真實(shí)世界使用雙聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑治療慢性阻塞性肺疾病患者的臨床特征及治療規(guī)范性分析

易榮，許玉竹，馮玲，曾玉琴，顏又新，成瑋，劉毅*，陳平*（.株洲市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，湖南 株洲 42000；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，長沙 400；3.中南大學(xué)呼吸疾病研究所，長沙 400）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見病，它以持續(xù)呼吸癥狀和氣流受限為特征。慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）推薦支氣管擴(kuò)張劑為穩(wěn)定期COPD患者治療的基石。GOLD 文件推薦的兩類長效支氣管擴(kuò)張劑分別為：長效β2受體激動劑（LABA）和長效抗膽堿能藥物（LAMA）（雙支擴(kuò)劑）[1]。LABA 聯(lián)合LAMA 為改善COPD 患者癥狀核心藥物。目前，國內(nèi)關(guān)于LABA/LAMA 固定劑量聯(lián)合制劑（fixed-dose combination，F(xiàn)DC）的現(xiàn)狀研究較少，本研究旨在了解在真實(shí)世界中，COPD 的初始及調(diào)整治療中應(yīng)用LABA/LAMA FDC 的患者的臨床特征，并分析臨床醫(yī)師應(yīng)用LABA/LAMA FDC 是否遵循GOLD 推薦。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2018年12月—2021年12月至中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院或株洲市中心醫(yī)院呼吸科就診并予以LABA/LAMA FDC 治療的COPD[具備COPD危險因素暴露史、慢性呼吸道癥狀、吸入支氣管舒張劑后第一秒用力呼氣容積（FEV1）占用力肺活量比值（FVC）＜0.7][2]的患者，在入組時進(jìn)行問卷調(diào)查及肺功能檢查，排除認(rèn)知功能障礙、不能交流、不能配合完成肺功能的COPD 患者。

納入人群按照入組前是否使用COPD 維持治療藥物分為 4 個亞組：① 初始組（初始維持用藥就是LABA/LAMA FDC：包括烏美溴胺維蘭特羅吸入粉霧劑62.5/25 μg（每次1 吸，每日1 次，葛蘭素史克）、茚達(dá)特羅格隆溴銨吸入粉霧劑110/50 μg（每次1 吸，每日1 次，諾華公司）、格隆溴銨福莫特羅吸入氣霧劑7.2 μg/5.0 μg（每次2 吸，每日2 次，阿斯利康）；② 原LAMA 組（噻托溴銨粉霧劑18 μg，每次1 吸，每日1 次，正大天晴）；③ 原ICS/LABA 組（沙美特羅替卡松粉吸入劑50 μg/250 μg、50 μg/500 μg，每次1 吸，每日2 次，葛蘭素史克），布地奈德福莫特羅粉吸入劑160 μg/4.5 μg、320 μg/9 μg（每次1 吸，每日2 次，阿斯利康）；④ 原ICS（吸入性糖皮質(zhì)激素）/LABA＋LAMA 組（沙美特羅替卡松粉吸入劑50 μg/250 μg、50 μg/500 μg，每次1 吸，每日2 次，葛蘭素公司史克）或者布地奈德福莫特羅粉吸入劑160 μg/4.5 μg、320 μg/9 μg（每次1吸，每日2 次，阿斯利康）分別聯(lián)合噻托溴銨粉霧劑18 μg（每次1 吸，每日1 次，正大天晴）。本研究通過中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)及同意[（2016）倫審（科）第（076）號]。

1.2 觀察指標(biāo)

人口學(xué)特征包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙情況；臨床特征包括過去一年出現(xiàn)中度、重度急性加重次數(shù)、COPD 評估測試（CAT）評分、呼吸困難指數(shù)（mMRC）評分，F(xiàn)EV1，F(xiàn)EV1%Pred。

急性加重指患者呼吸道癥狀超過日常變異范圍的持續(xù)惡化，并需調(diào)整藥物治療方案[2]。CAT 評分包括咳嗽、咳痰、胸悶、爬坡或上一層樓梯的感覺、家務(wù)活動、離家外出信心程度、睡眠和精力8 個項目，每個項目0～5 分，總分0～40 分[2]。

1.3 COPD 分組及肺功能分級標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 COPD 分組 根據(jù)患者癥狀及急性加重的風(fēng)險將COPD 患者分為A～D 組。A 組：mMRC 0～1 分，CAT 評分＜10 分，且0 或1 次中度急性加重；B 組：mMRC ≥2 分，CAT 評分≥10 分，且0 或1 次中度急性加重；C 組：mMRC 0～1 分，CAT 評分＜10 分，且≥2 次中度急性加重或≥1次重度急性加重；D 組：mMRC ≥2 分，CAT 評分≥10 分，且≥2 次中度急性加重或≥1 次重度急性加重[2]。

