斯萬特·帕博：非典型“諾二代”

何承波

今年的諾貝爾自然科學獎“生理學或醫(yī)學獎”有些冷門，給了人類進化遺傳學。

獲獎?wù)咧挥幸晃唬鸬溥M化遺傳學家斯萬特·帕博，古遺傳學的創(chuàng)始人之一—也意味著，折合人民幣640多萬元的獎金，由他一人獨享，也是該獎項近年少見的情況。

同時，這也是進化遺傳學在該獎項上的首次問鼎。

學科雖然冷門，但斯萬特·帕博卻是一個明星級的學者。他上過《花花公子》，寫過暢銷書，還參與電視節(jié)目。學術(shù)成就上，他對古人類基因和人類進化的研究，也確實是開創(chuàng)性的，刷新了我們對人類起源的認知。

帕博的研究，看上去就是“不可能任務(wù)”。他對 3萬年前的尼安德特人進行基因測序，這多少有點瘋狂了。畢竟，1856年尼安德特人被發(fā)現(xiàn)以來，他們到底是獨立物種，還是我們祖先智人的亞種？100多年來，這些謎團只能依靠化石去拼湊，以至懸而未決。

但帕博研究表明，尼安德特人其實是現(xiàn)代人類的親戚。

當然，帕博也并未止步于此。一如諾獎委員會的評價，通過帕博的開創(chuàng)性工作，我們確認了智人和已滅絕親屬之間的基因差異，如今密集的研究，正在解釋是什么使我們成為獨特的人類。

我們的祖先，是否真的是野蠻殘暴的侵略者，橫掃了整個星球？如果不是，他們又如何與其他物種互動，他們交配嗎？我們的糖尿病、抑郁癥、煙癮、皮膚病，這些基因又從何處繼承？

換句話說，與其他物種的互動，如何造就了人類自身的進化優(yōu)勢與劣勢？

但對于帕博來說，酷，才是一切的標準。在他進入學術(shù)界的早期，用基因技術(shù)研究古人類，是一項不務(wù)正業(yè)的妄想，但這些謎團勾引著他的好奇心，逐漸形成一個瘋狂的夢想。

這項工作極具挑戰(zhàn)，如同在巨型垃圾填埋場里，尋找碎紙機處理過的紙屑，并把它們重新拼接成一本書。而帕博面對的，是橫跨數(shù)萬年的混亂時空。

瘋狂的計劃

2006年7月，斯萬特·帕博公布了一項空前的計劃：對整個尼安德特人的基因組進行測序。

他是馬克斯·普朗克進化人類學研究所的遺傳學負責人，他計劃跟美國454生命科學公司合作，開發(fā)一種高通量的測序機—一次可以復(fù)制數(shù)萬個DNA片段。

帕博專注尼安德特人DNA研究十多年了。過去測序技術(shù)不發(fā)達，每次只能測出百來個樣本，可讀取的核苷酸序列嚴重受限。要知道，人類基因組擁有32億對堿基，要測完整何其困難。

進入新世紀，人類、黑猩猩、大小鼠等生物的完整基因組序列已經(jīng)公布。此時正值尼安德特人被發(fā)現(xiàn)150周年，帕博雄心勃勃，勢必在2年內(nèi)拿下。

《經(jīng)濟學人》對此評價：“很有膽量的研究?！?/p>

問題是，尼安德特人滅絕起碼3萬年了。要找到足夠的DNA，成了最大的挑戰(zhàn)。在他拿到的基因信息中，遠不足以重組整個基因組。

后來，他找到了一組來自克羅地亞的骨頭，它們屬于三位尼安德特女性，這帶來了希望。

2006年底，他報告說，他們成功完成了100萬個堿基對的測序。尼安德特人完整的基因組由30億個堿基對組成，以此推斷，機器運行6000次，兩年時間，可如期完成。

但隨后發(fā)現(xiàn)，這100萬堿基對被人類DNA污染了，而且骨頭中80%的DNA屬于各種微生物，這基本宣告了計劃的無效。這讓他們感到絕望。

污染，是古DNA測序最頭疼的問題。早在1990年，帕博就意識到污染的嚴重性。在慕尼黑大學開啟科研生涯之初，他就以偏執(zhí)的態(tài)度，堅持先建世界上第一間潔凈室。他還制定嚴苛的行為準則，避免環(huán)境中的DNA片段與古DNA混淆。

