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    抗腫瘤雙特異性抗體研究進展與臨床研發(fā)關注要點

    2022-11-20 07:25:33宋媛媛唐凌夏琳仝昕楊志敏
    中國肺癌雜志 2022年9期
    關鍵詞:臨床試驗靶點單抗

    宋媛媛 唐凌 夏琳 仝昕 楊志敏

    腫瘤免疫治療近年來取得了較大的進展,提高了患者生存。但由于腫瘤復雜的疾病發(fā)病機制,單一靶點的免疫治療不能有效殺死靶向細胞,接受單一抗體治療的患者可能會產生對治療無應答或產生抗藥性。雙特異性抗體(bispecific antibody, BsAb)是通過細胞融合、重組DNA、蛋白質工程等技術制備的人工抗體,可以同時或先后特異性結合兩種抗原或同一抗原的兩個不同表位。BsAb能夠分別識別和結合兩種不同的抗原或抗原表位,所以它可以把免疫細胞等效應細胞或細胞因子連接到腫瘤細胞上,進而增強對靶細胞的殺傷作用;可以結合同一腫瘤細胞上的不同抗原表位以增強其結合特異性,同時減少脫靶毒性帶來的不良反應;或者結合同一免疫細胞上不同的免疫調節(jié)抗原,同時阻斷/激活下游免疫信號通路,抑制或激活免疫細胞。這種具有雙功能的重組抗體作為治療腫瘤的藥物理論上具有比單抗藥物更高的療效,發(fā)揮“1+1>2”的作用[1]。

    雙特異性抗體的概念由來已久,1960年,由Nisonoff與其合作者首次提出雙特異性抗體的原始概念[2]。1986年,Staerz和Bevan第一次利用雙特異性抗體把細胞毒性T淋巴細胞運用于癌細胞溶解實驗[3]。之后,隨著分子生物學技術的不斷發(fā)展,研發(fā)者構建了多個雙特異性抗體的平臺。2009年歐盟批準了首個EpCAM/CD3的BsAb藥物Catumaxomab用于癌性腹水[4],于2017年退市。第二個BsAb藥物于2014年12月美國食品藥品監(jiān)督管理局批準,其為安進公司研發(fā)的抗CD19/CD3雙特異性抗體Blinatumomab(貝林妥歐單抗)用于復發(fā)性或難治性的費城染色體陰性(Ph-)前B細胞急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia, ALL)患者的治療[5],自此正式拉開了BsAb腫瘤治療的序幕。

    然而,BsAb作為一類具有雙功能的“單藥”,既不同于有關的單抗,也不同于單抗的聯(lián)合用藥,單抗類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)思路與技術要求已經較為成熟,但是對于針對多種抗原表位的BsAb,由于結構與功能存在特殊性,是否能真正發(fā)揮“1+1>2”的作用,給患者帶來臨床獲益,仍需要通過臨床試驗進行逐步驗證。本文就BsAb研究進展和臨床研發(fā)關注要點進行綜述,以期為藥物研發(fā)的相關人員提供參考。

    1 雙特異性抗體結構特點及作用機制

    1.1 結構特點 單克隆抗體主要結構是由兩條對稱的輕鏈和重鏈組成,BsAb結構多樣,通??筛鶕袩oFc片段進行劃分,分為:不含FC片段(非IgG樣BsAb)和含FC片段(IgG樣BsAb)[6-9]:①非IgG樣雙特異性抗體:非IgG樣BsAb通過片段化的分子設計,將多個抗原結合單元結合在沒有Fc區(qū)域的分子上,從而避免了鏈交聯(lián)問題,但是同時導致其缺乏Fc介導的相關效應功能。非IgG樣BsAb主要通過抗原結合的特性發(fā)揮相應的效應機制,具有清除速度更快、半衰期較短的特點,可能在某些不良反應方面更加具有安全優(yōu)勢;②IgG樣雙特異性抗體:IgG樣雙特異性抗體是將兩個不同靶點的抗原結合單元組合而成的IgG形態(tài)的BsAb。IgG類雙特異性抗體又可以根據是否對稱進一步分為對稱性IgG類雙抗和不對稱性IgG類雙抗。IgG樣BsAb具有Fc片段,因此可以發(fā)揮Fc介導的效應功能,如抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用、補體依賴的細胞毒作用和抗體依賴的細胞介導的細胞吞噬作用。有時,IgG樣BsAb也可能根據功能需求,將Fc段靜默處理。IgG樣BsAb通過Fc片段與受體FcRn結合,血清半衰期相對更長,可能在給藥頻次方面更加具有優(yōu)勢。

