卒中后癲癇的研究進展

劉英，向小爽，2*，沙永紅

(1.吉首大學醫(yī)學院，湖南 吉首 416000；2.湘西自治州人民醫(yī)院，湖南 吉首 416000)

卒中，又稱腦血管意外，是目前致死、致殘的主要原因[1]，分為缺血性和出血性卒中兩大類，后者包括蛛網膜下隙出血和腦出血。卒中所帶來的并發(fā)癥多種多樣，卒中后癲癇(PSE)便是常見并發(fā)癥之一[2]。隨著人口老齡化及醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，PSE患者的數量不斷增多，癲癇發(fā)作又會增加卒中患者死亡的風險，導致卒中幸存者神經功能障礙、預后差、住院時間延長、康復延遲，給社會醫(yī)療增加沉重負擔[3]。本文綜述了PSE的定義、流行病學、發(fā)病機制、危險因素、診療及預后，進一步揭示腦卒中與癲癇的關聯性。

1 定 義

PSE是指沒有其他明顯原因(如顱腦外傷、某些代謝性疾病等)及卒中前癲癇病史的情況下，在卒中后出現癲癇癥狀[4]。國際抗癲癇聯盟(ILAE)以癲癇發(fā)作的時間節(jié)點為界，將PSE分為早發(fā)型癲癇(ES)和遲發(fā)型癲癇(LS)兩大類[5]。ES的定義不一，廣義上指卒中后 1～30 d內出現的癲癇發(fā)作，目前一般公認以2 周為界，在此期間內發(fā)作歸為ES，反之，則歸為LS[2]。

2 流行病學

《中國腦卒中防治報告2019》指出，卒中是我國成年人致殘、致死的首因，人口老齡化使其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[6]。因此，PSE患者數量也隨之增多。60 歲以上首診癲癇患者中約45%的病因與腦血管病有關[7]。有數據表示[8]，卒中1年、5年和10 年后癲癇的發(fā)生概率分別為6.1%，9.5%和11.5%。有關文獻報道[9]，出血性卒中患者發(fā)生PSE的概率為10%～20%，尤其是蛛網膜下隙出血患者，而腦梗死患者發(fā)生PSE的概率為2%～14%[10]。盡管缺血性腦卒中患者發(fā)生PSE的概率要比出血性腦卒中患者低，但缺血性腦卒中的患病率遠高于出血性腦卒中，故缺血性腦卒中患者發(fā)生PSE的數量會超過出血性腦卒中[11]。一項薈萃分析顯示[1]，卒中患者出現癲癇發(fā)作的總體發(fā)生率在6.93%左右。隨著人口老齡化及醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的不斷發(fā)展，卒中后癲癇患者的數目將越來越龐大。

3 發(fā)病機制

卒中是癲癇的重要病因之一，PSE發(fā)病機制尚在探索中，但目前公認ES與LS的發(fā)病機制是有區(qū)別的[5]。前者是神經細胞對急性腦血管損傷的反應，與卒中急性期局部代謝異常和毒性神經遞質的產生有關，具有可逆性；后者則與腦血管損傷后神經元網絡的結構變化有關，損傷為持續(xù)性[12]。

3.1 ES發(fā)病機制

3.1.1 電生理不穩(wěn)定

卒中后急性腦損傷會使神經細胞膜的穩(wěn)定性下降，致局部神經元發(fā)生代謝障礙，一旦缺血和缺氧還會導致細胞膜上的鈉泵衰竭，細胞內Ca2+和Na+會不斷積累，最終使跨膜電位發(fā)生去極化，癇性發(fā)作閾值降低[13]。此外，缺血半暗帶處的神經元也會因血運障礙造成類似的電生理紊亂，增加神經細胞興奮性，最終引發(fā)癲癇[14]。

3.1.2 血-腦屏障破壞

Yang等[13]發(fā)現卒中會打破神經血管單元的完整性，激活轉化生長因子-β(TGF-β)，使癲癇發(fā)作的閾值降低，最終導致癲癇發(fā)作。腦損傷會破壞血-腦屏障(BBB)，導致白蛋白外滲，而外滲的白蛋白通過激活膠質細胞使細胞外環(huán)境發(fā)生變化，如谷氨酸水平升高，間接導致興奮性神經遞質的比例超過抑制性神經遞質，從而誘發(fā)癲癇[9]。

