基礎(chǔ)慢性肝臟疾病對接受免疫檢查點抑制劑治療的腫瘤患者的療效及安全性的影響

劉 丹，姚甜甜，張宇涵，王貴強(qiáng)，王 艷

北京大學(xué)第一醫(yī)院 感染疾病科，北京 100034

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)通過打破腫瘤免疫逃逸機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，目前已被批準(zhǔn)用于多種惡性腫瘤的治療。迄今為止，已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于腫瘤治療的ICI共三種[1],包括程序性死亡受體-1(programmed death receptor 1，PD-1)抗體、程序性死亡受體-配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)抗體以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)抗體，這些ICI均已證實對黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、肝癌等多種腫瘤有效。隨著ICI的廣泛應(yīng)用，免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events，irAE)的報告率逐漸增加，所累及的器官范圍逐漸擴(kuò)大，包括皮膚、胃腸道、肝臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、造血系統(tǒng)以及泌尿系統(tǒng)等[2]。

肝臟受累是irAE的突出表現(xiàn)之一[3]，可發(fā)生于接受ICI治療的不同時間點，表現(xiàn)為不同程度轉(zhuǎn)氨酶升高，甚至肝衰竭?？赡芘c應(yīng)用ICI后免疫系統(tǒng)被非特異性激活有關(guān)，具體機(jī)制仍處于研究階段。在我國，慢性乙型肝炎(CHB)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率高達(dá)6.52%、22.4%[4]，因此伴有慢性肝臟疾病(chronic liver disease，CLD)基礎(chǔ)的腫瘤患者較為常見。然而，基礎(chǔ)CLD是否影響ICI的有效性，以及CLD患者應(yīng)用ICI的安全性問題尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和進(jìn)一步深入探究。針對此熱點問題，本綜述簡要概述其相關(guān)的研究進(jìn)展。

1 病毒性肝炎對ICI治療不同腫瘤效果的影響

1.1 慢性病毒性肝炎不影響ICI治療肝癌的有效性和安全性 ICI已被批準(zhǔn)用于晚期肝細(xì)胞癌(HCC)的治療[5]。HBV和HCV感染是HCC最主要的病因[6]。合并慢性病毒性肝炎的HCC患者接受ICI免疫治療的效果和安全性備受關(guān)注。作為ICI被批準(zhǔn)治療肝癌的重要依據(jù)CheckMate-040研究[5]表明，納武利尤單抗的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為20%。在該研究的亞洲患者亞組隊列中[7]，感染HBV/HCV的隊列ORR、疾病控制率、6個月生存期、中位生存期、中位緩解持續(xù)時間等生存評價指標(biāo)與不伴HBV/HCV感染的隊列相比無統(tǒng)計學(xué)差異。另外一項系統(tǒng)評價研究[8]同樣表明，伴HBV/HCV感染的HCC患者的ICI治療有效率為18.6%，與CheckMate-040研究結(jié)論相似。我國48例HBV-HCC患者接受ICI治療的ORR為31.3%，疾病控制率為66.7%[9]。因此，無論是否伴有HBV/HCV感染，ICI的有效性不受影響，HCC患者均可從ICI中獲益。

