神經(jīng)肽S在麻醉和鎮(zhèn)痛中的作用研究進(jìn)展

趙冬冬（天津市靜海區(qū)醫(yī)院,天津 301600）

神經(jīng)肽S（NPS）是一種內(nèi)源性肽，在人類表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藍(lán)斑附近神經(jīng)細(xì)胞[1]。NPS受體1（NPSR1）是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），主要表達(dá)在支氣管上皮細(xì)胞和大腦皮層、丘腦核、下丘腦、下丘、杏仁核及免疫細(xì)胞[2]。NPSR1主要有兩個(gè)亞型，NPSR1-a和NPSR1-b，NPSR1-a編碼較短的異構(gòu)體，其C端有29個(gè)殘基，而ANPSR1-b有一個(gè)30bp外顯子（E9b），編碼一個(gè)較大的蛋白，具有35個(gè)殘基糖基，NPSR1-a具有更強(qiáng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力[3]。上述NPS受體調(diào)節(jié)多種生理過程，包括免疫功能、焦慮行為、學(xué)習(xí)和記憶、睡眠-覺醒節(jié)律、麻醉意識(shí)喪失及疼痛[4]。

神經(jīng)肽S（NPS）及其同源受體代表了一個(gè)十分復(fù)雜的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，具有獨(dú)特的生理作用。一方面，NPS增加清醒和覺醒[5]，另一方面，NPS通過急性減少恐懼反應(yīng)和調(diào)節(jié)長期恐懼記憶，如減弱情境恐懼或增強(qiáng)恐懼消退，產(chǎn)生消除焦慮的效果[6]。腦內(nèi)NPS的主要來源是腦干中產(chǎn)生NPS的神經(jīng)元簇[7]。NPS與脊椎動(dòng)物中高度保守的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，刺激細(xì)胞內(nèi)Ca2+的動(dòng)員以及蛋白激酶的激活[8]。在杏仁核內(nèi)的突觸回路中，NPS導(dǎo)致興奮性遞質(zhì)谷氨酸的釋放增加，尤其是在與GABA能中間神經(jīng)元亞群的突觸接觸中，其濃度明顯升高[9]。人類NPS受體基因的多態(tài)性與睡眠行為的改變和恐慌障礙、麻醉后意識(shí)喪失及疼痛有關(guān)。

1 神經(jīng)肽S與麻醉

1.1 NPS調(diào)節(jié)全身麻醉及可能分子機(jī)制 相關(guān)研究分析了注射中樞神經(jīng)遞質(zhì)NPS和NPS受體拮抗劑[D-Cys（tBu）]對(duì)全身麻醉時(shí)間的影響。研究靜脈給予大鼠[D-Cys（tBu）]NPS，神經(jīng)肽S（從1nmol升至30nmol）能夠降低氯胺酮和異丙酚的麻醉持續(xù)時(shí)間，且反應(yīng)曲線呈鐘形[10]。20nmol[D-Cys（tBu）]NPS靜脈給藥可拮抗NPS，并影響氯胺酮和異丙酚的持續(xù)時(shí)間。單獨(dú)使用[D-Cys（tBu）]NPS的靜脈給藥可延長氯胺酮和異丙酚的麻醉時(shí)間[11]。另一項(xiàng)研究調(diào)查了異丙酚和氯胺酮麻醉時(shí)，NPS對(duì)腦電圖的影響。在該研究中，異丙酚麻醉下NPS（1nmol或2nmol）降低了δ波和慢波（SWS）波幅[12]。同樣，NPS（1nmol或5nmol）也能降低氯胺酮誘導(dǎo)和慢波（SWS）波幅。給予大鼠異丙酚麻醉下，導(dǎo)致大腦δ區(qū)域（0.5-4hz）活動(dòng)顯著增加，而θ區(qū)域（4.5-8.5Hz）和高頻（14.5-60Hz）活動(dòng)下降，而在給予NPS的大鼠中，δ優(yōu)勢活性持續(xù)時(shí)間縮短[13]。另一方面，服用氯胺酮的大鼠表現(xiàn)出δ和θ區(qū)域活動(dòng)增加和高頻（14.5-60赫茲）活動(dòng)下降。神經(jīng)肽S在1nmol持續(xù)靜脈給藥下，可抑制氯胺酮誘導(dǎo)增加δ區(qū)域信號(hào)強(qiáng)度。它還增強(qiáng)了θ波活動(dòng)的激活并沒有影響麻醉誘導(dǎo)的慢波峰數(shù)量的變化。然而，NPS縮短了SWS持續(xù)時(shí)間，NPS抑制作用的特征為麻醉引起的慢波的發(fā)作時(shí)間減少。上述結(jié)果表明，抑制作用NPS對(duì)麻醉時(shí)間和腦電圖的影響均通過NPSR信號(hào)通路發(fā)生作用。