    1.2 作用機制 BsAb的作用機制為靶向兩種抗原或抗原表位,可以同時阻斷或激活其介導的生物學功能,或使表達兩種抗原的細胞相互接近,從而增強兩者間的相互作用,并以不同的作用機制介導多種特定的生物學效應[6-9]。

    1.2.1 橋聯(lián)作用 BsAb可以實現細胞毒活性效應細胞的重定向功能。BsAb的一個抗原結合部位與腫瘤細胞上表達的特異性抗原結合,而另一個抗原結合部位橋聯(lián)并激活效應細胞,如自然殺傷細胞、細胞毒性T淋巴細胞等。目前處于研發(fā)過程中的BsAb,主要采用細胞橋聯(lián)作用,其中較為多的是T細胞橋聯(lián),作用機制為重新定向并激活表達CD3的細胞毒性T細胞,針對性殺傷表達特定抗原的腫瘤細胞,Catumaxomab和貝林妥歐單抗[10]采用的即為該作用機制。

    1.2.2 橋聯(lián)受體作用 BsAb靶向同一細胞表面的兩個不同受體,可以同時特異性阻斷多條信號通路、蛋白或新生血管的生成,通過橋聯(lián)受體可以阻斷多重通道或加強信號通路從而增強抗腫瘤效果,也可以靶向介導增加腫瘤特異性和安全性。此外,BsAb還可能通過將受體A和受體B橋聯(lián)在一起,激活受體下游信號通路,將兩個本來不會形成二聚體的受體橋聯(lián)在一起,從而產生全新的生物學信號和功能。

    1.2.3 介導蛋白復合物形成作用 可以用于促進蛋白復合物和膜受體蛋白復合物的形成,提高抗體藥物偶聯(lián)物或激動性抗體的活性。例如,2017年美國獲批上市的雙特異性抗體艾美賽珠單抗[11]是一種人源化雙特異性IgG4抗體,同時橋聯(lián)結合凝血因子IXa和X,從而仿真FVIII的生理功能,促進凝血酶的產生。

    2 我國雙特異性抗體藥物獲批及臨床試驗研發(fā)現狀

    目前,全球已有6款B s A b的單抗獲批上市:Catumaxomab(EpCAM/CD3,已退市)、貝林妥歐單抗(CD19/CD3)、艾美賽珠單抗(FIXa/FX)、Amivantamab(EGFR/cMET)、Faricimab-svoa(Ang-2/VEGF-A)。其中,2018年11月,國家藥品監(jiān)督管理局批準藥物艾美賽珠單抗用于存在凝血因子VIII抑制物的A型血友?。ㄏ忍煨阅蜃覸III缺乏)成人和兒童患者的常規(guī)預防性治療以防止出血或降低出血發(fā)生的頻率;于2020年12月,批準了貝林妥歐單抗用于治療成人復發(fā)或難治性前體B細胞ALL的治療。

    值得一提的是,我國自主研發(fā)的程序性細胞死亡受體1(programmed cell death 1, PD-1)/細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)雙特異性抗體卡度尼利單抗于2022年6月29日獲批上市,用于既往接受過含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉移性宮頸癌患者[12]。該藥品的獲批是基于一項關鍵II期臨床試驗,入組111例既往接受過含鉑化療失敗的復發(fā)或轉移性宮頸癌患者,接受本品6 mg/kg靜脈輸注,每2周1次,納入全分析集的患者有99例,結果顯示:經獨立影像評估委員會確認的客觀緩解率(objective response rate, ORR)為31.3%(95%CI: 22.4%-41.4%),完全緩解率為13.1%,緩解持續(xù)時間尚未達到,中位無進展生存時間(progression-free survival, PFS)為3.75個月,中位總生存期(overall survival, OS)尚未達到,12個月OS率為59.9%。

    目前BsAb獲批上市的品種個數有限,但在全球開展的BsAb抗腫瘤藥物臨床試驗數量已經以20.44%的年增長率持續(xù)增長[13],在我國BsAb藥物臨床試驗數量也逐年遞增[11]。大部分BsAb藥物臨床試驗還集中在I期和II期,少部分藥物臨床進入關鍵III期研究。進入臨床試驗的研發(fā)靶點,絕大多數選用臨床經過驗證的靶點,在實體瘤領域以PD-1/程序性死亡配體1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)、CTLA-4及人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)靶點為主,項目居多。在血液腫瘤領域以CD19/CD3、CD20/CD3靶點為主。目前開發(fā)的適應證主要集中在乳腺癌、胃癌、肺癌等瘤種中[11,13,14]。

