點(diǎn)擊化學(xué)：離經(jīng)叛道，但好用
2022-11-17 03:28:47朱秋雨
南風(fēng)窗 2022年21期
朱秋雨
“猜對了！”10月4日，當(dāng)諾貝爾官方宣布三位化學(xué)家獲獎時，我給朋友發(fā)了一張此前預(yù)測得獎?wù)叩牧奶旖貓D。
這不是想自我炫耀。2022年諾貝爾自然科學(xué)獎“化學(xué)獎”甩掉了此前偏愛冷門研究的氣質(zhì)，讓普通人也有了一把參與感。
熱門候選人最終加冕。
斯坦福大學(xué)女科學(xué)家卡羅琳·貝爾托西（Carolyn R. Bertozzi）因生物正交化學(xué)領(lǐng)域的開拓性成就獲獎。美國Scripps研究所教授卡爾·巴里·夏普利斯（K. Barry Sharpless）、丹麥哥本哈根大學(xué)教授摩頓·梅爾達(dá)爾（Morten Meldal）因開創(chuàng)“點(diǎn)擊化學(xué)”領(lǐng)域而得獎。
有趣的是，公布結(jié)果1小時前，諾獎官方賬號也決意自我暴露一番。它轉(zhuǎn)發(fā)了一張居里夫人身著法式桔梗裙的照片。配文是“1911年，居里夫人斬獲諾貝爾化學(xué)獎時，她成為史上第一位兩次獲諾貝爾獎的人”。
1小時后的結(jié)果印證了諾獎的提前“漏題”。81歲的夏普利斯成為有史以來第五位“梅開二度”斬獲諾獎的科學(xué)家。卡羅琳·貝爾托西則是第八位女性諾貝爾化學(xué)獎得主。無疑，這兩位都是諾獎得主中的少數(shù)派。
官方為此給出頒獎理由：“2022年諾貝爾化學(xué)獎是要尋找全新的化學(xué)理想，讓簡單性和功能性占主導(dǎo)地位?！弊尰瘜W(xué)走向功能主義，成為諾獎今年選擇的風(fēng)向標(biāo)。
這是一屆非常落地的諾貝爾化學(xué)獎。
點(diǎn)擊化學(xué)，是利用巧妙的化學(xué)反應(yīng)，將兩個小型分子組合在一起，就像拼接樂高玩具時找到“咔—嚓”的接口，以意想不到的簡單方式人為地合成復(fù)雜分子。
生物正交化學(xué)，運(yùn)用與點(diǎn)擊化學(xué)相似的思路，描繪的也是連接的藝術(shù)。不同的是，作用對象是有機(jī)的細(xì)胞。
本篇無意贅述獲獎科學(xué)家成就的偉大。比起科研的成果，“天才”科學(xué)家們?nèi)绾卧诔砷L路徑上認(rèn)識到自己的天賦并一路向前，這一點(diǎn)更讓人好奇。
這一屆諾獎化學(xué)得主，個性都帶著一點(diǎn)“怪”。顯然，科學(xué)界需要“怪人”。
怪老頭、漁夫與安全帶
周圍人評價巴里·夏普利斯，說他脾性有點(diǎn)古怪。他經(jīng)常說不出完整的句子，思維也很跳躍，經(jīng)常提出非傳統(tǒng)的想法。
他的一只眼睛很早就失明了。原因是在一次實(shí)驗(yàn)時沒戴護(hù)目鏡。爆炸的試管玻璃割傷了他的眼角膜?！靶姨澾€有一只眼睛，視力保存完好?！彼?992年的札記中寫道。
與兩屆諾貝爾獎得主形象反差更大的是，夏普利斯從小到大的夢想都與化學(xué)無關(guān)。比起在學(xué)校拿A，他更喜歡與叔叔到河里捕魚。
1960年，醫(yī)學(xué)預(yù)科生夏普利斯在美國達(dá)特茅斯大學(xué)，選修了熱愛的有機(jī)化學(xué)課。但他放假期間從未留在學(xué)校做實(shí)驗(yàn)，甚至還在物理考試中掛了科。他說：“我更愛釣魚。”
大學(xué)畢業(yè)之際，夏普利斯打算繼續(xù)進(jìn)修醫(yī)學(xué)。但化學(xué)教授湯姆·斯賓塞勸他“試著讀一年化學(xué)”，并幫他聯(lián)系了斯坦福大學(xué)的教授。他的研究生生涯就此開始。夏普利斯回憶道：“我甚至都沒有申請化學(xué)方向的研究生，就被斯坦福錄取了。本來我都以為自己要回新澤西當(dāng)個漁夫了?！?/p>