在接受ICI治療期間，部分病例會出現(xiàn)輕微、短暫的不良事件(adverse events，AE)，如轉(zhuǎn)氨酶升高或irAE(如皮疹、結(jié)腸炎、肺炎、急性肝炎)等，其中irAE的發(fā)生機(jī)制可能與ICI引起機(jī)體免疫過度激活相關(guān)。新加坡一項納入114例HCC患者(54%的HBV感染，11%的HCV感染)的真實世界研究[10]表明，AE發(fā)生率為69.3%，其中肝臟相關(guān)AE占21.9%，3級以上AE為14.9%。CheckMate-040研究[5]發(fā)現(xiàn)，19%的HCC患者在接受ICI治療后出現(xiàn)3級以上irAE，4%的患者出現(xiàn)3 級以上治療相關(guān)嚴(yán)重AE。CheckMate-040研究[7]中病因為病毒性肝炎的HCC患者占比為51%，而其亞洲亞組隊列中病因為病毒性肝炎的HCC患者比例更高(71%)，且大多數(shù)irAE 的嚴(yán)重程度為1/2 級，很少需要免疫治療，3級以上irAE的發(fā)生率為16%，與CheckMate-040研究總?cè)巳侯愃?19%)。并且肝臟相關(guān)的所有等級irAE和3級以上irAE的發(fā)生率分別為4%、1%，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高。一項納入40例HCV感染的腫瘤患者(30%HCC)的研究[11]表明，3級以上irAE發(fā)生率為5%(2/40)，其中有2例在應(yīng)用ICI后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。在另一項納入34例HBV/HCV感染的腫瘤患者(47%HCC)的隊列[12]中，所有等級的irAE發(fā)生率為44%，其中≥ 3級irAE發(fā)生率為29%。我國的一項研究[9]表明，48例HBV-HCC患者中45.8%的患者至少經(jīng)歷過1次AE，25%發(fā)生3級以上irAE。因此，合并病毒性肝炎的HCC患者應(yīng)用ICI治療整體安全性好。

1.2 慢性病毒性肝炎不影響ICI治療NSCLC的有效性和安全性 在我國肺癌的發(fā)病率及病死率居首位，其中NSCLC約占肺癌總數(shù)的85%，近年來隨著ICI抗腫瘤有效性數(shù)據(jù)的逐步夯實，豐富了NSCLC的現(xiàn)有臨床治療方案[13-14]。由于肺癌的高發(fā)病率，合并慢性病毒性肝炎的NSCLC人群不容忽視。而很多非肝癌的臨床試驗將合并HBV/HCV的人群排除在外，因此尚缺乏合并慢性病毒性肝炎的NSCLC人群大樣本的有效性和安全性臨床數(shù)據(jù)。從小樣本的真實世界臨床研究[8,11]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并HBV/HCV感染的NSCLC患者接受ICI治療表現(xiàn)出穩(wěn)定的客觀腫瘤應(yīng)答，病毒載量無明顯變化，未出現(xiàn)病毒再激活，未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡病例。雖然部分病例出現(xiàn)irAE，但irAE發(fā)生率為35%～44%，其中3級以上irAE發(fā)生率為17%～29%，且均無需終止免疫治療，在接受皮質(zhì)類固醇治療后均好轉(zhuǎn)[12,15]。在一項納入19例HBV/HCV-NSCLC的研究中，ICI治療的ORR為35%，中位無進(jìn)展生存期為4.5個月[16]，均高于NSCLC 的CheckMate-017和CheckMate-057研究[13-14]，可能與該研究樣本數(shù)量相對較少或該隊列中PD-L1陰性病例的數(shù)量相對較少相關(guān)。因此未來需要更大的樣本隊列來明確HBV/HCV感染是否對ICI治療NSCLC的有效性和安全性產(chǎn)生影響。

1.3 慢性病毒性肝炎不影響ICI治療黑色素瘤的有效性和安全性 黑色素瘤是推動免疫治療發(fā)展的最重要腫瘤，2011年FDA批準(zhǔn)抗anti-CTLA-4治療晚期黑色素瘤，標(biāo)志著ICI時代的開始[17]。同樣，在臨床研究階段病毒性肝炎患者被排除，因此ICI在合并病毒性肝炎的黑色素瘤患者中的相關(guān)數(shù)據(jù)有限。一項納入5例HBV感染的黑色素瘤患者的研究[18]發(fā)現(xiàn)，合并HBV感染不影響ICI對于黑色素瘤的療效，經(jīng)過伊匹木單抗(Ipilimumab)治療后只有2例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，肝損傷的發(fā)生率與使用伊匹木單抗治療的普通人群相似。我國一項納入23例晚期黑色素瘤患者的研究[19]發(fā)現(xiàn)，11例既往HBV感染的患者(其中3例接受預(yù)防性的恩替卡韋抗病毒治療)在ICI治療期間未觀察到ICI導(dǎo)致的嚴(yán)重肝毒性。