    3 臨床研發(fā)關注要點

    BsAb的研發(fā)遵循著藥物結構決定作用機制,從而決定臨床獲益風險特征的規(guī)律。同時,BsAb既不同于有關單抗,也與兩個單抗的聯(lián)合用藥有著明顯的區(qū)別,以PD-L1/轉化生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)的雙特異性抗體為例,默克公司研發(fā)的Bintrafusp alfa的雙特異性抗體[14,15],其在早期探索階段顯示出了突出的療效,但在后續(xù)的多項臨床試驗中,未達到主要療效終點而終止了臨床試驗。因此雙特異性抗體是否能真正發(fā)揮“1+1>2”的作用,給患者帶來臨床獲益,仍需要通過臨床試驗進行逐步驗證,因此在臨床研發(fā)中關注以下幾個方面要點。

    3.1 確定合理的研發(fā)立題 BsAb在研發(fā)之初,應以臨床價值為導向的原則,以解決臨床亟待解決的問題為目標,通常情況下,BsAb的開發(fā)是在對有關單靶點/單抗的研究基礎上開展的,例如改善安全性、提高有效性、克服耐藥性等。在確定了擬解決的臨床問題之后,開展以問題為導向的機制研究,并以此為基礎有針對性地精心設計BsAb,在靶點的選擇、結構的設計等方面需以臨床需求指導抗體設計,從而達到研發(fā)目的。

    非臨床的體外和(或)體內的藥效學研究結果是支持BsAb開發(fā)的重要科學依據,應重視開展相關的非臨床研究,初步驗證所提出的理論機制和目標,進一步支持BsAb的立題合理性。

    同時,也需要注意的是BsAb既不同于有關單抗,也與兩個單抗的聯(lián)合用藥有著明顯的區(qū)別。由于BsAb結構的復雜性,使其具有更加獨特的作用機制,工藝也更為復雜,也可能導致更多潛在的單藥或者聯(lián)合用藥的安全性問題。因此,在開發(fā)BsAb時,除非通過BsAb的結構產生新的機制,否則,如果其中任一靶點具備單抗成藥性時,可能需要謹慎考慮開發(fā)BsAb的必要性及合理性。例如,在某一腫瘤適應證中,AB雙抗、A單抗與B單抗聯(lián)合用藥在該人群中取得療效安全、安全可控,獲批上市,并不代表AB雙抗一定能發(fā)揮預期的協(xié)同作用;在已上市的A單抗基礎上開發(fā)的AB雙抗,也可能未能實現較A單抗更有臨床優(yōu)勢的預期。

    3.2 臨床試驗設計 BsAb的臨床研究過程中,既要根據抗腫瘤藥物臨床研發(fā)的一般要求,又要注意充分發(fā)掘BsAb較單抗產品、單抗聯(lián)合用藥的臨床優(yōu)勢,體現對其立題依據和初衷的印證。