這期間，他還遇上了一生摯愛，女孩揚(yáng)·杜塞爾。后來，夏普利斯自傳、對外公開的札記，很多都是妻子的代筆。
千禧年間，夏普利斯開始走向?qū)W術(shù)巔峰。2001年，他因手性催化氧化反應(yīng)方面的貢獻(xiàn)榮獲諾貝爾化學(xué)獎，又在當(dāng)年提出了人生至今為止最重要的理論。
他的想法十分具有顛覆性，就像當(dāng)年去釣魚而不是刷題般“離經(jīng)叛道”。他認(rèn)為，化學(xué)家們是時候停止模仿自然分子了，而應(yīng)當(dāng)創(chuàng)造新的理想—人為合成復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)。
在2001年發(fā)表的學(xué)術(shù)文章中，夏普利斯寫道，在自然界，無論是核酸、蛋白質(zhì)、還是多糖，都是由小型分子通過碳-雜原子鍵拼接起來的，而這些小型分子的總數(shù)量僅在35個左右。
夏普利斯回憶，當(dāng)?shù)谝淮闻c外人談?wù)擖c(diǎn)擊化學(xué)時，化學(xué)家們對此很反感?！八麄冋J(rèn)為‘這太簡單了，就像是對他們此前工作的一種侮辱?！?/blockquote>如果可以模仿自然界的法則，將各種小型分子拼接起來，人類不就可以快速合成有用分子？
在此基礎(chǔ)上，夏普利斯提倡運(yùn)用碳-雜原子鍵，而非有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域長期偏愛的碳-碳原子鍵，使分子結(jié)合在一起。
他將這個過程命名為“點(diǎn)擊化學(xué)”。
夏普利斯回憶，當(dāng)?shù)谝淮闻c外人談?wù)擖c(diǎn)擊化學(xué)時，化學(xué)家們對此很反感?！八麄冋J(rèn)為‘這太簡單了，就像是對他們此前工作的一種侮辱?！?/p>
曾在夏普利斯實(shí)驗(yàn)室就讀博士后，任教于哈佛大學(xué)的埃里克·雅各布森回憶，理念剛提出時，夏普利斯剛拿第一個諾獎。但他當(dāng)時熱衷于對外介紹點(diǎn)擊化學(xué)?！拔矣浀糜^眾們只是互相看著對方，認(rèn)為他已經(jīng)失去了理智。”
雅各布森總結(jié)，點(diǎn)擊化學(xué)超出了傳統(tǒng)化學(xué)家的思考模式?！盎瘜W(xué)家們一般會思考，‘嗯，這是我想制造的分子，而不是尋求將事物連接起來的方式?！?/p>
有趣的是，“點(diǎn)擊化學(xué)”這一學(xué)術(shù)名詞，由化學(xué)家的妻子杜塞爾命名。期刊編輯出身的杜塞爾，引用了一個美國俗語“click it or ticket”（不系安全帶就吃罰單），將丈夫的發(fā)現(xiàn)取名為“點(diǎn)擊化學(xué)”（click chemistry）。
類似扣安全帶（click）的碳-雜原子鍵扣搭，讓小型分子之間的拼接像系安全帶一樣簡單高效。
女性、搖滾樂
夏普利斯的成果與本屆女性諾獎得主卡羅琳·貝爾托西沒有太多交集。甚至在諾獎發(fā)布會上，在場記者提出了疑問：“所以說，點(diǎn)擊化學(xué)與生物正交化學(xué)是兩個不同的分支，只是它們都屬于合成分子的范疇？”
對方回答：“沒錯?！?/p>
但兩位“少數(shù)派”諾獎得主有相似的成長路徑。與夏普利斯一樣，卡羅琳·貝爾托西讀大學(xué)本科時，還不知道自己要選擇什么。她出生在高知家庭，父親是麻省理工學(xué)院物理學(xué)教授。家里有三個孩子，都是女孩。
化學(xué)系90%都是男性，因此實(shí)驗(yàn)室的管理被“有毒的、大男子主義的氣質(zhì)籠罩”。在本科期間，她多次申請加入不同的有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室，屢次被拒。在父親的教導(dǎo)下，女孩們對于夢想有了統(tǒng)一的認(rèn)知。那就是成為核物理學(xué)家。
