影像組學(xué)在宮頸癌中的研究進(jìn)展△

韋玲春，陳紹俊

廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545005

宮頸癌是全球女性第四大常見惡性腫瘤，病死率居女性惡性腫瘤第四位[1]。每年新增宮頸癌病例超50萬例，病死30萬例，且發(fā)病者呈年輕化趨勢[2]，不同患者的預(yù)后差異巨大。影像組學(xué)是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域，于2012年由Lambin等[3]首次提出。目前腫瘤病灶CT、MRI、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT的影像學(xué)特征（病灶形態(tài)或功能變化）與基因、蛋白質(zhì)或分子的改變密切相關(guān)，基因、蛋白質(zhì)模式等微觀層面的改變可能體現(xiàn)在宏觀影像圖像上。影像組學(xué)指從影像檢查資料中高通量地提取影像特征，將視覺影像信息轉(zhuǎn)化為深層次的特征來進(jìn)行量化分析，并將結(jié)果用于臨床診斷的決策支持[4]。影像組學(xué)對腫瘤影像特征的量化分析是由腫瘤表型及其微環(huán)境所決定，以大小、密度、輪廓、體積、紋理等為基礎(chǔ)，與腫瘤病灶的特征、療效和預(yù)后評估等建立定量關(guān)系，與傳統(tǒng)影像學(xué)相比，影像組學(xué)能更客觀性、全面地分析疾病信息，對宮頸癌的診斷、治療選擇及預(yù)后評估等發(fā)揮潛在的推動(dòng)作用。本文對影像組學(xué)的工作流程及在宮頸癌中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)工作流程

影像組學(xué)工作流程包括以下步驟[5]：①圖像采集，以獲取高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化圖像；②圖像分割，以選定感興趣區(qū)（region of interest，ROI），分割圖像；③特征提取，以提取和量化特征數(shù)據(jù)；④模型建立，建立數(shù)據(jù)庫及預(yù)測結(jié)果。

1.1 圖像采集

圖像采集是進(jìn)行影像組學(xué)研究的第一步，圖像可來源于患者診療過程中進(jìn)行的CT、MRI、PET等檢查，獲取高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的醫(yī)學(xué)圖像對后續(xù)工作尤為重要。不同設(shè)備、掃描參數(shù)、重建算法等差異均會(huì)影響特征提取的結(jié)果，導(dǎo)致影像特征結(jié)果不穩(wěn)定[6]，因此入組數(shù)據(jù)優(yōu)先使用相同或相似的掃描設(shè)備、掃描參數(shù)及重建方式，以保證參數(shù)的一致性。在最終構(gòu)建的影像學(xué)模型中，也需要綜合考量圖像采集及重建因素對結(jié)果穩(wěn)定性及可靠性的影響。

1.2 圖像分割

圖像分割是在采集到的圖像中勾畫出需要重點(diǎn)研究的區(qū)域，即ROI，主要指腫瘤等病灶區(qū)域的勾畫，后續(xù)的特征提取和分析很大程度上基于ROI內(nèi)的灰度信息。常見的分割方法包括手動(dòng)分割、計(jì)算機(jī)自動(dòng)及半自動(dòng)分割。目前大部分影像組學(xué)研究仍采用手動(dòng)分割，而手動(dòng)分割耗時(shí)耗力，且易受影像專家等主觀經(jīng)驗(yàn)的影響[7]。影像組學(xué)分析以大量數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，理想的ROI勾畫應(yīng)具有高效、準(zhǔn)確及較好的重現(xiàn)性等特點(diǎn)，計(jì)算機(jī)輔助勾畫和自動(dòng)勾畫技術(shù)是未來發(fā)展的趨勢[8]。

1.3 特征提取

特征提取是將病變內(nèi)部影像學(xué)特征轉(zhuǎn)化為定量數(shù)據(jù)特征。從大量的ROI圖像信息中篩選出有用的信息，將所選特征降維后得出有真正意義的特征，降維的目的是降低圖像描述子集的數(shù)量并提高計(jì)算效率。影像組學(xué)特征主要包括兩類，第一類為外形特征，用于描述腫瘤病灶大小、輪廓、血管分布等情況；第二類為不可視特征，用于定量分析腫瘤的異質(zhì)性，如直方圖、紋理、空間幾何特征等。常用的特征提取方法有LASSO篩選、最大相關(guān)-最小冗余（minimal redundancy maximal relevance，MRMR）、主成分分析法（principal component analysis，PCA）等[9]。

