小兒牛黃清心散在膿毒癥腦病患兒中的應(yīng)用研究

饒興愉，劉華之，胡超華，羅開源，鄧國平

（1.贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院；2.贛南醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000）

膿毒癥腦?。╯eptic encephalopathy，SE）是由感染所致的全身性炎癥反應(yīng)引起的彌漫性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，涉及多個腦區(qū)，是膿毒癥常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生可增加兒童重癥監(jiān)護病房（pediatric intensive care unit，PICU）的病死率，且在存活的患者中，常出現(xiàn)記憶力、注意力及執(zhí)行能力減退等長期的認知障礙，降低患者生活質(zhì)量［1］。目前膿毒癥腦病尚無針對性的特異性治療手段，臨床上以早期控制原發(fā)感染及有效的器官支持治療為主，但病死率仍居高不下。本研究在PICU SE患兒常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用小兒牛黃清心散，選用血漿降鈣素原（PCT）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）作為敏感指標，結(jié)合Glasgow意識障礙昏迷評定量表（Glasgow coma scale，GCS）評分及腦電圖（electroencephalogram，EEG）檢測等，研究小兒牛黃清心散對SE腦損傷的保護作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料選擇2016年7月—2020年6月在贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院PICU診斷為膿毒癥腦病的患兒50例，采用隨機數(shù)字表法分成對照組（25例）和治療組（25例）。膿毒癥的診斷參照2015版兒童膿毒性休克（感染性休克）診治專家共識［2］，SE診斷標準參考PAPADOPOULOS M C等［1］提出的膿毒癥相關(guān)性腦病的標準。剔除年齡＞14歲，合并低血壓、低血糖、慢性肝、腎功能不全、心肺腦復蘇術(shù)后、合并有顱內(nèi)感染或中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病及其既往史、毒物中毒、使用鎮(zhèn)靜藥物等的患兒。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法對照組患兒入院后按照《嚴重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南》選擇抗生素治療、及時補液、胞二磷膽堿改善腦功能，必要時選擇多巴胺等藥物治療；治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上，加用小兒牛黃清心散治療。觀察兩組患者治療后的退熱時間、PCT含量、NSE含量、GCS評分及腦電圖改善情況。

1.3 療效評定標準

1.3.1 腦電圖改善情況評價EEG主要用于監(jiān)測腦功能，治療后癇樣放電降低≥50%，判定為明顯好轉(zhuǎn)；癇樣放電降低＜50%，判定為好轉(zhuǎn)；經(jīng)過治療，患兒腦電圖未發(fā)生任何變化或者癇樣放電增加，判定為無效。

1.3.2 臨床療效判定標準⑴顯效：患者癥狀基本消失，認知、語言和行為能力已無大礙，睡眠及進食情況恢復正常；⑵好轉(zhuǎn)：患者癥狀有所好轉(zhuǎn)，認知、語言和行為能力改善，睡眠及進食情況有所提高；⑶無效：患者癥狀、認知、語言和行為能力、睡眠及進食情況無改善；⑷總有效率=（顯效+好轉(zhuǎn)）/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學處理采取統(tǒng)計軟件SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)。定量資料用±s表示，組間比較使用兩獨立資料的t檢驗，同一個體進行多次測定數(shù)據(jù)采用重復測量資料的方差分析模型，差異有統(tǒng)計學意義再行多重比較；定性資料用頻數(shù)（%）表示，組間比較采取χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較對照組中男14例，女11例；治療組中男13例，女例12例。兩組患兒性別、年齡和體重比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組退熱時間比較治療組退熱時間為（3.6±1.0）h，對照組為（4.4±0.6）h，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.430，P＜0.05）。

2.3 兩組治療前后PCT及NSE比較治療前兩組患兒PCT及NSE比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與對照組相比，治療后1～7天治療組PCT及NSE水平明顯降低且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2、表3。

表2 兩組治療前后PCT比較/±s，ng·mL-1

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05。

分組治療組對照組n 25 25治療前6.30±1.49 6.38±1.50第1天5.96±1.20 6.14±1.24第3天3.41±0.76*#5.10±1.12#第7天1.89±0.55*#3.96±1.04#F P F分組*時間=9.424，F(xiàn)分組=43.301，F(xiàn)時間=92.581 P分組*時間＜0.001，P分組＜0.001，P時間＜0.001

表3 兩組治療前后NSE比較/±s，ng·mL-1

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05。

分組治療組對照組n 25 25治療前18.70±2.58 18.91±2.75第1天15.59±1.81*#17.22±2.05第3天12.35±1.53*#14.53±1.84#第7天8.37±1.06*#10.85±1.32#F P F分組*時間=3.185，F(xiàn)分組=41.148，F(xiàn)時間=197.606 P分組*時間=0.026，P分組＜0.001，P時間＜0.001

