MRI評估宮頸癌宮旁浸潤的研究進展△

黃建鋒，劉碧華#

1 廣東醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，廣東 湛江 524023

2 東莞市人民醫(yī)院放射科，廣東 東莞 523058

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)中發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]。準確判斷宮頸癌宮旁浸潤（parametrial invasion，PMI）是宮頸癌臨床分期的重點和難點[2]。PMI不僅決定患者治療方案，而且是影響患者預后的因素之一[3]。在2018版國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期中根據(jù)是否存在PMI，將宮頸癌分為ⅡA、ⅡB期。對于無PMI的ⅡA期及以下分期的宮頸癌患者，按照宮頸癌治療指南首選以手術(shù)為主的治療方案，對伴有PMI的ⅡB期及以上的晚期宮頸癌患者首選盆腔近距離放療和外照射放療聯(lián)合化療。但臨床宮頸癌術(shù)前分期評估過低[4]或過高[5]均較常見，前者術(shù)后易復發(fā)，易出現(xiàn)術(shù)后放化療不良反應[6-7]，后者導致患者錯失手術(shù)時機或治療不足，腫瘤易復發(fā)，與預后不良有關(guān)[8]。因此治療前十分有必要提高PMI的診斷準確度，以改善療效。MRI單純形態(tài)學診斷PMI優(yōu)于臨床評估[9-12]，并且MRI作為FIGO分期的評估方法已達成共識[13]。MRI的新技術(shù)在評估PMI中也取得了一定的進展。本文就MRI的形態(tài)學及擴散加權(quán)成像、定量分析、影像組學在PMI中的研究進行綜述，以提高MRI診斷PMI的準確度。

1 MRI及融合圖像對PMI的形態(tài)學評估

歐洲泌尿生殖放射學會最新指南指出全層宮頸間質(zhì)浸潤伴有T2加權(quán)成像（T2 weighted imaging，T2WI）的以下附加征象之一：腫瘤-子宮旁交界處有毛刺，宮頸外緣不規(guī)則；子宮旁有腫瘤結(jié)節(jié)和（或）子宮旁血管有腫瘤包裹，可診斷為PMI[14]。一項前瞻性研究表明，T1加權(quán)成像（T1 weighted imaging，T1WI）脂肪抑制增強成像與T2WI對宮頸癌PMI的診斷效果一致[15]，T2WI在診斷PMI中可信度更高。但常規(guī)序列對宮頸癌宮周水腫、炎性浸潤、放療后改變[16]、伴內(nèi)膜異位病灶或纖維瘢痕肉芽組織、增強時宮頸周圍反應性表現(xiàn)[17]無法與PMI區(qū)分。另外宮頸癌子宮旁組織的微浸潤或非連續(xù)性的PMI常無法診斷[18-19]。

超聲檢查具有實時、成像靈活的優(yōu)點，正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）圖像可顯示組織代謝信息。將MRI與不同圖像進行變換處理，疊加獲取的融合后圖像，可獲得更多的診斷信息。有學者將MRI和高分辨率超聲圖像融合來觀察盆腔MRI宮頸低信號情況，彩色多普勒超聲顯示其周圍血管的血流情況，最后融合圖像與單獨使用MRI相比，PMI檢出準確度有提高[20]。另一項前瞻性研究也表明，MRI和高分辨率超聲融合圖像較MRI對PMI的診斷準確度由74%提高到86%[21]。在PET和MRI圖像融合診斷PMI方面，MRI診斷PMI的靈敏度為84.6%，PET和MRI融合圖像診斷PMI的靈敏度提高到85.7%[22]。Wang等[23]回顧性研究79例ⅠB~ⅡB期宮頸癌患者基于體素PET/MRI圖像分割技術(shù)（在T2WI上勾畫出最大腫瘤水平的感興趣區(qū)域，并將感興趣區(qū)域應用于相應層的PET圖像）診斷PMI的價值，研究結(jié)果顯示，PET/MRI和其圖像的灰度值共同診斷PMI的準確度、靈敏度和陰性預測值（87.3%、83.8%、86.4%）均優(yōu)于MRI（74.7%、59.5%、71.2%）。