1.4 模型建立

模型建立是將篩選出的影像學(xué)特征根據(jù)具體研究目的建立不同的數(shù)學(xué)模型并加以驗(yàn)證。有研究比較了不同模型構(gòu)建的方法發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)森林分類法具有較高的預(yù)后性能[10]，常用的機(jī)器學(xué)習(xí)分類方法還有鄰近算法、支持向量機(jī)、XGboost算法、決策樹等[11]。模型建立后，最后要驗(yàn)證模型的穩(wěn)定性和可重復(fù)性，包括內(nèi)部驗(yàn)證與外部獨(dú)立隊(duì)列數(shù)據(jù)驗(yàn)證。為評估模型潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值，可前瞻性收集獨(dú)立隊(duì)列數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

2 影像組學(xué)在宮頸癌中的應(yīng)用

目前宮頸癌的診斷及療效評估多依賴傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查，如CT、MRI、PET/CT等，但均難以觀察到腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性及量化特征指標(biāo)，存在一定的局限性，影像組學(xué)的出現(xiàn)彌補(bǔ)了傳統(tǒng)影像檢查的缺陷[12]。2013年，Yang等[13]首次研究了同步放化療宮頸癌患者腫瘤內(nèi)18F-氟代脫氧葡萄糖（18Ffluorodeoxyglucose，18F-FDG）積累的異質(zhì)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，完全緩解患者與部分緩解/無反應(yīng)患者之間18F-FDG分布和代謝存在顯著差異。目前，越來越多的研究對宮頸癌的診斷、組織學(xué)分級、臨床分期及療效進(jìn)行評估。

2.1 宮頸癌診斷及病理類型、組織學(xué)分級評估

宮頸癌的病理類型、組織學(xué)分級等因素是決定治療方案的重要依據(jù)。與其他腫瘤相同，病理學(xué)檢查仍是診斷宮頸癌的金標(biāo)準(zhǔn)，病理學(xué)檢查對腫瘤良惡性的判定、病理類型鑒別等具有不可替代的作用。惡性腫瘤的病理生理學(xué)異質(zhì)性與影像學(xué)紋理有一定的相關(guān)性，影像組學(xué)也在研究如何能為腫瘤的診斷提供線索。Guan等[14]建立了基于全病變表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coeffecient，ADC）的宮頸癌熵相關(guān)參數(shù)，評估病變與鄰近正常宮頸組織的異質(zhì)性，結(jié)果顯示，鑒別宮頸癌及正常宮頸組織時(shí)，所有二階熵的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under the curve，AUC）均大于一階熵，對區(qū)分腫瘤組織及正常宮頸組織有重要意義。Lin等[15]比較分析了73例ⅠB期宮頸癌患者和38例健康者或良性病變患者的ADC直方圖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有直方圖參數(shù)在ⅠB期宮頸癌和對照組間均存在明顯差異，表明ADC分布有助于區(qū)分早期宮頸癌與正常宮頸或?qū)m頸良性病變。

宮頸癌最常見的病理類型是鱗狀細(xì)胞癌，其次是腺癌，后者占10%~25%[16]。雖然鱗狀細(xì)胞癌和腺癌的治療策略上沒有太大差異，但腺癌患者對放化療的敏感性較低，預(yù)后較差。傳統(tǒng)影像學(xué)檢查對宮頸癌病理類型的鑒別有一定難度，影像組學(xué)研究認(rèn)為，放射影像的每個(gè)體素中所包含的信息可能反映了腫瘤組織的潛在病理生理學(xué)特征[17]。基于多參數(shù)MRI圖像的放射組學(xué)模型是區(qū)分宮頸腺癌和鱗狀細(xì)胞癌的一種無創(chuàng)方法，腺癌比鱗狀細(xì)胞癌表現(xiàn)出更多的異質(zhì)性，矢狀面T2加權(quán)成像（T2 weighted imaging，T2WI）聯(lián)合放射組學(xué)模型具有較好的鑒別能力[18]。ADC直方圖分析結(jié)果顯示，腺癌的ADC直方圖偏斜陽性率低于鱗狀細(xì)胞癌（P=0.016）[19]。從PET/CT中提取的特征中，標(biāo)準(zhǔn)化的灰度級共現(xiàn)矩陣（normalized gray-level co-occurrence matrix，NGLCM）的二階紋理特征在鱗狀細(xì)胞癌與非鱗狀細(xì)胞癌中表現(xiàn)出顯著差異[20]。Shen等[21]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸鱗狀細(xì)胞癌的灰度大小區(qū)域矩陣（gray-level size zone matrix，GLSZM）的平均短區(qū)強(qiáng)調(diào)（short-zone emphasis，SZE）值小于非鱗狀細(xì)胞癌，它們之間的差異可能是由病理類型和密度的不同所致。