1.3.2 肺功能分級 根據(jù)吸入萬托林400 μg 后FEV1%預(yù)計值比值分為GOLD1 級：FEV1%≥80%Pred；GOLD2 級：50% ≤FEV1＜80%Pred；GOLD3 級：30%≤FEV1＜50%Pred；GOLD4 級：FEV1＜30%Pred[2]。

1.4 GOLD 推薦COPD 用藥原則

推薦LABA/LAMA 初始治療用于B、D 組癥狀多的患者[如CAT ≥20 分]；隨訪治療中，如果使用LAMA 治療后，仍然有持續(xù)呼吸困難或運(yùn)動受限癥狀和/或急性加重，推薦調(diào)整治療方案為LABA/LAMA。如應(yīng)用ICS/LABA、ICS/LABA/LAMA 仍有持續(xù)呼吸困難或運(yùn)動受限和/或急性加重病史，出現(xiàn)反復(fù)肺炎、ICS 用于無急性加重病史患者的癥狀治療或ICS 治療無反應(yīng)，可調(diào)整治療方案為LABA/LAMA[3]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件，計量資料進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，參數(shù)呈正態(tài)分布時，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位數(shù)表示[median（P25，P75）]。當(dāng)各組數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布且方差齊時采用兩樣本t檢驗(yàn)，當(dāng)數(shù)據(jù)部分和正態(tài)分布且方差不齊時采用Mann-Whitney 檢驗(yàn)。計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體研究人群一般資料

研究最終納入691 人，平均年齡為（65.67±8.28）歲，87.70%為男性，平均BMI 為（22.5±3.5），83.21%患者有吸煙史，詳見表1。

表1 總體研究人群的人口學(xué)特征(n＝691)Tab 1 Demographic characteristics of total COPD patients (n＝691)

2.2 不同情況下使用雙支擴(kuò)劑治療的COPD 患者的臨床特征

總體納入人群中，CAT＜10 分的患者占比23.59%，10～19 分占55.43%，≥20 分占20.98%，平均CAT 為（14.63±6.57）分，72.65%的患者mMRC ≥2 分，47.47%無中重度加重史，75.54%患者無頻繁急性加重，B 組患者占比42.11%，D 組占比37.19%。80.75%患者的肺功能為GOLD2～3級，中位FEV1 1.15 L，中位FEV1 50%Pred。

初始組523 人，占總研究人群75.69%，CAT＜10 分的患者占比24.67%，10～19 雙支擴(kuò)劑分占55.45%，≥20 分占19.88%，平均CAT 為（14.28± 6.34）分，70.94%的患者mMRC ≥2 分，B 組患者占比43.40%，D 組占比31.93%；51.05%的患者無加重史；該組中也觀察到24.67%的患者（A 組及C 組）初始治療使用 LABA/LAMA FDC。

原LAMA 組、原ICS/LABA 組、原ICS/LABA＋LAMA 組分別占總研究人群7.53%、10.56%、6.22%，見表2。

表2 不同情況下使用雙支擴(kuò)劑治療的COPD 患者的臨床特征Tab 2 Clinical characteristics among total and subgroup patients with COPD treated with LAMA/LABA FDC

2.3 治療規(guī)范性

總體納入人群中81.33%使用LABA/LAMA FDC 符合GOLD 推薦，初始組中16.64%的A 組患者和8.03%C 組患者初始治療使用LABA/LAMA FDC，治療方案不符合GOLD 推薦。

