簡(jiǎn)述兒童特發(fā)性中樞性性早熟藥物的治療進(jìn)展

林后進(jìn)

(福建省連江縣醫(yī)院兒科,福建 福州 350500)

特發(fā)性中樞性性早熟是因HPG軸整體的激活所致,軀體的發(fā)育和實(shí)驗(yàn)輔助檢查顯現(xiàn)HPG軸改變與正常青春發(fā)育相同,其成熟過(guò)程星進(jìn)行性直至最后發(fā)育為具有生殖能的個(gè)體[1]。Tanner于1969年及1970年報(bào)道,CPP在一般人群中發(fā)生率為0.6%[2];中樞性性早熟多發(fā)生于女性,女性與男性之比約為23:1。對(duì)于特發(fā)性中樞性性早熟,雖然發(fā)病機(jī)制并不明確,但是有研究發(fā)現(xiàn)和基因的遺傳異常有關(guān),但是經(jīng)過(guò)全面的檢查沒有發(fā)現(xiàn)任何導(dǎo)致青春期提前發(fā)育的器質(zhì)性疾病,中樞性性早熟指出現(xiàn)于下丘腦-垂體-性腺軸激活太早,提早使促性腺激素釋放激素的分泌和釋放量增加,出現(xiàn)垂體的黃體生成素,卵泡刺激素升高并有脈沖分泌,引起性的發(fā)育與性激素的分泌,使得內(nèi)外生殖器發(fā)育和第二性征出現(xiàn),它的發(fā)展歷程屬于進(jìn)行性,致使生殖系統(tǒng)發(fā)育成熟,往往沒有發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)有嚴(yán)重的病變。由于現(xiàn)在生活、飲食等的改變,性早熟的發(fā)病率不斷的在提升,因?yàn)閮和园l(fā)育提早,心理并未同步發(fā)育,對(duì)兒童與家長(zhǎng)產(chǎn)生了一定的不良影響,因此應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注。

1 特發(fā)性中樞性性早熟的藥物治療原則

臨床中治療特發(fā)性中樞性性早熟,選擇的藥物主要目的是為了幫助患兒改善最終身高,抑制第二性征成熟的速度,有效的改善性早熟誘發(fā)的不良社會(huì)及心理問題[3]。診斷特發(fā)性中樞性性早熟的相關(guān)指標(biāo):開展激發(fā)試驗(yàn),在注射GnRH之后采集三次血液,采集時(shí)間分別為注射后、半小時(shí)及一小時(shí),對(duì)患者的LH值進(jìn)行檢測(cè),激發(fā)峰值LH超出3.3-5.0IU/L的范圍,且LH/FSH比值應(yīng)該大于0.6;且雌激素與睪酮水平明顯上升,在青春發(fā)育階段,子宮卵巢B超已經(jīng)有非常廣泛的應(yīng)用,MRI檢測(cè)除器質(zhì)性病變且骨齡檢測(cè)顯示超前、骺端并未進(jìn)行融合,骨齡超過(guò)年齡2歲及以上;男性骨齡小于12.5歲,女性小于11.5歲;評(píng)估男患兒成年身高低于160cm,女性低于150cm,根據(jù)骨齡對(duì)照身高來(lái)對(duì)SD值進(jìn)行判斷,性發(fā)育快的患兒骨齡增長(zhǎng)與年齡增長(zhǎng)的比值大于1;若存在以上相關(guān)指征就表明需要通過(guò)藥物治療[4]。若為了將最終身高改變,其療程比較長(zhǎng),一般需要治療3年左右;同時(shí)要進(jìn)行定期隨訪,以患兒的狀況調(diào)整藥劑量。若貼合以下指征的特發(fā)性中樞性性早熟患兒需要慎用:檢測(cè)骨齡顯示男性患兒>12.5歲,女性患兒>11.5歲;靶身高較同齡低,正常同性別兒童相差2個(gè)標(biāo)準(zhǔn);女孩初潮和男孩遺精后>1年;部分特發(fā)性中樞性性早熟患兒的病情發(fā)展比較慢,也會(huì)影響最終身高,其不需要用藥。

2 治療特發(fā)性中樞性性早熟的藥物

2.1 激素類藥物

該類型的藥物為性早熟常用藥物,但是該類藥物僅僅能幫助抑制促性腺激素,對(duì)性腺發(fā)育進(jìn)行控制,無(wú)法減緩骨骺的閉合,并不能治療身高異常,并且還可能會(huì)導(dǎo)致患兒身高下降,現(xiàn)在臨床中應(yīng)用比較少[5]。