組織學(xué)分級也是宮頸癌患者預(yù)后的重要影響因素。全腫瘤體積三維放射組學(xué)分析評估宮頸癌組織學(xué)分級的性能良好，具有較高的可重復(fù)性[22]；彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）中的紋理分析發(fā)現(xiàn)了3個(gè)可能預(yù)測腫瘤組織學(xué)分級的灰度基質(zhì)衍生特征，分別為長高灰度強(qiáng)調(diào)（long run high gray-level emphasis，LRHGE）、小區(qū)域強(qiáng)調(diào)（small zone emphasis，SZE）、區(qū)域百分比（zone percentage，ZP）[23]。Wu等[24]通過對整個(gè)腫瘤體積的放射組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，多參數(shù)MRI檢查可區(qū)分術(shù)前鱗狀細(xì)胞癌的組織學(xué)分級，其中ADC圖譜直方圖分析顯 示，ADC90可以 區(qū)分G2與G3級 腫瘤，AUC為0.668；Downey等[19]發(fā)現(xiàn)，ADC50可以區(qū)分G1~2與G3級腫瘤，AUC為0.660。MRI圖像一階紋理特征能夠區(qū)分宮頸鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，選擇不同序列的紋理特征來構(gòu)建支持向量機(jī)器（support vector machine，SVM）模型還可以鑒別組織學(xué)分級及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[25]。

影像組學(xué)重新定義了影像學(xué)檢查在疾病診斷中的模式，通過單一的特征或多個(gè)特征的組合分析對宮頸癌病理類型和組織學(xué)分級的預(yù)測具有潛在價(jià)值。

2.2 基因分型評估

腫瘤病灶的大小、輪廓、密度、紋理等影像特征與基因、蛋白質(zhì)的改變密切相關(guān)，影像組學(xué)以此為基礎(chǔ)假設(shè)基因、分子、蛋白質(zhì)等微觀層面的改變可能體現(xiàn)在宏觀影像特征上。探討腫瘤微環(huán)境的作用有助于評估腫瘤的異質(zhì)性，預(yù)測患者對治療的反應(yīng)和預(yù)后。研究表明，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）過表達(dá)與宮頸癌的不良預(yù)后相關(guān)[26]。VEGF通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂和增殖，可促進(jìn)腫瘤新生血管生成[27]，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)[28]。Deng等[29]開發(fā)并驗(yàn)證了基于MRI的放射組學(xué)模型，共納入163例宮頸癌患者，以2∶1的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練組和測試組，篩選9個(gè)放射組學(xué)特征建立VEGF預(yù)測模型，結(jié)果顯示，訓(xùn)練組和測試組的AUC分別為0.82和0.70，顯示出了良好的鑒別能力。Li等[30]研究也發(fā)現(xiàn)，基于PET圖像的直方圖和GLCM特征（包括平均偏差、最大強(qiáng)度、范圍、方差等）與宮頸癌中VEGF的表達(dá)相關(guān)，對預(yù)測VEGF水平有一定價(jià)值。

人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）受體增強(qiáng)的信號(hào)通路在細(xì)胞轉(zhuǎn)化、癌變和惡性表型的維持中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是抗腫瘤治療的理想靶點(diǎn)。雖然宮頸癌中HER2蛋白的陽性表達(dá)率較低[31]，但仍具有臨床意義，可能與宮頸癌患者的不良預(yù)后有關(guān)，攜帶HER2基因突變的宮頸癌患者可能受益于HER2的靶向治療[32]。有研究分析T2WI序列直方圖發(fā)現(xiàn)，HER2蛋白表達(dá)陽性和HER2表達(dá)陰性腫瘤患者偏度值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004），區(qū)分HER2陽性和HER2陰性宮頸癌的靈敏度為100%、特異度為81%[33]。

p53是常見的抑癌基因，與腫瘤的分化及惡性程度相關(guān)[34]。p53蛋白的表達(dá)還會(huì)影響放療的敏感性，p53蛋白陰性患者放療效果較p53蛋白陽性患者好[35-36]。研究發(fā)現(xiàn)，基于T2WI圖像的放射組學(xué)能預(yù)測宮頸鱗狀細(xì)胞癌組織中p53的表達(dá)，且最大強(qiáng)度值、灰度分布范圍等在p53蛋白陽性患者與陰性患者中存在明顯差異[37]。影像組學(xué)在檢測腫瘤分子基因表型中表現(xiàn)出了巨大的潛力，對腫瘤的臨床決策有重要價(jià)值。