1.2 NPS與麻醉意識(shí)喪失 NPS對(duì)麻醉時(shí)間的影響與促食素類似，他們都可影響內(nèi)源性睡眠-覺醒回路，促進(jìn)麻醉效果。因此NPS可能與促食素具有類似或相同的麻醉機(jī)制[14]。內(nèi)生性睡眠回路是這種機(jī)制發(fā)揮作用的途徑之一[15]。異丙酚和氯胺酮可對(duì)大腦中含有促食欲素、三聚氰胺激素和NPS的水平產(chǎn)生影響，這一結(jié)果為兩者之間可能存在聯(lián)系提供了進(jìn)一步的證據(jù)。然而，其他研究也顯示內(nèi)生性睡眠回路和其他機(jī)制也可能導(dǎo)致麻醉引起的意識(shí)喪失，因?yàn)镹PS并不能完全抑制麻醉的鎮(zhèn)靜作用[16-17]。此外，NPS和促食素均能促進(jìn)麻醉蘇醒，但不影響蘇醒從麻醉到失去反射的時(shí)間間隔。這些結(jié)果表明，誘導(dǎo)和蘇醒的麻醉分子機(jī)制可能并不相同[18]。

1.3 NPS對(duì)麻醉藥物的影響及應(yīng)用前景 全身麻醉的機(jī)制具有多樣化特點(diǎn)，許多報(bào)告顯示，激活內(nèi)源性睡眠促進(jìn)回路可在全麻引起的意識(shí)喪失的機(jī)制中發(fā)揮重要作用。NPS能改善內(nèi)源性睡眠促進(jìn)回路，并能促進(jìn)麻醉蘇醒。NPS影響全身麻醉，可促進(jìn)不同類型麻醉劑麻醉效果出現(xiàn)。然而，NPS對(duì)上述麻醉劑的誘導(dǎo)時(shí)間沒有影響。這些結(jié)果與另一種內(nèi)源性促醒物質(zhì)OX的作用相似。食欲素不影響各種麻醉劑的誘導(dǎo)時(shí)間，如硫噴妥、氯胺酮、或異丙酚，但確能促進(jìn)麻醉蘇醒[19]。因此，麻醉誘導(dǎo)和蘇醒過程不具有一致性。此外，有研究支持OX和NPS拮抗劑都沒有影響硫噴妥和氯胺酮的誘導(dǎo)時(shí)間。這些研究表明，內(nèi)源性睡眠促進(jìn)回路參與麻醉引起的神經(jīng)功能喪失的恢復(fù)過程意識(shí)。至于內(nèi)源性促睡眠物質(zhì)在其中的作用機(jī)制，其分子機(jī)制尚不完全清楚。NPS促進(jìn)清醒作用在臨床麻醉中的應(yīng)用具有重要意義。然而，NPS具有促進(jìn)清醒、抗焦慮及鎮(zhèn)痛作用，能夠促進(jìn)患者從全身麻醉中平穩(wěn)蘇醒。因此，NPS本身及其衍生物可能有助于開發(fā)具有促進(jìn)麻醉后蘇醒藥物的研發(fā)。但由于麻醉引起的意識(shí)喪失的機(jī)制尚不清楚，目前尚無完全的麻醉拮抗劑。

2 NPS與鎮(zhèn)痛

已有研究證實(shí)，靜脈持續(xù)注射外源性NPS的大鼠表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)痛作用，且疼痛的第一階段和第二階段的效應(yīng)呈劑量依賴性下降[20]。而烯丙羥嗎啡酮對(duì)NPS的鎮(zhèn)痛效果無明顯抑制作用。NPS-NPSR系統(tǒng)是新型鎮(zhèn)痛藥的潛在靶點(diǎn)。然而，NPS-NPSR鎮(zhèn)痛的神經(jīng)機(jī)制與其他鎮(zhèn)痛藥物并不相同，如阿片類藥物作用于脊髓而NPS可能作用于更高級(jí)別的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。但確切分子機(jī)制并不十分清楚。

2.1 去甲腎上腺素能神經(jīng)元活性與鎮(zhèn)痛過程中的NPS相互作用 現(xiàn)有研究認(rèn)為，許多鎮(zhèn)痛藥物作用于下行神經(jīng)抑制系統(tǒng)。下行系統(tǒng)由幾個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)組成，包括去甲腎上腺素能和血清素能神經(jīng)系統(tǒng)。既往的研究表明去甲腎上腺素能神經(jīng)下降系統(tǒng)是NPS的鎮(zhèn)痛機(jī)制之一[21]。（N）-2-Chloroethyl-N-ethyl-2-溴芐胺（DSP-4）是一種選擇性LC去甲腎上腺素能神經(jīng)毒素，可產(chǎn)生神經(jīng)病變。采用DSP-4預(yù)處理大鼠，觀察NPS對(duì)大鼠的鎮(zhèn)痛作用熱板與尾部彈動(dòng)的研究，腹腔注射DSP-4 50mg/kg降低熱板延遲，但沒有尾彈延遲[12]。單獨(dú)注射NPS可延長熱板潛伏期，呈劑量依賴性。然而，任何劑量的NPS對(duì)甩尾潛伏期均無影響。熱板潛伏期反映了一種特殊的鎮(zhèn)痛機(jī)制，而甩尾潛伏期則被認(rèn)為是鎮(zhèn)痛機(jī)制表現(xiàn)脊髓水平的證據(jù)。