2.4 兩組治療前后GCS評分比較治療前兩組患兒GCS比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后兩組患兒GCS評分較治療前明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），治療組較對照組改善更為顯著（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后GCS比較/±s，分

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05。

分組治療組對照組治療后10.6±2.4*#9.4±1.5#n 25 25治療前6.3±1.6 6.3±1.7

2.5 兩組腦電圖改善情況比較治療組腦電圖改善有效率92%，對照組68.0%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表5。

2.6 兩組臨床療效比較治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表6。

3 討論

膿毒癥腦病是由全身炎性反應(yīng)引起的彌漫性或多灶性腦功能障礙，但不存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的臨床或?qū)嶒炇易C據(jù)。隨著對膿毒癥腦病機制的深入研究，許多干預措施比如七氟醚、調(diào)節(jié)腸道微生物群、白藜蘆醇以及褪黑素等在膿毒癥動物模型中被證明有效［3-6］，然而這些方法并未能應(yīng)用于臨床。早期控制原發(fā)感染，減輕炎癥反應(yīng)及有效器官支持仍是目前臨床最主要的治療方法。在中醫(yī)中，膿毒癥腦病屬“神昏”范疇，由熱毒、痰濁、瘀血而致氣機逆亂，蒙蔽清竅或氣血虛耗，陰陽失竅，清竅失榮，治療以清熱、滌痰、通腑為主，早期使用中醫(yī)藥具有規(guī)避鎮(zhèn)靜藥物引起不良反應(yīng)的優(yōu)勢。

小兒牛黃清心散是我國古代驗方，主要含天麻、膽南星、黃連、赤芍、大黃、全蝎、水牛角濃縮粉、僵蠶（麩炒）、體外培育牛黃、琥珀、雄黃、冰片、朱砂、金礞石（煅）等14味中藥，具有清熱解毒、降溫、平喘化痰甚至中樞保護等作用［7］。小兒牛黃清心散在治療許多兒童疾病中被證明有積極療效，比如上呼吸道感染、季節(jié)性流感、手足口病等，而這些疾病在中醫(yī)中都被認為由內(nèi)熱引起［8-9］。李文娟等［10］研究證實，小兒牛黃清心散可對驚厥性幼鼠腦損傷起到保護作用。在臨床上，有研究［11］表明，小兒牛黃清心散對兒童腮腺炎并腦膜腦炎及熱性驚厥有積極作用，證實其對腦損傷有保護作用。

PCT是近年來發(fā)現(xiàn)的一個新的炎癥指標，在一定程度上可以反映細菌感染的嚴重程度。JENSEN J U等［12］研究顯示，具有合并癥的危重患者每天監(jiān)測其PCT水平可以預測其病死率。有研究認為［13］，PCT第7天的基線百分比下降程度可作為術(shù)后膿毒血癥患者臨床上判斷治療有效及預后的可靠指標。本研究結(jié)果顯示，小兒牛黃清心散治療后能夠使膿毒癥患兒的PCT下降，提示小兒牛黃清心散在治療膿毒癥腦病方面具有顯著療效。

血清NSE以二聚體形式特異地存在于大腦神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的胞漿內(nèi)，具有容易檢測、特異性高、穩(wěn)定性強等特點，可作為診斷和評估神經(jīng)元損傷的特異性標志物。當神經(jīng)元受損傷時，NSE釋放入腦脊液或通過血腦屏障進入外周血，釋放到血液中的水平與腦損傷程度呈正相關(guān)。膿毒癥患者血清NSE升高能有效提示膿毒癥患者神經(jīng)元細胞受損情況，有助于診斷及評估膿毒癥患者的病情及預后。本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用小兒牛黃清心散能夠使NSE下降，提示小兒牛黃清心散治療膿毒癥腦病有效。

GCS評分廣泛應(yīng)用于膿毒癥患者的臨床評估，也可用于評價疾病的嚴重程度及預測預后，GCS評分越低，越容易發(fā)生SE。本研究結(jié)果提示，治療組比對照組能更明顯地改善GCS，具有較好的促醒及改善意識的作用。大部分SE患者存在不同程度的腦電活動的改變，腦電生理學檢查有助于SE的診斷及預后評估。本研究治療組腦電圖改善有效率明顯高于對照組，且治療組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，提示應(yīng)用小兒牛黃清心散治療SE安全有效。

綜上所述，小兒牛黃清心散在膿毒癥腦病患兒的治療中療效確切，值得臨床推廣。