2.1.1 達(dá)那唑

達(dá)那唑是一種雄激素抑制藥,具有明顯的抗促性腺激素的作用,主要對(duì)垂體-卵巢軸產(chǎn)生作用,且能夠在一定程度上阻斷促性腺激素的生成,能夠降低卵泡刺激素和LH釋放,也可以對(duì)卵巢的甾體激素生成產(chǎn)生抑制效果,作用于子宮內(nèi)膜細(xì)胞的雌激素受體部位,進(jìn)而引起第二性征消退。

2.1.2 甲羥孕酮

該藥是一種孕激素類藥物,沒有雌激素活性,能夠減少垂體導(dǎo)致的性激素,促使卵泡成熟時(shí)間延緩,第二性征撤退,停止月經(jīng)來(lái)潮。

2.2 重組人生長(zhǎng)激素(rhCH)

rhCH能促進(jìn)機(jī)體合蛋白質(zhì),進(jìn)一步加強(qiáng)攝取和利用各種重要元素,例如鈉、鈣、鉀等,再通過(guò)不同方式對(duì)骨產(chǎn)生作用[6]。rhGH能夠正性對(duì)破骨細(xì)胞生產(chǎn)作用,加速骨吸收;出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間骨骺軟骨,軟骨可快速生長(zhǎng),此外可經(jīng)胰島素樣生長(zhǎng)因子1、2間接促使骨細(xì)胞的脫氧核糖核酸、合成膠原及非膠原蛋白質(zhì),加速?gòu)?fù)刻骨皮質(zhì)形與骨細(xì)胞,進(jìn)而使身體增高。在為GnRHa導(dǎo)致生長(zhǎng)慢的特發(fā)性中樞性早熟患兒的治療中,常應(yīng)用到GnRHa,及青春期將要結(jié)束,骨骺要閉合,但是身高依然增長(zhǎng)緩慢的患者[7]。

2.3 促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)

2.3.1 亮丙瑞林

亮丙瑞林和GnRH 受體有很強(qiáng)的親和力,在第一次為患者用藥之后,常具有一過(guò)性的垂體-性腺系統(tǒng)的興奮作用,有利于垂體的生成以及粗性腺激素的釋放;該藥物還可以抑制卵巢及睪丸對(duì)于促性腺激素的反應(yīng),有利于睪丸酮及雌二醇生成的下降[8]。在性激素水平降低后,兒童第二性征的發(fā)育會(huì)有所減慢及退縮;促使骨齡的增長(zhǎng)減緩,實(shí)際年齡與骨齡相差比較大,導(dǎo)致其最終身高被改變[9]。

2.3.2 曲普瑞林

該藥物是現(xiàn)在臨床中對(duì)中樞性性早熟效果很高的藥物,對(duì)于患兒身體直線生長(zhǎng)速度以及第二性征成熟速度都具有良好的控制作用,體外停藥不會(huì)對(duì)青春期兒童發(fā)育產(chǎn)生直接的影響,此外,作為一種人工合成物,其由D-色氨酸替換天然GnRH分子中第6位L-甘氨酸變成新GnRHa,生物學(xué)效能是原型GnRH的35倍,具有提升抗酶水解效果的作用,當(dāng)處于血漿當(dāng)中時(shí),是可以延緩其半衰期的,通過(guò)應(yīng)用曲普瑞林開展治療,在短時(shí)間內(nèi)機(jī)體對(duì)于垂體粗性腺激素的釋放及合成都具有良好的興奮作用,垂體可能會(huì)產(chǎn)生失敏感效果,會(huì)在一定程度上降低促性腺激素的分泌量,從而達(dá)到去勢(shì)的低水平,據(jù)有關(guān)研究顯示,還有另外的一種作用機(jī)制:可以促使外周GnRH受體的敏感性下降,出現(xiàn)直接的性腺阻斷效果[10]。經(jīng)曲普瑞林緩釋注射劑1次可保證30d的治療狀態(tài),停藥會(huì)促使垂體失敏感性快速轉(zhuǎn)變,不出現(xiàn)長(zhǎng)期抑制效應(yīng)。

3 常見藥品不良反應(yīng)

3.1 激素類藥物

使用后患兒體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)各種副反應(yīng),例如男性化、體重增加、多毛等。

3.2 重組生長(zhǎng)激素(rhCH)