2.2 多巴胺能神經(jīng)元在NPS鎮(zhèn)痛中的作用 除了降去甲腎上腺素能神經(jīng)元，多巴胺能神經(jīng)元也參與了NPS的鎮(zhèn)痛機(jī)制。幾種類型的多巴胺受體阻滯劑被用來確定多巴胺能神經(jīng)元活性是否參與NPS的抗傷害作用[22]。NPS脊髓給藥可顯著降低福爾馬林誘導(dǎo)的腦干損傷在第一和第二階段的痛覺。氟哌啶醇（非選擇性多巴胺D2受體拮抗劑）可抑制NPS誘導(dǎo)的抗傷害作用。上述結(jié)果表明NPS的鎮(zhèn)痛作用與多巴胺神經(jīng)元的傳遞有關(guān)，與多巴胺D2受體信號(hào)通路有關(guān)[22]。持續(xù)的疼痛會(huì)導(dǎo)致類似焦慮的行為和神經(jīng)活動(dòng)，然而，焦慮類行為的具體機(jī)制因持續(xù)性慢性疼痛而出現(xiàn)的分子機(jī)制尚不清楚。慢性疼痛模型大鼠周圍神經(jīng)病變可減少腦內(nèi)NPS釋放，提示NPS在疼痛抑制中可能發(fā)揮重要作用。這個(gè)結(jié)論在靜脈注射NPS大鼠，疼痛和類似焦慮的行為減輕的實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)。

2.3 NPS在鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用前景 通過NPS及其相關(guān)信號(hào)通路，研制無副作用的鎮(zhèn)痛藥為此類新藥研發(fā)提供了方向。目前臨床上可用的鎮(zhèn)痛藥分為阿片類、類固醇和非類固醇抗炎藥（非甾體抗炎藥）。其中，非甾體抗炎藥（NSAIDs）是一種療效強(qiáng)、應(yīng)用廣泛的鎮(zhèn)痛藥物。然而，非甾體抗炎藥物不良副作用較多，如肝功能障礙、腎功能障礙、消化系統(tǒng)潰瘍等[23-24]。此外，類固醇類鎮(zhèn)痛藥物具有一定程度的抗炎作用，能夠減輕炎癥所引發(fā)的疼痛、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)。然而，類固醇也有一定的不良反應(yīng)和嚴(yán)重的副作用。這些副作用包括：感染、糖耐量減低、消化道出血、向心性肥胖等[25-26]。此外，長期使用類固醇會(huì)導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能不全。阿片類藥物在目前可用的鎮(zhèn)痛藥中仍然是最優(yōu)的。阿片類藥物是在類固醇和非甾體抗炎藥出現(xiàn)之前的很長一段時(shí)間被臨床廣泛應(yīng)用[27-28]。然而，阿片類藥物同樣存在不同程度的不良反應(yīng)，包括嗜睡、呼吸抑制、便秘、藥物依賴等。NPS具有促進(jìn)清醒和鎮(zhèn)痛的作用，且對(duì)呼吸系統(tǒng)無明顯抑制作用，是一種理想的鎮(zhèn)痛介質(zhì)。此外，含有NPS的止痛藥可以緩解阿片類藥物引發(fā)的嗜睡等副作用，因此，NPS是一種理想的鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)靶點(diǎn)[29]。

3 展望

NPS及其同源受體代表了一個(gè)具有獨(dú)特生理和潛在臨床效應(yīng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)。大腦中NPS的主要來源是腦干內(nèi)限定區(qū)域的一組NPS陽性神經(jīng)元。NPS系統(tǒng)介導(dǎo)杏仁核之間和杏仁核內(nèi)部突觸傳遞的特定效應(yīng)，這對(duì)急性恐懼的處理以及恐懼記憶的消除非常重要。NPS具有雙重功能，可急性減弱焦慮樣反應(yīng)，隨后促進(jìn)厭惡性記憶的消失。同時(shí)，NPS在麻醉意識(shí)喪失、疼痛信號(hào)的傳遞中均發(fā)揮重要作用，且與目前的鎮(zhèn)痛藥物相比不良反應(yīng)發(fā)生率更低。因此，NPS是一種理想的麻醉后促蘇醒和鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)靶點(diǎn)。