2 擴散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）在PMI中的應用

2.1 各向擴散同向同性DWI

各向擴散同向同性DWI是目前唯一能在微觀上反映活體內(nèi)水分子擴散活動的無創(chuàng)成像方法。宮頸癌腫瘤細胞密度大，水分子擴散活動受限，DWI為高信號，與周圍正常組織、炎癥水腫組織間產(chǎn)生較明顯對比。Qu等[24]探討T2WI和DWI對PMI的診斷價值研究結(jié)果表明，與單純T2WI相比，T2WI與DWI聯(lián)合檢查可提高宮頸癌患者PMI的診斷準確度。在MRI診斷PMI的Meta分析中表明，DWI僅可作為T2WI的輔助手段提高對PMI的診斷能力，并提出常規(guī)DWI的空間分辨率低和解剖結(jié)構(gòu)顯示欠佳的缺陷[5]。隨著小視野擴散加權(quán)成像（reduced field of view diffusion weighted imaging，rFOV-DWI）在前列腺[25]、膽囊[26]、胰腺[27]等器官中的應用，有學者研究比較rFOV-DWI與常規(guī)視野擴散加權(quán)成像（conventional field of view diffusion weighted imaging，cFOV-DWI）對宮頸癌PMI的診斷效能，結(jié)果表明，rFOV-DWI對PMI的診斷效能遠優(yōu)于cFOV-DWI[28]。rFOV-DWI有利于準確診斷PMI微小病變[29]。

表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）是DWI主要的量化指標。宮頸癌病灶內(nèi)細胞密度增大，細胞外組織間隙減小，則ADC較低。用ADC對病變組織內(nèi)水分子擴散狀態(tài)進行定量評價，能更有效地評估宮頸癌宮旁組織的性質(zhì)。Park等[30]探討DWI對宮頸癌患者PMI的評估價值時，對宮頸癌患者術(shù)前臨床變量和MRI變量進行分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤ADC值可作為宮頸癌發(fā)生PMI的獨立預測因子，可提高PMI患者的診斷準確度。一回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有PMI患者ADC值低于無PMI患者（P=0.034）[31]。但Song等[18]研究則表明，PMI組及無PMI組患者ADC值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.360）。目前ADC值判斷宮頸癌PMI的價值尚有爭論，但大多研究表明ADC對PMI的診斷具有意義。

2.2 體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）

IVIM是根據(jù)多b值DWI成像的信號變化用雙指數(shù)模型擬合，用來區(qū)分組織內(nèi)水分子擴散和微循環(huán)灌注狀態(tài)信息，獲得水分子擴散和微循環(huán)灌注的多個參數(shù)，包括單純擴散系數(shù)D、假性擴散系數(shù)D*、灌注分數(shù)f。IVIM可在無增強時同時反映組織的擴散程度和微循環(huán)的灌注量，但IVIM于21世紀才受到廣泛應用，應用于宮頸癌PMI的研究報道更少。Lin等[32]通過術(shù)后病理將宮頸癌患者分為PMI組和無PMI組，采用單因素方差分析對兩組IVIM參數(shù)進行比較，結(jié)果顯示，PMI組患者D值較無PMI組 明 顯 下 降[（0.632±0.017）vs（0.773±0.024），P＜0.01]、D*值和f值在兩組間無明顯差異。D值診斷PMI的曲線下面積為0.801，診斷特異度為85.0%，診斷靈敏度為60.0%。目前大多數(shù)研究顯示，IVIM參數(shù)D值在診斷宮頸癌PMI中具有較好的應用前景，未來需要更多大樣本研究進一步證實。