2.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵犯評估

淋巴結(jié)狀態(tài)是宮頸癌患者治療計(jì)劃和預(yù)后評估的重要決定因素之一。早期無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌患者的5年總生存率為90%，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5年總生存率僅為30%[38]。根治性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是ⅠB~ⅡA期宮頸癌的常規(guī)治療方案，但只有10%~30%的早期宮頸癌患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[39-40]，因此，很大比例的早期宮頸癌患者接受了不必要的盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)及由此引發(fā)的淋巴囊腫、出血和感染等。因此，準(zhǔn)確評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)對決定治療策略和預(yù)測宮頸癌患者的預(yù)后至關(guān)重要。目前常用的影像檢查手段中，PET檢查評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度均較高，但受到高成本、普及性低的限制[41]。MRI由于良好的軟組織對比度被廣泛用于宮頸癌的診斷、分期評估和預(yù)后隨訪中[41]。但MRI根據(jù)病灶大小和形狀等形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的識(shí)別效果不盡如人意，診斷的靈敏度（38%~56%）和準(zhǔn)確度（約75%）相對較低[42]，常規(guī)MRI不能可靠地區(qū)分炎性淋巴結(jié)增大與癌性淋巴結(jié)，對正常大小的淋巴結(jié)鑒別診斷的準(zhǔn)確度也較低，從而導(dǎo)致相當(dāng)大比例的宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移漏診、誤診[43]。Hou等[44]研究發(fā)現(xiàn)，基于多參數(shù)MRI影像學(xué)特征的放射組學(xué)模型，在預(yù)測宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面效果較好。Song等[45]研究顯示，基于T2WI的放射組學(xué)列線圖結(jié)合臨床形態(tài)學(xué)特征，有望可以有效預(yù)測正常大小的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)基于PET、MRI的放射組學(xué)預(yù)測宮頸癌患者術(shù)前N分期和M分期的研究結(jié)果顯示，預(yù)測N分期和M分期的靈敏度分別為83%、91%，特異度分別為67%、92%，AUC分別為0.82和0.97，在宮頸癌分期評估中顯示出了巨大潛力[46]。另外，基于CT[47-48]及超聲[49]等圖像預(yù)測患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也取得了令人鼓舞的結(jié)果。

血管侵犯是指在淋巴管和（或）血管內(nèi)存在腫瘤細(xì)胞[50]，既往研究表明，血管侵犯可以預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，直接影響宮頸癌患者的預(yù)后[51]?；赥2WI圖像的放射組學(xué)列線圖可以預(yù)測宮頸癌患者的血管侵犯狀態(tài)，訓(xùn)練集（training set，TS）中的靈敏度和特異度分別為0.875和0.836，在驗(yàn)證集（validation set，VS）中分別為0.811和0.864。放射組學(xué)特征與臨床分期、浸潤深度和病理類型的聯(lián)合模型效果最佳，其預(yù)測血管侵犯的AUC在TS和VS中 分 別 為0.943、0.923[52]。T1加 權(quán) 成 像（T1 weighted imaging，T1WI）術(shù)前預(yù)測宮頸癌淋巴血管間隙浸潤的結(jié)果也被證實(shí)[4]。對宮頸癌患者來講，脈管侵犯包括血管（或微血管）和淋巴管侵犯，影像組學(xué)結(jié)合深度學(xué)習(xí)（deep learning）還可以在術(shù)前早期預(yù)測宮頸癌患者的脈管侵犯情況[53]。影像組學(xué)實(shí)現(xiàn)了術(shù)前無創(chuàng)性評估宮頸癌患者的臨床分期及預(yù)后，這將有助于臨床選擇最佳的治療策略并進(jìn)行個(gè)體化治療。