3.1.3 興奮性與抑制性神經遞質失衡

γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸(Glu)均為神經系統(tǒng)中重要的神經遞質，前者是抑制性遞質，后者為興奮性遞質[9]。興奮性神經遞質(如Glu)異常增多可能會使腦組織局部代謝失調、細胞膜的興奮性增加[15]。此外，抑制性神經遞質(如GABA)可通過變性的方式使其原本的抑制作用減弱，從而降低癇性發(fā)作的閾值[16]。

3.1.4 其他

大腦是一個對缺血缺氧耐受弱的器官，海馬體是其重要結構之一，與學習及記憶有關，容易發(fā)生缺血缺氧性損傷，很有可能成為致癇灶，在癲癇發(fā)生過程中起重要作用[17]。急性腦卒中行血運重建時所致的再灌注損傷也是癲癇發(fā)作的原因之一[13]。此外，高齡卒中者還可因大腦組織的老化過程導致皮層興奮性降低而誘發(fā)癲癇[18]?？梢娮渲泻笤绨l(fā)型癲癇與腦組織的灌注和老化具有一定關聯。

3.2 LS發(fā)病機制

3.2.1 膠質細胞增殖

神經細胞屬于永久性細胞，不可再生，但膠質細胞可再生，后者主要包括星形膠質細胞、小膠質細胞和少突膠質細胞，這些膠質細胞能通過神經膠質網絡傳遞信號，參與大腦的生理活動[19]。星形膠質細胞的體積最大，結構特點是突起長、分支繁多，能主動攝取K+和神經遞質，為神經細胞提供重要的代謝支持，并參與構成BBB[20]。腦卒中后星形膠質細胞壞死并發(fā)生異常增殖，成為反應性星形膠質細胞，它攝取K+的能力與平衡神經遞質(Glu和GABA)的能力都較弱，神經細胞容易產生去極化和過度放電[20]。但目前對小膠質細胞及少突膠質細胞與PSE的相關研究較少。

3.2.2 局部腦血流量的變化

一項探討復雜部分性癲癇患者在接受間歇性光刺激期間皮質腦血流量變化的研究發(fā)現[21]，在計算機斷層成像(CT)未見異常的癲癇患者中，疑似致癇灶出現顯著的皮質腦血流量增加，但在CT表現異常的癲癇患者中，疑似致癇灶的鄰近或對側部位出現顯著的皮質腦血流量增加。也有研究指出[22]，癲癇持續(xù)狀態(tài)患者在癇性發(fā)作時腦血流量會升高，但發(fā)作后局部腦組織會出現灌注不足?？梢娋植科べ|腦血流量的變化與癇性發(fā)作有一定關聯。

3.2.3 炎癥反應

近年來，神經炎癥反應介導卒中后癲癇發(fā)作成為業(yè)界關注的焦點，腦組織缺血后神經細胞及膠質細胞壞死，外周免疫細胞如巨噬細胞、中性粒細胞和白細胞會浸潤并遷移到核心病灶，周邊的小膠質細胞數量增多，表達與氧化應激相關的標志物，炎癥反應迅速發(fā)生，增加了腦組織的興奮性，這可能與癲癇發(fā)作有關[23]。

3.2.4 遺傳

目前認為卒中后癲癇發(fā)作與基因相關[18]。PSE患者和缺血性卒中患者之間線粒體醛脫氫酶2(ALDH2) rs671多態(tài)性基因型和等位基因的流行率有顯著差異，ALDH2 rs671多態(tài)性和其底物4-羥基-2-壬烯醛(4-HNE)水平可能是評估腦卒中患者發(fā)生PSE易感性的可靠指標。