2.3 彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

DTI是在DWI基礎(chǔ)上，進一步測定水分子擴散活動方向的新方法，適用于具有纖維結(jié)構(gòu)的組織，如神經(jīng)腦白質(zhì)束、橫紋肌組織，能夠畫出組織的結(jié)構(gòu)如纖維束的形態(tài)，對每個體素水分子擴散的各向異性作出較為準確的檢測。常用的參數(shù)包括平均擴散系數(shù)（average diffusion coefficient，DCavg）（反映了水在各個方向的擴散，其值越大，說明水分子擴散能力越強，DCavg值受細胞密度、細胞組織和微循環(huán)的影響）、部分各向異性指數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）（代表擴散張量總和中擴散的各向異性成分所占百分比，主要與細胞密度、組織結(jié)構(gòu)有關(guān)，如肌纖維排列代表水分子運動的方向性）。這些參數(shù)是檢測、診斷和預測部分腫瘤病理分級的有用指標[33]，其中FA值用于腫瘤診斷比較有價值。DTI評價宮頸癌組織分級及分化程度的研究較多，但DTI在PMI診斷方面研究少有報道。有研究顯示，PMI組FA值較無PMI組顯著降低[（0.073±0.002）vs（0.085±0.003），P=0.003][32]，可能的原因是腫瘤細胞浸潤到宮旁肌纖維束間隙，不同程度地破壞了肌纖維，導致單位體素內(nèi)肌纖維束數(shù)量減少，所以水在各個方向的擴散極限增大，F(xiàn)A值降低。另外DTI示蹤圖能直觀反映組織結(jié)構(gòu)的改變，但目前其對PMI尚無相關(guān)研究。DTI參數(shù)能否作為診斷宮頸癌PMI的有效評估手段尚需更多研究進一步探索。

3 動態(tài)增強磁共振成像（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）定量參數(shù)分析PMI

定量DCE-MRI是通過釓對比劑無創(chuàng)地對感興趣區(qū)域快速T1WI實行連續(xù)動態(tài)掃描并采用非線性最小二乘法算法，計算組織內(nèi)微小血管特征，包括微循環(huán)滲透性或組織內(nèi)灌注的血流動力學參數(shù)的成像技術(shù)。其常用定量參數(shù)包括：速率常數(shù)（Kep）、容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、血管外細胞外間隙容積比（Ve）。Song等[18]通過術(shù)后病理結(jié)果將宮頸間質(zhì)環(huán)局灶性破壞的宮頸癌患者分為有PMI組和無PMI組，比較兩組患者術(shù)前DCE-MRI參數(shù)，研究表明，有PMI組患者的Ktrans、Kep、Ve值均明顯高于無PMI組，其中Ktrans10%曲線下面積最大（0.774）（P=0.001），最佳截斷值為0.34，靈敏度為87.9%，特異度為67.4%。但另一項研究則表明，PMI組宮頸癌患者僅Ktrans值明顯高于無PMI組[34]。以上研究均表明，PMI組Ktrans升高較無PMI組明顯，Ktrans參數(shù)間接反映腫瘤微血管生成，可提示PMI組腫瘤血管生成多于無PMI組。存在PMI的宮頸癌生長速度相對較快，對血氧的需求增加，從而形成大量新生血管。新生血管內(nèi)皮細胞不規(guī)則，走形迂曲，通透性增加。因此，造影劑在存在PMI的宮頸癌更容易滲透到血管縫隙中。目前DCE-MRI不同參數(shù)對宮頸癌PMI的診斷價值尚未確認[5]，仍需要進一步研究。

4 影像組學方法診斷PMI

影像組學主要是將影像學圖像通過特定算法的計算機軟件，以獲得大量高像素灰度的信息，發(fā)掘更豐富更深層次的影像特征，提取肉眼無法識別的圖像信息，同時具備無創(chuàng)、可重復、全瘤分析等優(yōu)點，在疾病的明確診斷、精準分期、療效預測、預后評價等方面發(fā)揮重要的作用。