但當(dāng)人生進(jìn)行下去，每個女性都“走偏了”。
貝爾托西的“歪路”首先出現(xiàn)在她上高中時。因玩搖滾音樂獲得幾個獎項(xiàng)后，她收到了幾個大學(xué)的音樂專業(yè)邀請。她還因?yàn)樽闱蛱叩煤毛@得哈佛大學(xué)的體育獎學(xué)金。但興許忌憚于家庭的教育，她覺得自己“總要以科學(xué)為中心”，最終選擇就讀生物系。
轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在大二上的有機(jī)化學(xué)課。她發(fā)現(xiàn)了心之所愛，主動轉(zhuǎn)到化學(xué)系。
但這是她女性身份對人生產(chǎn)生阻礙的開始。
她在受訪時回憶，化學(xué)系90%都是男性，因此實(shí)驗(yàn)室的管理被“有毒的、大男子主義的氣質(zhì)籠罩”。在本科期間，她多次申請加入不同的有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室，屢次被拒。
“我顯然對有機(jī)化學(xué)有天然的親和力，但在本科時，我很難找到一個可以工作的實(shí)驗(yàn)室。我沒能如愿將理論學(xué)習(xí)運(yùn)用到實(shí)驗(yàn)室中。這時我第一次意識到，女性會被非正式的方式阻擋在科學(xué)的一些領(lǐng)域之外?！?/p>
貝爾托西堅持了下來。她先在生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室找到了一份工作，又去了物理化學(xué)實(shí)驗(yàn)室。上世紀(jì)80年代，在加州大學(xué)舊金山分校就讀博士后的貝爾托西，找到了想用一生探索的命題。
那時，細(xì)胞外的聚糖是熱門的學(xué)術(shù)話題。人們將這一成分比喻成花生巧克力外包裹的糖衣，認(rèn)為其對人類細(xì)胞起保護(hù)作用。
這一領(lǐng)域還與癌癥研究密切相關(guān)。一個顯著的發(fā)現(xiàn)是，癌癥細(xì)胞的糖蛋白表現(xiàn)與正常細(xì)胞不同。
這是學(xué)術(shù)圈都知道的已知結(jié)論。但貝爾托西決定攀登一座科學(xué)界公認(rèn)的很難跨越的高峰：到底什么導(dǎo)致了癌癥細(xì)胞與普通細(xì)胞表層糖類表現(xiàn)不同？
要想知道答案，看清楚、可視化細(xì)胞外的糖類，是當(dāng)務(wù)之急。
與蛋白質(zhì)或核酸不同，科學(xué)界還沒有針對糖類的成像技術(shù)。“這些工具是如此原始，沒有辦法對細(xì)胞、生物體或組織進(jìn)行測量。一定還有更好的方法?！必悹柾形餍南搿?/p>
她在1990年代末提出了代謝標(biāo)記方法—通過制造糖的細(xì)胞飲食中的代謝前體，將探針標(biāo)簽插入糖中，來追蹤糖類。為了不對細(xì)胞本身產(chǎn)生破壞，貝爾托西拋棄了傳統(tǒng)的熒光蛋白標(biāo)記法，最后采用了與“點(diǎn)擊化學(xué)”類似的思路。
“探針本身不能直接插入，它們太大，而且細(xì)胞的酶會破壞它們。但我們可以在糖上放一個化學(xué)手柄，然后再添加探針?！彼@樣闡述自己的思路。簡而言之，這也是一種關(guān)于連接的藝術(shù)。
她的奇思妙想在一次次實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)。
2005年，貝爾托西在論文中詳細(xì)描述了被她稱為“生物正交化學(xué)”的新型反應(yīng)。即，在生物體內(nèi)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，但不與任何本地生物過程相互作用。