4 危險因素

通過分析患者的臨床特征來單獨、客觀地預測癲癇發(fā)作風險的工具尚未出現[24]。卒中后誰易患癲癇尚處于探索之中[10]。SeLECT評分是新開發(fā)和驗證的臨床工具，包括5 個風險因素(即皮質受累、卒中程度、大動脈粥樣硬化病因、早期癲癇發(fā)作和大腦中動脈受累范圍)，能夠預測腦梗死后晚發(fā)型癲癇[24]。CAVE評分主要從皮質是否受累、年齡、出血體積(量)及是否出現早發(fā)癇性發(fā)作這四個方面進行評分，用于評估腦出血后晚發(fā)型癲癇的發(fā)作風險[25]。SeLECT評分和CAVE評分均是卒中后癲癇的預測模型。

神經影像學檢測到層狀壞死和含鐵血黃素沉積、嚴重卒中、皮質受累、心源性腦梗死、入院時血糖升高、腦梗死后發(fā)生出血性轉化是PSE的重要危險因素[26-28]。劉英北[2]運用多因素Logistic回歸分析發(fā)現皮質梗死、心源性腦梗死、高神經功能缺損(NIHSS)評分、血清同型半胱氨酸、神經元烯醇化酶水平高都是腦梗死后繼發(fā)癲癇的危險因素。徐菲等[29]發(fā)現男性、肺部感染、皮質卒中和大面積卒中是卒中后癲癇發(fā)作的危險因素。癲癇家族史也應被考慮為PSE的危險因素[18]。

5 臨床表現及診斷

5.1 臨床表現

PSE與原發(fā)性癲癇的臨床表現類似，癲癇發(fā)作形式因卒中類型而異，但最常見的形式是局灶性發(fā)作和由局灶性進展為全面強直陣攣發(fā)作[14]。有些PSE患者的臨床表現缺乏典型性，表現為間歇性凝視、眼震、輕度面部抽搐或局灶性感覺改變，運動遲緩、活動障礙等表現在單純腦卒中患者中也可存在，加之有些患者在睡眠時出現癇性發(fā)作，缺乏可靠的目擊者提供病史，導致PSE的診斷難度較大[5]。

5.2 輔助檢查

鑒于有些PSE患者的臨床表現缺乏典型特征，無疑給臨床醫(yī)師識別亞臨床、輕微局灶性發(fā)作和無意識癲癇發(fā)作患者增加了困難，導致PSE低報告、低識別的現象并不少見[30]。這也從側面反映出客觀檢查的重要性，如腦電圖、影像學檢查等。有些急性腦卒中患者癲癇發(fā)作無明顯的臨床表現，即局灶性無意識或非驚厥性發(fā)作，僅表現為腦電圖異常[31]。因此，在臨床工作中要重視腦電圖這一重要無創(chuàng)檢查，以免漏診。但常規(guī)頭皮腦電圖對PSE患者的預測價值有限[26]。故并非所有PSE患者都能檢出異常的腦電圖結果，必要時應用長程腦電圖和加做睡眠期腦電圖有助于早期診斷PSE[32]。當癲癇病灶較深時，常規(guī)頭皮腦電圖往往無法檢測到癲癇活動，單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)可檢測發(fā)作期深部致癇灶的高灌注，顯示癲癇活動，可用于補充常規(guī)腦電圖的不足，是診斷PSE的方法[33]。核磁共振成像(MRI)目前仍然是對大腦成像最敏感的非侵入性診斷工具，傳統(tǒng)的MRI序列可用于大多數疑似PSE患者，但磁敏感加權成像(SWI)和梯度回波(GRE)序列信息豐富，可檢測蛛網膜下隙出血和含鐵區(qū)域等[31]。神經影像學檢測到含鐵血黃素沉積是PSE的重要危險因素[26]，為診斷PSE提供依據。張毅等[34]研究發(fā)現，PSE患者腦脊液中腺苷脫氨酶(ADA)和髓樣細胞觸發(fā)受體-1(TREM-1)表達水平較腦卒中后非癲癇患者高，可作為生物標志物，對早期診斷PSE有一定價值。