3 討論

支氣管擴(kuò)張劑是穩(wěn)定期COPD 患者的基礎(chǔ)用藥，LABA 作用于氣道平滑肌細(xì)胞膜上的β2受體，使氣道平滑肌舒張[4]。LAMA 阻斷M 受體，抑制乙酰膽堿釋放，達(dá)到舒張支氣管的作用，而且能減少黏液分泌，從而減少氣道阻力。LABA 主要作用于小氣道，LAMA 主要作用在大中氣道，聯(lián)合使用LABA 和LAMA 這兩種作用機(jī)制不同、作用部位不同的藥物，不僅能增加支氣管舒張程度，而且起效快，作用時間延長，也能最大限度減少藥物不良反應(yīng)[5]。目前，針對LABA/LAMA FDC的研究主要為干預(yù)性及療效分析的研究，在真實(shí)世界中研究較少，美國首個關(guān)于真實(shí)世界中使用LABA/LAMA FDC 的人口特征和臨床特征的研究表明：患者一般為老年人和超重者，并伴有冠心病、高血壓和高脂血癥[6]。英國一項真實(shí)世界中關(guān)于LAMA/LABA/ICS 與LAMA/LABA 療效對比的觀察性研究（該研究納入1932 名使用LAMA/LABA 的患者）顯示，使用LAMA/LABA 的患者老年人為主，大部分患者為男性，肺功能為中-重度阻塞性通氣功能障礙，59.3%為急性加重低風(fēng)險[7]。因國內(nèi)LABA/LAMA FDC 上市時間不長，國內(nèi)關(guān)于LABA/LAMAFDC 的研究主要是薈萃分析和療效分析[8-9]，研究表明LABA/LAMA FDC 治療COPD 安全有效，而缺少真實(shí)世界研究。本研究描述分析了真實(shí)世界中使用LABA/LAMA FDC 的COPD 患者的特征，結(jié)果表明，總體研究人群中，LABA/LAMA FDC 主要用于癥狀較重的COPD 患者的初始治療，絕大多數(shù)為B、D 組患者，這符合GOLD 推薦。

但在初始治療時，GOLD 推薦LABA 聯(lián)合LAMA 用于癥狀嚴(yán)重，例如CAT ≥20 分的COPD患者，A 組用短效或一種長效支氣管擴(kuò)張劑，C組推薦初始治療使用單支氣管擴(kuò)張劑。在本研究中，LABA/LAMA FDC 初始治療中CAT ≥20 比例僅19.88%，有24.64% CAT＜10 分，其癥狀較GOLD 推薦為輕，甚至推薦了部分癥狀輕的患者使用。德國一項真實(shí)世界研究中也有類似發(fā)現(xiàn)，初始使用LABA/LAMA FDC 的COPD 患者中也只有40.4%基線CAT ＞20 分，有16.7%患者CAT＜10 分[10]。目前對于癥狀不嚴(yán)重的患者，起始治療是采用雙支擴(kuò)劑，還是先用單支氣管擴(kuò)張劑，效果不佳再升級為雙支擴(kuò)劑，目前尚無定論，但在一項為期12 周的隨機(jī)平行對照研究中，用烏美溴銨/維蘭特羅替代噻托溴銨治療，患者的FEV1 谷值和緩解藥物使用情況得到顯著改善，呼吸困難改善（TDI 改善≥1）的概率是噻托溴銨的1.78 倍（OR＝1.78；95%CI為1.2l 和2.64；P＝0.004）。該研究結(jié)果提示，盡早使用雙支擴(kuò)劑，患者生活質(zhì)量改善更早，對于患者的癥狀控制有重要意義[11]。

本研究中，由少部分由LAMA、ICS/LABA 或ICS/LABA＋LAMA 調(diào)整為LABA/LAMA FDC，符合GOLD 文件COPD 隨訪調(diào)整治療推薦。一項真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，雙支擴(kuò)劑治療6 個月后，COPD患者CAT 評分改善率（治療前后CAT 差值≥2 分）明顯高于LAMA 和 ICS＋LABA 治療組，這提示雙支擴(kuò)劑治療改善患者癥狀明顯優(yōu)于LAMA 和ICS＋LABA 治療[12]。FLAME 研究表明，針對急性加重低風(fēng)險的COPD 患者，LABA/LAMA 與ICS/LABA 比較，可顯著減少患者中重度急性加重及肺炎的發(fā)生風(fēng)險，延緩至首次急性加重的時間[13]。部分患者由ICS/LABA＋LAMA 調(diào)整為LABA/LAMA FDC，目前撤除吸入性激素的證據(jù)有限，該部分患者調(diào)整用藥可能原因是使用ICS/LABA＋LAMA 治療效果不佳，或ICS 用于COPD 無使用ICS 指征，其療效及預(yù)后有待進(jìn)一步觀察。

本研究的不足：納入病例數(shù)較少；沒有納入合并癥分析；也沒有分析醫(yī)師選擇其方案的原因。在今后的研究中需進(jìn)一步完善。

4 結(jié)論

在真實(shí)世界中，雙支擴(kuò)劑主要用于COPD 患者的初始啟動維持治療，其中絕大部分雙支擴(kuò)劑治療患者為中度和重度COPD，臨床癥狀較重，一部分用于調(diào)整治療，基本與GOLD 推薦一致。但臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)師處方部分雙支擴(kuò)劑患者的癥狀較GOLD 文件推薦輕，甚至推薦了部分癥狀輕的患者使用雙支擴(kuò)劑。