乳腺癌根治術全身麻醉中不同劑量瑞馬唑侖的應用效果對比觀察

朱 珊，張艷梅，游 波，陳小紅，曹漢忠

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率、死亡率呈上升趨勢，并呈現出地區(qū)、年齡差異，我國女性乳腺癌5年相對生存率近年來有所升高[1]。目前乳腺癌的治療采用的是以手術為主的綜合治療策略。由于大多數乳腺癌患者手術前會出現緊張、焦慮情緒，影響麻醉手術質量；同時乳腺癌根治術創(chuàng)傷相對較大，手術損傷可導致患者發(fā)生應激反應，引起血壓升高、心率加快等血液動力學變化，使手術麻醉難度和風險增加。此外，全麻時氣管插管對心血管系統(tǒng)的刺激反應和麻醉藥物的副反應也會影響手術安全，因此選擇安全、有效的麻醉藥物對于手術的成功顯得極為重要[2-3]。瑞馬唑侖是一種新型超短效苯二氮卓類藥物，具有起效快、恢復快、對呼吸和循環(huán)系統(tǒng)抑制作用小、長期使用后不易累積等優(yōu)點[4-5]，目前已被開發(fā)用于無痛內鏡檢查、重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）的鎮(zhèn)靜診療和全麻患者的鎮(zhèn)靜。但由于其上市時間較短，關于瑞馬唑侖對乳腺癌根治術全身麻醉的相關報道較少，且具體使用劑量尚未達成共識。因此，本研究擬比較不同劑量瑞馬唑侖對乳腺癌根治術患者全身麻醉誘導和維持效果的影響，為臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用隨機數字表法將2019年10月-2022年6月南通大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的126例擬行乳腺癌根治術患者分為對照組（n=20），A組（n=36），B組（n=35）和C組（n=35）。納入標準：①確診為乳腺癌，參考《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）》[6]，符合乳腺癌根治術治療指征；②所有患者均為女性；③美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級（ASA）Ⅰ～Ⅱ級；④年齡25～65歲。排除標準：①伴有心、肝、腎等器官嚴重疾病者；②伴有其余惡性腫瘤或凝血功能嚴重異常者；③處于月經期、妊娠期或哺乳期的患者；④合并精神病者；⑤長期服用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛類藥物；⑥對麻醉藥物過敏者。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準（審批號：2019-024），患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法各組患者入室后均建立外周靜脈通路、面罩吸氧，監(jiān)測生命體征、腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）。麻醉誘導：A、B、C組分別靜注0.2、0.3、0.4 mg/kg注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：36 mg，國藥準字H20190034)進行麻醉誘導，對照組患者注射等量的生理鹽水。四組患者均采用0.4-0.6μg/kg舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，國藥準字H20054172，規(guī)格：1 mL，50μg）、1.5-2 mg/kg丙泊酚（阿斯利康，進口藥品注冊證號：H20171275，規(guī)格：1 mL，10 mg）。待患者BIS≤60時，各組患者均靜脈注射0.2 mg/kg注射用苯磺順式阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20183042，規(guī)格：5 mL，10 mg）、10 mg地佐辛注射液（揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20080329，規(guī)格：1 mL:5mg）和10mg鹽酸羥考酮注射液（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字國藥準字H20203622，規(guī)格：1 mL:10mg）。若患者BIS值>60，則再次給予靜脈推注注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖0.05 mg/kg進行補救，直到BIS值≤60，兩次給藥時間間隔大于1 min，待肌肉松弛且BIS值低于60行氣管插管。麻醉維持：各組患者均吸入1%-2%七氟烷（上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準字：H20070172），靜脈泵注0.3～1.2mg/（kg·h）注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖和6～12 μg/（kg·h）注射用鹽酸瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，國藥準字H20030197，規(guī) 格:1 mg），維持BIS值在45～60，術中監(jiān)測患者BIS值并據此調整瑞馬唑侖和瑞芬太尼泵入速度。術中由麻醉醫(yī)師根據患者生命體征等相關監(jiān)測指標和臨床經驗酌情使用血管活性藥物。術畢停止麻醉并轉入麻醉后監(jiān)測治療室（post-anesthesia care unit,PACU），待患者意識、吞咽反射、咳嗽和呼吸恢復正常后拔除氣管插管。