盡管馬克斯·普朗克研究所也配備了高規(guī)格的潔凈室，但眼下，類似問題還是無法避免，以致項目停擺了一年多。

帕博覺得這一點很酷，尼安德特人并未滅絕，而是在我們身上“活”了一部分。

又過了兩年，帕博擁有了足夠的DNA序列，但新的問題又產(chǎn)生了。篩查測序機產(chǎn)生的數(shù)據(jù)—一長串A、T、G、X列表時，團隊成員發(fā)現(xiàn)了怪異的現(xiàn)象：尼安德特人的序列，與現(xiàn)代歐洲人序列非常相似，而且這個相似度要遠高于其他種族的人類。歐洲人、亞洲人與尼安德特人共享的DNA，比非洲人多。

常規(guī)的認知是，這是似乎不可能的；“又一起污染事件”，團隊成員如此懷疑，他們試圖消除這個“錯誤”結(jié)果。

過去20多年，“走出非洲”是一種絕對主導(dǎo)的理論。學術(shù)界也提出單一起源的假說，認為現(xiàn)代人是20萬年前某支非洲智人群體的后裔。在大約距今12.5萬年到6萬年間，他們離開非洲大陸。6萬年前，他們進入東亞，距今5萬年前，他們來到南亞，距今4萬年前，他們遷到澳大利亞，擴張到早期直立人從未到達的領(lǐng)域。

一段時間后，這些智人一步步取代了本土的早期人類群體，不僅包括歐洲的尼安德特人，還有亞洲的直立人，乃至北京猿人的后代，均被這一支智人替代或滅絕。 他們呈現(xiàn)出強烈侵略擴張的意愿，與其他并存的古人類是一種直線關(guān)系—取代與被取代。這種戲劇性的說法，在大眾媒體上極具魅惑力。

基于此，科學家也相信，當尼安德特人出現(xiàn)與人類相似的基因序列時，這種可能是某種實驗事故，而非一種“真相”。帕博沒有氣餒，他重新投入反反復(fù)復(fù)的測試，數(shù)據(jù)量越來越大，一種具有統(tǒng)計學意義的結(jié)論，成立了。

非洲以外的人，都帶有1%～4%的尼安德特人的基因。智人祖先在“取代”尼安德特人前，曾與他們“同床共枕”，發(fā)生了性關(guān)系。他們不僅交配了，還將某些遺傳信息保留了下來，融入現(xiàn)代人類社會。他們的孩子，遍布了歐洲、亞洲和各種新大陸。

盡管現(xiàn)代人類已經(jīng)同化了許多祖先的基因，但尼安德特人的基因所發(fā)揮的作用，依然不可忽視。研究表明，現(xiàn)代人泛濫成災(zāi)的抑郁癥、尼古丁成癮，皮膚疾病、膽固醇和維生素D的水平，乃至膚色和頭發(fā)變化，都與尼安德特人的基因相關(guān)。尼安德特人用以抵御饑餓的基因，也成了增加我們糖尿病的易感性。當然，事情也不全是壞的，尼安德特人留下的某些基因，也有助于免疫系統(tǒng)抵御疾病。

只是，取代尼安德特人的，值得重新商榷。

帕博覺得這一點很酷，尼安德特人并未滅絕，而是在我們身上“活”了一部分。

非典型諾二代

“酷”是帕博的口頭禪。

在媒體訪問中，他不止一次地說，最酷的事情，莫過于探究尼安德特人與我們之間的關(guān)系。

帕博很小就展現(xiàn)出他對古老事物的迷戀。

1955年，他出生在瑞典斯德哥爾摩。母親是化學家，是一位來自愛沙尼亞的難民。很小的時候，他就喜歡去樹林里找古老的陶瓷碎片，把房間擺得滿滿的。十來歲時，他隨母親參觀埃及金字塔，對木乃伊產(chǎn)生了迷戀。他立志成為一名埃及學家，就像后來電影里出現(xiàn)的印第安納·瓊斯那樣。