有了這樣的創(chuàng)造，聚糖被人類可視化得一清二楚。她發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞表層的糖類，遠(yuǎn)比此前認(rèn)為的“糖衣巧克力”復(fù)雜。
糖蛋白不是緊緊包裹著細(xì)胞。相反，貝爾托西形容，糖蛋白的活動，就像長在土地上的樹林或灌木，經(jīng)常會像植物般“隨風(fēng)搖擺、隨波而動”。
除草機(jī)、功能主義
回到2022年的諾貝爾化學(xué)獎。
三個獲獎人，隸屬于兩個獨(dú)立的分支。但頒獎人強(qiáng)調(diào)兩者的共同氣質(zhì)：簡單、直接，在現(xiàn)實(shí)有廣泛的應(yīng)用?！坝袝r簡單的答案是最好的?！敝Z獎組委會評價道。
三個獲獎人，隸屬于兩個獨(dú)立的分支。但頒獎人強(qiáng)調(diào)兩者的共同氣質(zhì)：簡單、直接，在現(xiàn)實(shí)有廣泛的應(yīng)用?！坝袝r簡單的答案是最好的?！敝Z獎組委會評價道。“我們的化學(xué)已進(jìn)入功能主義時代。”與傳統(tǒng)的大科學(xué)時代不同，功能主義時代強(qiáng)調(diào)實(shí)用性，知識與科學(xué)生產(chǎn)不斷向應(yīng)用層面靠近，后者也反作用于科學(xué)研究。這樣的趨勢，在近年諾貝爾科學(xué)獎的頒發(fā)思路中可見一斑。
巴里·夏普利斯和摩頓·梅爾達(dá)爾在“點(diǎn)擊化學(xué)”領(lǐng)域的獨(dú)立發(fā)現(xiàn)，給了合成分子廣泛應(yīng)用前景，促進(jìn)了材料化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、藥物化學(xué)、超分子化學(xué)等多個領(lǐng)域的騰飛。
但別忘了，實(shí)現(xiàn)這一偉大進(jìn)步的關(guān)鍵，是兩人確保了該反應(yīng)能夠在氧氣，以及廉價且環(huán)保的溶劑—水中發(fā)生，避免了以往合成分子的高昂成本。
貝爾托西則將自己的生物正交化學(xué)反應(yīng)與癌癥研究結(jié)合起來。她為此離開待了20年的加州大學(xué)，2015年前往有醫(yī)學(xué)院的斯坦福大學(xué)。成功可視化聚糖在細(xì)胞表層的活動后，她在理解聚糖與癌癥的關(guān)系上取得了突破。
她發(fā)現(xiàn)，癌癥細(xì)胞周圍含有大量唾液酸，這種細(xì)胞表層糖類有極大的迷惑作用，讓負(fù)責(zé)吞噬癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)，從而使癌細(xì)胞在人體內(nèi)大量復(fù)制、蔓延。
“這些唾液酸就像草?！必悹柾形餍稳荩?dāng)前著力的新型癌癥療法，就像“除草機(jī)”一樣，要把癌癥細(xì)胞表層的“草”全都割掉，讓免疫細(xì)胞恢復(fù)識別癌細(xì)胞的能力。
為此，她先后成立了10間公司，推進(jìn)這一研究的新藥應(yīng)用。目前，該免疫療法已進(jìn)入晚期癌癥患者的臨床一期試用。
最后，將時間回溯到2001年。
那時，夏普利斯在瑞典發(fā)表第一次諾貝爾化學(xué)獎獲獎感言。他談到了自己的童年。
他記得很清楚，除了被教導(dǎo)做事要優(yōu)雅、聰明以外，追求“有用”是學(xué)校教給他的一大法則。如今，夏普利斯用最實(shí)用和功能主義的方式，與21世紀(jì)的科學(xué)界一起，定義了新時代的化學(xué)。
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