2.4 療效及預(yù)后評估

研究表明，新輔助放化療后行根治性子宮切除術(shù)可切除潛在對放療和化療耐藥的腫瘤病灶，從而改善患者的生存期[54]。一項(xiàng)對局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）患者進(jìn)行的回顧性研究中，所有患者均行新輔助放化療治療，并行根治性手術(shù)，該研究從MRI圖像中提取了1889個(gè)特征，以及在單因素分析中預(yù)測病理學(xué)完全緩解率（pathological complete response，pCR）方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征，結(jié)果顯示，放射組學(xué)似乎可以預(yù)測新輔助放化療后的pCR，AUC為0.80[55]。Liu等[56]研究結(jié)果也表明，高分辨率的T2WI隨機(jī)森林模型在預(yù)測晚期宮頸癌新輔助化療-放療（＞Ⅱb期）的治療效果方面有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

局部晚期宮頸癌通常采用外放射治療聯(lián)合鉑類化療，然后進(jìn)行近距離放療，5年總生存率可達(dá)到60%~80%[57]。但不同患者接受類似治療的療效差異明顯，需要一種更好的分層方法來預(yù)測患者對放療聯(lián)合鉑類化療的敏感性。一項(xiàng)回顧性研究納入了120例接受放療聯(lián)合鉑類化療治療的局部晚期宮頸癌患者，在治療前和治療結(jié)束時(shí)分別進(jìn)行MRI檢查，根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）分為有反應(yīng)組或無反應(yīng)組，放射性組學(xué)模型顯示出了良好的預(yù)測性能，在TS和VS中的AUC分別為0.820、0.798[58]。結(jié)合臨床與放射組學(xué)特征構(gòu)建的列線圖對局部晚期宮頸癌同步放化療患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）也均有良好的預(yù)測價(jià)值[59-60]。此外，放射組學(xué)還可預(yù)測放療毒性，三維劑量分布的放射組學(xué)分析顯示，正常組織并發(fā)癥概率（normal tissue complication probability，NTCP）模型的預(yù)測性能高于常用的臨床參數(shù)和劑量-體積直方圖（dosevolume histogram，DVH）參數(shù)[61]。

雖然局部晚期宮頸癌患者的生存率正在提高，但約1/3的患者會(huì)出現(xiàn)局部和盆腔復(fù)發(fā)[62]。局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是局部晚期宮頸癌治療失敗和死亡的最常見原因，需要新的可靠的診斷工具，能夠預(yù)測早期復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以便提前指導(dǎo)治療選擇。PET和MRI放射組學(xué)聯(lián)合模型預(yù)測宮頸癌放化療患者無病生存期（disease-free survival，DFS）的準(zhǔn)確度達(dá)到了90%，區(qū)域控制（loco-regional control，LRC）模型的準(zhǔn)確度也達(dá)到了96%~98%[63]。包括瘤周區(qū)域作為ROI的放射組學(xué)模型可以提高預(yù)測能力[64]。對于早期宮頸癌，多參數(shù)MRI衍生的放射組學(xué)預(yù)測DFS優(yōu)于臨床模型[65]。

準(zhǔn)確預(yù)測腫瘤細(xì)胞的敏感性和耐受性是臨床治療的關(guān)鍵。目前對于宮頸癌放化療療效及預(yù)后的預(yù)測沒有公認(rèn)的生物標(biāo)志物，作為一種無創(chuàng)和低成本的方法，放射組學(xué)可能為臨床提供參考意見。在診斷時(shí)識(shí)別高?；颊呖梢粤可碇朴喼委煵呗?，包括為局部高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者提供高劑量的輻射增強(qiáng)，而對于有遠(yuǎn)處高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者行全身輔助治療、強(qiáng)化隨訪等也將有助于進(jìn)一步改善宮頸癌患者的預(yù)后。

3 小結(jié)與展望

目前，影像組學(xué)用于宮頸癌的研究尚處于初始階段。但越來越多的研究表明，影像組學(xué)可以為宮頸癌的臨床分期、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、復(fù)發(fā)和生存情況提供有價(jià)值的信息。未來的發(fā)展方向可能是影像數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化、病灶的自動(dòng)勾畫分割、模型建立等，建立形成統(tǒng)一規(guī)范的指南。隨著影像學(xué)及計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，期待影像組學(xué)與分子生物學(xué)、分子病理學(xué)、信息科學(xué)等相結(jié)合，為優(yōu)化醫(yī)療決策、推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供新的方向。