1.3 觀察指標①觀察各組患者麻醉效果相關指標，包括麻醉起效時間（麻醉誘導開始至初次BIS≤60的時間）、蘇醒時間(（停止麻醉至呼之能應的時間)、拔管時間（手術結束至拔出氣管導管的時間）、PACU滯留時間（出入PACU間隔時間）、術中瑞馬唑侖補救率。瑞馬唑侖補救率=術中瑞馬唑侖補救例數/該組總例數。②比較各組患者誘導開始前（T0）、初次BIS值≤60時(T1)、氣管插管后（T2）、手術開始30 min時（T3）、手術結束時（T4）的收縮壓（systolic blood pressure,SBP）、舒 張 壓（diastolic blood pressure,DBP）和心率（heart rate,HR）。④記錄不良反應如呼吸抑制、低血壓、低氧血癥、惡心嘔吐、頭暈、嗜睡等的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理SPSS 22.0軟件處理數據。符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較行方差分析，組間兩兩比較行snk-q檢驗；計數資料用[n(%)]表示，三組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料的比較各組患者年齡、BMI、ASA分級、腫瘤分期等一般資料比較均無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 患者一般資料的比較

2.2 患者麻醉效果相關指標比較對照組與A組在麻醉起效時間、蘇醒時間、拔管時間、PACU滯留時間和瑞馬唑侖補救率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。B、C組麻醉起效時間低于A組，且B組低于C組（P＜0.05）；B、C組蘇醒時間、PACU滯留時間高于A組，且B組低于C組（P＜0.05）；A、B組拔管時間無明顯差異（P＞0.05），且均低于C組（P＜0.05）。B、C組術中瑞馬唑侖補救率無明顯差異（P＞0.05），且均小于A組（P＜0.05）。見表2。

表2 患者麻醉效果相關指標比較

2.3 患者T0～T4時血流動力學比較T0～T4時刻組間收縮壓、舒張壓和心率均無明顯差異（P＞0.05）；各組T1時刻的心率均高于T0、T3和T4（P＜0.05），與T2時刻相比無明顯差異（P＞0.05）；各組T1～T4時的收縮壓和舒張壓均小于T0（P＜0.05）。見表3。

表3 患者T0～T4時刻的血流動力學比較

2.4 患者不良反應發(fā)生情況比較對照組不良反應總發(fā)生率高于A、B和C組（P＜0.05），C組不良反應總發(fā)生率高于A、B組（P＜0.05），但A組和B組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 患者不良反應比較[n(%)]

3 討論

乳腺癌根治術為臨床中治療乳腺癌的一線治療方法，該手術對機體創(chuàng)傷相對較大，可致機體發(fā)生應激反應，導致血流動力學紊亂，增加手術麻醉難度和風險，不利于手術的順利進行。麻醉是手術組成的重要部分，麻醉藥物的合理選擇和恰當應用對需要進行乳腺癌根治術的患者來說至關重要。瑞馬唑侖是一種水溶性、超短效苯二氮卓類藥物，可增強γ-氨基丁酸A受體（GABAA）受體活性以誘導細胞膜超極化，從而通過增加氯化物流入量來抑制神經活動，產生鎮(zhèn)靜作用[7]。瑞馬唑侖因其良好的特性，包括起效快、不依賴器官的代謝、作用持續(xù)時間短、可預測的恢復、氟馬西尼可快速逆轉其作用、長時間輸注后蓄積和殘留效應最小以及在血流動力學方面穩(wěn)定性好，不失為一種理想的麻醉誘導藥物[8-9]。有研究報道，瑞馬唑侖在結腸鏡檢查、上消化道內窺鏡檢查和支氣管鏡檢查程序鎮(zhèn)靜中的有效性和安全性良好[10-11]。一項多中心研究報道[12]：在全身麻醉中的療效和安全性上，瑞馬唑侖具有良好的耐受性并且不劣于丙泊酚。瑞馬唑侖兼具咪達唑侖和丙泊酚的優(yōu)點，具有良好的藥效動力學和藥代動力學特征，有望代替丙泊酚，臨床應用前景廣泛。