5.3 診斷

任何疾病的診斷主要依賴病史、臨床表現及相關輔助檢查，PSE的診斷也不例外。PSE既要符合腦卒中的診斷標準，同時也要符合癲癇的診斷標準，且患者在卒中前確定無癲癇發(fā)作史[9]。基于WHO的定義，突發(fā)身體一側乏力或感覺喪失、視力或言語喪失，并完善CT確定主要卒中類型，可確診卒中[4]。2014 年，ILAE修訂了癲癇的臨床定義[35]，即符合以下條件之一即可確診為癲癇：至少兩次間隔>24 h的非誘發(fā)性或反射性發(fā)作；一次非誘發(fā)性或反射性發(fā)作，并且在未來10 年內再次發(fā)作風險與兩次非誘發(fā)性發(fā)作的再發(fā)風險相當(≥60%)；診斷為癲癇綜合征。

6 治療與預后

癲癇治療的一般原則同樣適用于PSE治療，主要通過藥物或外科手術來控制和干預癲癇發(fā)作，以提高生活質量、認知和運動功能[10]。除了積極治療腦卒中這一原發(fā)病外，抗癲癇藥物(AEDs)是卒中后癲癇最重要、最基本的治療方式[14]。關于PSE何時開始抗癲癇治療的證據非常有限，但對腦卒中幸存者并不推薦預防性使用AEDs治療[31]。因為過早地進行AEDs治療并不能降低PSE發(fā)生風險，還可能因藥物的不良反應對患者產生不利影響[14]。研究表明[36]，相較于經典AEDs，新型AEDs在治療晚發(fā)型癲癇方面能更好地控制癲癇，耐受性好，并且不良反應更少。總之，有關AEDs的選擇應考慮到以下幾個因素，如年齡、性別、癲癇發(fā)作類型、療效和不良反應、藥物相互作用，尤其是與抗血小板聚集劑或抗凝藥的相互作用，以及AEDs對代謝和心血管危險因素的影響[36]。老年人的代謝率及對AEDs的耐受性均較低[37]，應盡量選擇單藥治療以減少藥物本身的不良反應，當療效不佳需要多藥聯合時，也應選擇作用機制不同的藥物，并且要定期監(jiān)測血藥濃度[14]。左菁等[38]研究發(fā)現，PSE患者在使用卡馬西平的基礎上加用醒腦靜，不僅能降低AEDs本身帶來的不良反應，還能提高臨床治療有效率。他汀類藥物除了熟知的調脂、穩(wěn)斑作用外，還具有抗炎和抗驚厥作用，早期使用能降低卒中后癲癇發(fā)作的風險，這可能與減少卒中急性期BBB的破壞、抑制膠質細胞增殖有關[18]。有心血管危險因素的PSE患者，應盡量避免使用卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥，因為它們可能會使血脂、膽固醇和同型半胱氨酸的水平上升，增加心血管疾病發(fā)作風險，還可能增加出血風險[14]。李亞娟等[39]發(fā)現丙戊酸鈉不僅能降低癲癇發(fā)作頻率、縮短發(fā)作的持續(xù)時間，而且還能穩(wěn)定機體的凝血功能。對PSE患者而言，針灸不失為一種有效的輔助治療手段[40]。ES與LS的預后因發(fā)病機制不同而不同，但大多數PSE患者預后良好[14]。值得注意的是，因PSE會加重卒中，故病情嚴重時可導致死亡。

7 展 望

隨著卒中幸存者數量的不斷上升，卒中后癲癇逐漸受到關注，成為神經科研究領域的熱點之一。但因其臨床表現具有復雜多樣性，且相關發(fā)病機制尚不完善，故臨床醫(yī)師對PSE低識別的現象不在少數。目前有關PSE的研究存在某些局限性，如研究的樣本量相對較少，對小膠質細胞及少突膠質細胞在PSE癇性發(fā)作發(fā)病機制中的研究也相對匱乏，未來需要加大有關PSE研究的樣本量，并提供更多的證據來闡明各類神經膠質細胞與PSE之間的關系。期待未來能發(fā)現更多與PSE發(fā)生有關的影響因素，對卒中后癲癇的認識越多，越有機會實施更先進、更精確甚至更個性化的治療。