很多患兒的使用過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)抗生長(zhǎng)激素抗體,促使療效降低;并且,也有患兒的白血病發(fā)病率會(huì)增加,還會(huì)發(fā)生甲狀腺機(jī)能減退、感覺異常、代謝紊亂、高血壓、血液淋巴系統(tǒng)障礙等[11]。

3.3 促性腺激素釋放激素類似物

根據(jù)相關(guān)研究顯示使用GnRHa后會(huì)促使一些患兒生長(zhǎng)緩慢,分析原因應(yīng)該是因?yàn)樘匕l(fā)性中樞性性早熟患兒HPGA提早發(fā)動(dòng)、激素暴露促使其老化,用藥后生長(zhǎng)速度和初期治療的年齡骨齡、治療完成的骨齡呈負(fù)關(guān)系。也有研究顯示[12],使用GnRHa會(huì)抑制生長(zhǎng)激素,并且發(fā)生機(jī)制不明確的可逆性骨質(zhì)損失及體重增加。

曲普瑞林屬于治療該病的常用藥,此藥治療效果理想,它抑制第二性征的成熟速度比較快,停用對(duì)青春期發(fā)育也無(wú)負(fù)面影響,該藥是一種人工合成藥,其生物效能非常高,生物效率是GnRH原型的幾十倍,具有很強(qiáng)的水解抗酶能力,且其在血漿當(dāng)中具有較長(zhǎng)的半衰期,其主要是通過(guò)刺激垂體促性腺激素的釋放與合成,使得垂體進(jìn)入到失敏期當(dāng)中,降低促性腺激素的分泌量,達(dá)到較低的去勢(shì)水平,但也經(jīng)外周GnRH受體敏感性下降,抑制性腺,單次注射可維持治療水平30天,停藥后無(wú)永久性抑制的產(chǎn)生。初期使用曲普瑞林可能會(huì)導(dǎo)致女性患兒陰道少量出血,但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)該癥狀會(huì)消失,若之后長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用藥物依舊出現(xiàn)該情況則應(yīng)排除有其他病變,應(yīng)該進(jìn)行深入檢查。和成人相同,兒童同樣有過(guò)敏反應(yīng),包含瘙癢、水腫、蕁麻疹等;也可能會(huì)發(fā)生腹痛、惡心嘔吐、潮熱、視覺模糊等。應(yīng)用亮丙瑞林的不良反應(yīng)有肩背疼痛、骨痛、骨質(zhì)下降;心電圖異常、心胸比率增大;間質(zhì)性肺炎、過(guò)敏癥狀、肝功能異常、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶值上升、黃疸;貧血、食欲差、惡心嘔吐、腹瀉;用藥部位疼痛;寒戰(zhàn)、感覺異常、耳鳴、耳聾、發(fā)熱、高鉀血癥、血糖升高等。

多數(shù)家長(zhǎng)對(duì)于特發(fā)性中樞性性早熟有一些了解,但是比較片面,若女童在8歲前,男童在9歲前表現(xiàn)出第二性征應(yīng)該盡早展開治療[13]。通常特發(fā)性中樞性性早熟的治療時(shí)間比較長(zhǎng),通?；颊咝枰委?年左右,應(yīng)該幫助患兒提升依從性,定期進(jìn)行復(fù)查,及時(shí)調(diào)節(jié)藥物劑量,并且注意監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。并且,也要注意幫助患者調(diào)節(jié)飲食、增加運(yùn)動(dòng)鍛煉,進(jìn)一步保證治療的效果。

4 中醫(yī)對(duì)兒童特發(fā)性中樞性性早熟的認(rèn)知

4.1 古代中醫(yī)認(rèn)知

兒童特發(fā)性中樞性早熟雖然在古代中醫(yī)中沒有病名,但對(duì)其性特征的發(fā)展有許多記載?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分幸灿杏涊d:“女子七歲腎氣盛,發(fā)長(zhǎng)……月事以時(shí)下,故……夫八歲腎氣實(shí)……二八歲腎氣盛,精氣溢瀉……故能有子。認(rèn)為性特征的發(fā)育與沖任二脈和腎精有著密切的關(guān)系,早期若是腎氣充盈,那么天癸早至,就可能會(huì)出現(xiàn)性腺發(fā)育,也就是我們所說(shuō)的早熟。肝腎靜脈與與沖二脈相錯(cuò),肝腎同源,發(fā)揮相互協(xié)調(diào)的作用。在女性中,肝臟為天,陰部和乳房是足厥陰肝經(jīng)的側(cè)支通道[14]。因此,人的正常發(fā)育與性腺成熟從肝腎功能和發(fā)育階段到相互關(guān)系。兒童通常肝足、腎不足,腎陰虛、水不涵木、肝失疏泄,或由肝郁、郁化火、通便障礙,天癸早發(fā)等情緒因素引起。乳房是肝經(jīng)行走處,陰器,喉嚨被肝經(jīng)所繞,因此,性早熟兒童最明顯的特點(diǎn)是女孩乳房的隆起早,內(nèi)生硬結(jié),這是肝火旺盛引起的。氣機(jī)升降紊亂,乳房脹痛,流注于下,白帶黏稠,相火觸發(fā),氣血浮動(dòng),則月經(jīng)來(lái)潮。