本研究顯示，B組的麻醉起效時間快于A組，低于C組；B組蘇醒時間、PACU滯留時間長于A組，低于C組；A組與B組拔管時間小于C組。推測原因可能是瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜程度具有劑量依賴性[13-14]，一定范圍內瑞馬唑侖濃度越高，其起效越快，鎮(zhèn)靜深度越深。三組蘇醒時間均較短，說明三組恢復較快，這主要與瑞馬唑侖的代謝相關，瑞馬唑侖在體內通過非特異性組織酯酶被快速水解為幾乎無藥理活性的代謝物后經腎臟排泄，半衰期短，失效迅速、鎮(zhèn)靜恢復時間短[15]。A組術中瑞馬唑侖補救率高，達16.7%，與B組和C組對比差異有統(tǒng)計學意義，說明A組麻醉誘導劑量相對偏小，未達到理想的麻醉效果，所以鎮(zhèn)靜補救率相對較高。有研究報道[14,16]：使用瑞馬唑侖后心率會略微增加，這與本研究中T1時三組患者心率均輕微增加相符合。本研究中三組患者T3和T4時的心率均小于T1，可能與本研究聯合使用阿片類藥物有關。有研究報道[17]：聯合0.25μg/kg舒芬太尼時，瑞馬唑侖抑制氣管插管心血管反應的ED50為0.190 mg/kg(95%CI0.131～0.194 mg/kg)。本研究中各組T2時間點的SBP、DBP、HR與T1相比無明顯差異，說明瑞馬唑侖可抑制全身麻醉氣管插管時所致的心血管反應，有助于保持氣管插管時的血壓穩(wěn)定，推測原因可能為三組使用的瑞馬唑侖超過了抑制氣管插管心血管反應的半數有效量。各時刻三組間血壓和心率無明顯差異，說明三組劑量的瑞馬唑侖對患者血流動力學的影響差異較小，均可以維持乳腺癌根治術患者全麻時血流動力學的穩(wěn)定。C組不良反應發(fā)生率大于A組和B組，A組和B組不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，說明A組、B組麻醉劑量相對更安全。本研究發(fā)現三組瑞馬唑侖低血壓與低氧血癥發(fā)生率均比較低，說明瑞馬唑侖是一種安全的鎮(zhèn)靜劑[10,18]。另外，本研究三組患者均未發(fā)現注射痛，說明瑞馬唑侖可提高患者的舒適度。與A組相比，B組麻醉起效時間快，術中無瑞馬唑侖補救；與C組相比，B組蘇醒時間、拔管時間和PACU滯留時間短、不良反應發(fā)生率低，以上提示誘導劑量為0.3 mg/kg、維持劑量為0.3～1.2 mg/（kg·h）時，可獲得最佳的麻醉效果。同時我們發(fā)現，在誘導過程中不應用瑞馬唑侖的患者，盡管麻醉效果、術中血流動力學與A、B和C組差異無統(tǒng)計學意義，但是術后不良反應明顯增高。

綜上所述，對乳腺癌根治術患者采用瑞馬唑侖進行全身麻醉安全有效，相對于誘導劑量0.2、0.4 mg/kg，誘導劑量為0.3 mg/kg、維持劑量為0.3～1.2 mg/（kg·h）時，對于乳腺癌根治術患者的麻醉效果最佳。但因本研究為單中心研究且樣本量小，需多中心、大樣本進一步驗證。