上了大學，課程無非是解析象形文字，他覺得沒什么挑戰(zhàn)，無聊。受父親的啟發(fā)，他改學醫(yī)學，后來，又轉(zhuǎn)學細胞生物學。

父親在帕博的人生中，是一個特殊的存在。

母親曾在生物化學家蘇恩·貝格斯特倫的實驗室短暫工作過。帕博則是那段關(guān)系的產(chǎn)物。但貝格斯特倫已有家室，還有個跟帕博同年的兒子魯里克。

有趣的是，因?qū)η傲邢偎氐难芯?，父親1982年獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。準確來說，帕博是個諾二代了。

他在自傳《尼安德特人》中披露，母親從未結(jié)婚，帕博作為“私生子”，每周六才能見一次貝格斯特倫，他們?nèi)淞稚⒉?，或者躲在不被人發(fā)現(xiàn)的地方。這種秘密關(guān)系持續(xù)了近60年，直到2004年貝格斯特倫去世，魯里克才知道自己還有個同父異母的兄弟。

80年代初，帕博正忙于與病毒相關(guān)的博士論文，這期間，他又開始幻想他心心念念的木乃伊—竟然沒人想過從木乃伊中提取DNA？如果可能，那歷史就有一種全新的打開方式了。

為了證明可行性，他買了一塊肝臟，把它放在實驗室的烤箱里，加熱到50攝氏度，持續(xù)數(shù)天，模擬成功。他就設(shè)法從東柏林的埃及博物館搞到了木乃伊樣本。害怕導(dǎo)師罵他太傻，他只好晚上偷偷琢磨。

1984年，他在名不見經(jīng)傳的東德雜志上發(fā)表了成果，在死了2000年的木乃伊兒童的細胞中，他成功檢測到了DNA。在他看來，這可以探究一些深層的問題，比如，是什么導(dǎo)致了法老王朝的變革。

至少，這也可以解答法老圖坦卡蒙身世之謎—后來還真有人做了，2010年的古DNA研究證實，其父母乃親兄妹。

回歸正題。

論文效果不佳，他沒放棄，準備投給英文期刊。1985年，《自然》雜志給了他的木乃伊研究一個封面的待遇，媒體評價不錯，說是生物分子學領(lǐng)域最引人注目的成就。但瑞典的同事們不太看好，叫他趕緊忘了那些干尸，把病毒研究做好。

80年代初，帕博正忙于與病毒相關(guān)的博士論文，這期間，他又開始幻想他心心念念的木乃伊—竟然沒人想過從木乃伊中提取DNA？

每個人都告訴他，離開如此重要的領(lǐng)域，去做一件看起來像愛好的事情，真的很愚蠢。但他不做理會，跑到美國加州去，為當時爭議極大的生物學家艾倫·威爾遜做事。威爾遜算得上是分子進化學的先驅(qū)，提出“分子鐘”概念，試圖利用基因組數(shù)據(jù)來理解進化事件。

威爾遜的博士生瑪麗·金回憶道，帕博和威爾遜的共同點，遠不止對古代DNA的興趣。

90年代初，帕博轉(zhuǎn)向了一個雄心勃勃的項目—尼安德特人的DNA。但問題來了，面對一個極其冷門的學科，很少有博物館館長愿意奉獻一點自家珍藏的骨頭，尤其是這么一個年輕的遺傳學家，一心只想把價值連城的文物鋸成塊。

交涉了好幾年，他總算搞到了人生中第一塊尼安德特骨頭。那是骨架中的一塊臂骨，他提取了3.5克的樣本，并從線粒體中分離出幾個DNA序列。這一成果再一次為他拿下了重磅封面。馬克斯·普朗克研究所也拋來了橄欖枝，稱要斥資2000萬英鎊，在德國萊比錫打造世界級的人類學研究中心。

帕博便一直工作于此。直到2010年，他關(guān)于尼安德特人的基因組測序才完成，發(fā)表在《細胞》雜志上，徹底把這門冷僻的學科推到聚光燈下。他的研究，也改寫了人類的進化樹，此后古基因領(lǐng)域的研究層出不窮。