    3.2.1 早期研究 ①關注安全性風險:BsAb的安全性風險,不完全等同于單靶點相關的安全性風險疊加,或單抗類藥物聯(lián)合用藥的安全性風險特點。目前,雙抗類藥物的安全性風險主要以細胞因子釋放綜合征和神經毒性最為嚴重,同時不同雙抗間還存在著差異性的毒性特征譜。因此在BsAb早期臨床試驗中,應該充分結合其結構特征、作用機制、靶點相關的安全性特征和非臨床研究結果以及同靶點產品(如果有的話)的安全性信息等,綜合對擬開發(fā)的BsAb安全性風險進行分析預判,制定臨床試驗期間風險管理計劃,并且在臨床試驗中嚴格執(zhí)行。同時科學擬定首次人體臨床試驗的起始劑量、劑量爬坡的幅度與速度,加入定量藥理學方法,通過建模與模擬手段進行臨床藥理學研究;合理地定義劑量限制毒性;開展免疫原性的檢測,獲取臨床免疫原性數據,全面評估免疫原性的影響;②最佳給藥策略的探索:在設計BsAb最佳給藥方案以實現獲益/風險最大化時,動態(tài)表征暴露/靶點相互作用與有效性及安全性之間的關系至關重要。BsAb最佳給藥策略的選擇,應該是基于對藥理學、毒理學、藥代動力學和同靶點分子的藥理學、毒理學、臨床安全性、有效性數據以及暴露-響應關系(如果有)的綜合評估。通過早期劑量爬坡研究可以獲得藥物的安全劑量范圍,通常后續(xù)目標給藥方案會在其安全劑量范圍內進行研究和選擇。由于BsAb的結構特征和作用特點具有多樣性和復雜性,往往難以通過有限的劑量爬坡研究數據,僅以安全性耐受性作為單一的考量維度,來確定其最佳給藥策略。因此,建議必要時,在安全劑量范圍內可以選用不少于2個候選給藥方案進行擴展的劑量探索研究,為確定后續(xù)研究的最佳推薦劑量和給藥方案提供重要依據,鼓勵研發(fā)者在臨床研發(fā)期間與監(jiān)管機構就劑量選擇問題進行討論;③生物標志物開發(fā):生物標志物的運用可以尋找潛在獲益人群,提高臨床試驗成功率,因此在早期臨床試驗研究過程中可加入預測和預后等生物標志物的探索研究。生物標志物的開發(fā)和應用策略應該根據雙靶點或者多靶點蛋白藥物的作用機制、靶點之間的生物學關系和臨床意義(預測和預后價值等)進行具體設計。對于BsAb,如果只有一個靶點具有患者選擇或分層意義,那么可以參考單靶點藥物研發(fā)過程中生物標志物的開發(fā)和應用策略。如果兩個靶點都具有患者選擇或者分層意義,那么應該根據靶點之間是協(xié)同或互補的生物學關系,考慮是否需要設計組合入組條件和組合生物標志物開發(fā)策略,并且依據臨床前及早期臨床數據判斷組合策略的必要性。由于BsAb具有獨特的作用機制,且考慮到靶點之間的生物學相互作用、生物標志物的選擇和使用以及具有預測/分層意義的陽性判斷值的確定,可能都會與單靶點藥物有所不同,因此需要依據新的臨床前及早期臨床研究數據重新進行確定。

    3.2.2 關鍵研究設計 BsAb的研發(fā)立題是實現有關單抗或單抗聯(lián)合用藥未能實現的功能,且該功能可以為患者帶來有價值的臨床獲益。因此,在關鍵研究設計階段,在采用對照研究設計時,原則上應選擇最優(yōu)(即反映臨床實踐中目標患者的最佳治療選擇)的標準治療(standard of care, SOC)為對照。若研發(fā)立題為提高現有治療的有效性:①相同適應證的當前最優(yōu)SOC中已經包含BsAb中任一相同靶點單抗單藥或者聯(lián)合用藥,則在隨機對照研究中應選擇含該單抗的標準治療方案(單藥或者聯(lián)合用藥)作為對照藥;②擬開發(fā)的適應證標準治療方案中不包含BsAb的任一靶點已經成藥的單抗,或已有數據表明其中任一同靶點單抗單藥,或者兩個靶點的單抗聯(lián)合治療均無顯著有效性,則無需開展與有關單抗單藥或單抗聯(lián)合治療的對照“析因”研究以提供BsAb設計的合理性;在采用對照研究設計的關鍵臨床試驗中可以采用當前的最優(yōu)標準治療為對照;③如果擬開發(fā)的適應證,是對BsAb中某一相同靶點的單抗治療耐藥/難治人群,則可以選擇在該單抗治療失敗人群中開展與后一線的標準治療(或在無標準治療的情況下,選擇最佳支持治療/安慰劑)對照的研究。

    4 小結

    生物制藥技術的發(fā)展,進一步推動BsAb類藥物進入高速發(fā)展階段,尤其是在腫瘤治療領域,BsAb藥物研發(fā)呈現持續(xù)增長。此外抗體類型也已經不限于BsAb類,已有 “三特異性抗體”、“四特異性抗體”等同時靶向多種抗原表位的“多特異性抗體類”藥物進入臨床研發(fā)階段。

    但即使技術的變革創(chuàng)新,仍需要關注藥物研發(fā)的初心:以患者為核心,以臨床價值為導向。雙抗藥物的研發(fā)之初的核心是解決單抗不能解決的治療問題,為患者帶來單抗治療所不具備的臨床獲益。因此,在其臨床研發(fā)過程中,除了遵循抗腫瘤藥物一般研發(fā)規(guī)律以外,還應該注重以臨床價值為導向,以結構和機制特征為基礎,合理地確定研發(fā)立題,并且在后續(xù)的研發(fā)過程中,深入探索、分析和明確BsAb的臨床優(yōu)勢,不斷確證立題的合理性。

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