紋理分析是影像組學的組成部分，是通過不同軟件對圖像進行后處理，提取重要的表面灰度信息，可對圖像灰階分布特征、像素間關(guān)系和空間等特征進行定量和定性分析描述，能反映圖像內(nèi)在和外在特性的組織內(nèi)部性質(zhì)特征參數(shù)的技術(shù)。Li等[34]通過術(shù)后病理結(jié)果將宮頸癌患者分為無PMI組和PMI組，比較兩組患者T2WI紋理特征（均值、偏斜度、峰度、均勻性、能量和熵）差異，研究結(jié)果顯示，PMI組患者能量值明顯低于無PMI組，熵值明顯高于無PMI組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。通過紋理分析可以發(fā)現(xiàn)所有與PMI相關(guān)的紋理特征，雖然目前大多數(shù)研究表明熵值有助于預測宮頸癌PMI，但目前沒有廣泛接受的可信紋理特征參數(shù)。對宮頸癌PMI的紋理分析仍需大樣本前瞻性研究進一步探索及規(guī)范。

人工智能可以在短時間內(nèi)對海量數(shù)據(jù)進行分析，使用算法來解析數(shù)據(jù)、分析規(guī)律，構(gòu)建模型對事物進行決策和預測，目前已有研究構(gòu)建預測宮頸癌PMI的模型，但不同的建模方法預測效能也有不同。Wang等[35]納入137例行根治性子宮切除術(shù)的宮頸癌患者，利用T2WI和DWI提取篩選的放射組學特征，建立T2WI、DWI聯(lián)合T2WI、DWI的放射組學特征支持向量機模型，評價放射組學特征在PMI患者鑒別診斷中的作用，研究結(jié)果顯示，聯(lián)合T2WI和DWI的放射組學特征、年齡和病理分級的放射組學諾模圖顯示出很好的PMI區(qū)分性，可作為早期宮頸鱗狀細胞癌患者個體化治療方案的輔助工具。何月明等[36]對Ⅱ期宮頸癌患者術(shù)前T2WI矢狀位紋理提取篩選，選擇PMI組和無PMI組差異有統(tǒng)計學意義的紋理特征為自變量，建立基于MRI圖像紋理特征的Logistic回歸方程預測宮頸癌PMI的模型，其曲線下面積為0.939，靈敏度為91.1%，特異度為86.7%，最佳截斷值為0.483。其中篩選的紋理特征中135°游程長度非均勻性可作為PMI的獨立預測因子。其進一步通過ROC曲線分析4種決策樹預測模型，包括卡方自動交互檢測決策樹（Chi-square automatic interaction detection，CHAID）、窮舉CHAID、分類回歸樹（classification and regression tree，CRT）、快速無偏和高效統(tǒng)計樹（quick,unbiased,and efficient statistical tree，QUEST）建立的預測模型對PMI的診斷效能，最終研究結(jié)果顯示，4種決策樹預測PMI模型的診斷準確度分別為86.7%、83.3%、92.2%和82.2%，ROC曲線下面積分別為0.867、0.833、0.922和0.822，靈敏度分別為91.1%、77.8%、93.3%和82.2%，特異度分別為82.2%、88.9%、91.1%和82.2%，其中CRT法預測PMI的診斷效果最好[37]。

5 小結(jié)與展望

功能成像及定量研究在宮頸癌PMI診斷中的研究尚少，未得到廣泛應用及研究，其診斷價值尚有爭議，多為小樣本回顧性研究，可能存在偏倚，仍需進一步深入探索研究，納入更大的樣本量進行前瞻性研究。目前影像組學在宮頸癌PMI方面的應用研究仍存在著許多挑戰(zhàn)：掃描設(shè)備及方法、MRI成像參數(shù)、圖像分割方法、影像組學建模及分析方法等尚未形成統(tǒng)一規(guī)范；未來影像組學需要結(jié)合多序列圖像資料及臨床資料（腫瘤標志物及免疫組織化學相關(guān)指標）大樣本數(shù)據(jù)進行分析、建立模型，經(jīng)過大樣本、多中心的前瞻性研究驗證。

總之，MRI診斷宮頸癌PMI已經(jīng)從單純的形態(tài)學觀察發(fā)展到功能成像應用（包括定量研究），進一步向影像組學的方向發(fā)展，提示評價宮頸癌PMI的準確度已取得了較大的進展。