他成了學術(shù)明星，登上了《花花公子》雜志。他打趣說，這可能是這輩子唯一一個上《花花公子》的機會，不能錯過。同時，他也遭到了很多保守宗教力量的批評。

他的風趣，在自傳中也有展現(xiàn)。比如，談及自己的性取向，他一直堅信自己是同性戀，直到遇到了現(xiàn)在的妻子，相當“男孩子氣”的科學家琳達·維吉倫特。兩人婚后育有一兒一女。

重繪演化樹

帕博和人類進化的故事，還沒有講完?！罢J親”尼安德特人，只是一個起點。

時間回到2008年。

某天，帕博接到同事的電話，對方說：“結(jié)果出來了，你最好坐下來，這根手指不是人類的?！毖韵轮?，它可能是來自某種未知人類物種。

指骨來自丹尼索瓦，一個位于西伯利亞山脈的僻靜洞穴。2008年，一隊考古學家在此發(fā)現(xiàn)了一個小指頭的化石碎片。其歷史，可以追溯到3.5萬年前。很快，它被送到了帕博的實驗室。

常規(guī)遺傳分析結(jié)果表明，指骨的主人，與同時期當?shù)氐闹侨擞忻黠@區(qū)別，于是被命名為丹尼索瓦人。最終，一番折騰后，帕博和同事們分離出了它的基因組和污染過的病菌DNA，經(jīng)過測序，得到一個完整的遺傳圖譜。

他們確認，丹尼索瓦人，是一個全新的物種。

后來，甘肅夏河縣發(fā)現(xiàn)了一份下頜骨化石，經(jīng)測定為丹尼索瓦人，距今已有16萬年。這說明，青藏高原范圍內(nèi)，很早就有丹尼索瓦人的活動蹤跡。丹尼索瓦人現(xiàn)身后，中國境內(nèi)發(fā)現(xiàn)的大荔人、金牛山人等，也一度被懷疑是丹尼索瓦人的東亞代表。

帕博團隊的基因研究揭示，大多數(shù)亞洲人都有丹尼索瓦人的DNA。美拉尼西亞人中，丹尼索瓦人的基因比例甚至高達6%。同時也有證據(jù)顯示，他們與現(xiàn)代人的祖先共同生活了幾千年?？梢哉f，丹尼索瓦人跟現(xiàn)代人類的血緣關(guān)系，比尼安德特人更親近。

單地起源的人類演化史，已經(jīng)不再具有說服力了，必須得到更新和修正。

到這里，事情變得有趣起來了。

先做個假設(shè)，尼安德特人，生活在歐亞大陸西部，丹尼索瓦人，則居住在該大陸的東部地區(qū)，大陸兩端的人類種群，會產(chǎn)生怎樣的交集？

2015年，牛津大學進化遺傳學家Katerina Douka和Tom Higham拿到了幾塊丹尼索瓦人的骨骼碎片，測年和同位素分析顯示，骨骼迄今已有5萬年歷史，來自一位女性的手臂和腿部，其主人被命名為丹妮。遠在德國的帕博，則負責了丹妮的基因測序，他得出的結(jié)論是：丹妮是一個混血兒。

丹妮的每對染色體中，一條來自丹尼索瓦人，另一條對應(yīng)尼安德特人。也就是說，丹妮的母親是尼安德特人，父親是丹尼索瓦人。這種案例相當罕見，但卻揭示了一個事實：智人與其他古人類之間的繁衍關(guān)系，比任何人的想象都更復(fù)雜。

現(xiàn)在可以肯定的是，智人走出非洲前，丹尼索瓦所代表的支系、尼安德特人等不同的人種，已經(jīng)在亞歐大陸上獨立演化了數(shù)十萬年，他們跟智人共同組成了現(xiàn)代人類的祖先。更多的人類近親，也在DNA技術(shù)的幫助下，得以“相認”。

單地起源的人類演化史，已經(jīng)不再具有說服力了，必須得到更新和修正。人類的進化，并不是一枝一葉，而是相互交織的、密集的叢林。

這一切，似乎都來自當年那個少年不切實際的天真幻想。