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子-α (TNF-α)的濃度。此外,促炎細(xì)胞因子(TNF-α 和IL-6)和抗炎細(xì)胞因子(IL-10)的比值從血清濃度和基因表達(dá)水平都顯著降低。Oblak 等［23］在腎移植受者中發(fā)現(xiàn),在腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制治療基礎(chǔ)上加入帕立骨化醇治療可降低IL-6 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(TGF-α)濃度,可能有助于減輕移植物炎癥和纖維化。

2.3 其他作用 慢性移植腎腎病(CAN)和心腎綜合征(CRS)也是晚期移植物丟失和死亡的原因。維生素D治療,特別是帕立骨化醇,對(duì)預(yù)防CAN 和CRS 是同樣有效［29］。此外,Vanessa 等［12］通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)帕立骨化醇具有免疫調(diào)節(jié)作用,帕立骨化醇治療后腎移植受者炎癥介質(zhì)緩激肽減少。這些研究表明,帕立骨化醇可能通過(guò)激肽釋放酶-激肽和補(bǔ)體系統(tǒng)提供額外的免疫調(diào)節(jié)作用。

3 小結(jié)

CKD-MBD 是CKD 患者常見(jiàn)并發(fā)癥,腎移植術(shù)后仍可持續(xù)存在,是腎移植受者心血管并發(fā)癥和移植腎功能減退的重要危險(xiǎn)因素。目前一系列研究表明,帕立骨化醇治療可降低腎移植受者的PTH 水平和蛋白尿水平,減輕骨重塑和礦物質(zhì)流失、抗炎和抗纖維化等多種生物學(xué)效應(yīng)發(fā)揮保護(hù)作用,但仍需要進(jìn)行長(zhǎng)期大樣本量研究驗(yàn)證帕立骨化醇對(duì)腎移植受者骨重塑和礦物質(zhì)效應(yīng)持續(xù)性,并確定蛋白尿的減少是否能改善腎臟和心血管結(jié)果。