4.2 現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)知

現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為,兒童性早熟的發(fā)生涉及多種因素,包括飲食、環(huán)境、社會(huì)心理因素、不合理藥物使用、過(guò)度滋補(bǔ)有關(guān),將此病分為陰虛火旺、脾虛痰結(jié)、肝郁化火、肝郁痰結(jié)、痰火互結(jié)等五種證型,不同地區(qū)的證型存在一定程度的差異,而在東北地區(qū)的女童以肝郁化火型最多,南方多為陰虛火旺型。

5 中醫(yī)治療

5.1 滋陰降火

對(duì)于陰虛火旺型,多采用知柏地黃丸、六味地黃丸、大補(bǔ)陰丸或加減方治療。滋陰降火中藥方劑是中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方,由地骨皮10g、生白芍10g、澤瀉10g、墨旱蓮10g、寒水石10g、烏梅6g、蓮子3g;易激惹加百合6g、浮小麥10g;干便加瓜蔞12g;出血過(guò)多者加小薊15g、茜草10g,有研究將此方用于治療早熟62例女童性早熟中,治療后,女童第二性征無(wú)進(jìn)展和消退,骨齡增長(zhǎng)減緩,子宮卵巢縮小,乳房縮小,激素水平下降,有效率90%[15]。

5.2 健脾化痰利濕

對(duì)于脾虛痰結(jié)的采用此方法,治療原則為運(yùn)脾化痰,有研究應(yīng)用[16](茯苓、絲瓜絡(luò)、生米仁、山慈菇、生山楂)等治療30例女性特發(fā)性性早熟患兒,治療后患兒血清LH、FSH、E2都沒有明顯升高,能夠在一定程度上改善乳腺組織增生,有不同程度的縮小,有效率83.33%。

5.3 疏肝瀉火法

對(duì)于肝郁化火型應(yīng)用此方法,有研究應(yīng)用性早熟合劑(太子參、柴胡、白芍、牡丹皮、炒黃芩、生地黃、炙香附、郁金、炒荔枝核、炒橘核、甘草、紫花地丁)等,用上述組方治療特發(fā)性中樞性性早熟女童,共接受治療的有25例,治療后,患兒的性激素水平均有的得到改善[17]。

5.4 化痰泄火法

對(duì)于痰火互結(jié)的患兒采用此方法,以化痰瀉火為主,輔以滋補(bǔ)腎陰、行氣散結(jié)治療。此類型的患兒給予自制方抗早顆粒劑,此方由知柏地黃湯合二陳湯化裁治療,經(jīng)治療,有效率85%,患兒的中醫(yī)證候明顯改善[18],患兒乳房縮小,部分患兒顯著縮小,性激素水平如FSH、LH水平顯著降低,子宮、卵巢體積縮小,靶器官E2含量降低。

5.5 軟堅(jiān)散結(jié)法

對(duì)肝郁痰結(jié)型患兒采用此方法,治療原則為降肝火、滋腎陰、軟堅(jiān)散結(jié)。有研究應(yīng)用丹梔逍遙丸加味合梔早湯(牡丹皮、梔子、白芍)等,該藥方有清火、散結(jié)、解肝郁的功效,臨床分析治療55例女童特發(fā)性中樞性性早熟患兒,接受治療后,多數(shù)患兒早發(fā)育性征有所控制,癥狀改善,卵巢、子宮回縮。

6 結(jié)語(yǔ)

治療兒童特發(fā)性中樞性性早熟藥較多,西藥與中藥都是常用治療方法,西藥以降低激素水平而延緩患兒性特征發(fā)育;中醫(yī)通過(guò)辨證分型進(jìn)行治療,以滋腎陰、散結(jié)。本文就論述了中西醫(yī)治療兒童特發(fā)性中樞性性早熟藥物,以為臨床治療提供一定的參考。