1.4 預(yù)防性抗病毒治療可顯著降低ICI治療HBV再激活風(fēng)險 肝炎病毒再激活是合并病毒性肝炎的腫瘤患者接受ICI治療最受關(guān)注的安全性問題。免疫治療對病毒復(fù)制和宿主免疫狀態(tài)的影響尚不清楚，使得這類患者的治療更加復(fù)雜。CheckMate-040研究的HBV-HCC患者在接受ICI治療過程中均接受抗病毒治療，未出現(xiàn)HBV再激活，也未發(fā)現(xiàn)抗-HBs血清轉(zhuǎn)換；HCV-HCC患者應(yīng)用ICI治療后，可出現(xiàn)一過性HCV RNA下降，但難以維持超過24周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。采用核苷酸類似物和ICI共同治療的HBV-HCC患者，即使基線時HBV DNA>100 IU/mL也不會導(dǎo)致乙型肝炎再激活[20]。而沒有進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療的HCC患者應(yīng)用ICI治療HBV再激活風(fēng)險高(OR=17.50，P=0.004)[21]。在一項納入3465例腫瘤患者(15%的HBsAg陽性患者)接受ICI治療的隊列中，總患者、HBsAg陽性患者和HBsAg陰性患者的HBV再激活發(fā)生率分別為0.14%、1.0%和0。其中HBsAg陽性的HCC患者的HBV再激活率為0.5%，在預(yù)防性抗病毒和無抗病毒HBsAg陽性患者中，HBV再激活率分別為0.4%(2/464)和6.4%(3/47)。這5例發(fā)生HBV再激活的患者中，有2例不規(guī)律進(jìn)行抗病毒預(yù)防治療(1例抗病毒治療的依從性差，1例自行終止治療)，另外3例未進(jìn)行抗病毒預(yù)防治療[22]。這也同樣表明在ICI治療HCC期間，進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療的HBV感染患者很少出現(xiàn)HBV再激活，而未進(jìn)行有效的抗病毒預(yù)防治療或接受治療但依從性差的群體更易出現(xiàn)HBV再激活事件。一項最新的納入13項研究2561例患者的綜述研究[23]表明，HBV再激活的發(fā)生率分別為10.0%(未予預(yù)防性抗病毒治療組)、1.0%(預(yù)防性抗病毒治療組)和0(HBV既往感染者)。預(yù)防性抗病毒治療可顯著降低合并HBV感染的腫瘤患者接受ICI治療HBV再激活風(fēng)險，無論基線血清HBV DNA如何，均應(yīng)預(yù)防性抗病毒治療。而既往感染過HBV 的患者(抗HBc陽性、HBsAg陰性)，HBV 再激活罕見，可對患者的臨床情況進(jìn)行密切監(jiān)測或按需抗病毒治療。

綜上，慢性病毒性肝炎不會影響ICI治療的有效性和安全性，因此患有慢性病毒性肝炎的癌癥患者不是接受ICI治療的禁忌證。并建議對于HBV感染者，無論HBV DNA水平如何，在接受ICI治療前均應(yīng)積極進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療，降低HBV再激活風(fēng)險。

2 NAFLD對ICI治療不同腫瘤療效的影響

NAFLD發(fā)病率逐漸升高，相關(guān)HCC死亡人數(shù)每年增加1.4%，是目前全球 HCC 患者上升速度最快的病因[24]，也是備受關(guān)注的慢性肝病，擬接受ICI治療的合并NAFLD的腫瘤患者群體龐大，基于此對合并NAFLD的腫瘤患者ICI治療的有效性和安全性進(jìn)行綜述。

2.1 NAFLD-HCC患者接受ICI治療臨床獲益降低 NAFLD患者機(jī)體微環(huán)境適宜腫瘤生長，通過影響巨噬細(xì)胞極化和T淋巴細(xì)胞浸潤調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，可進(jìn)一步加重肝臟微環(huán)境炎癥反應(yīng)，并導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展[25]。最近發(fā)表在Nature的一項納入1656例晚期HCC患者的研究[26]表明，ICI不能提高非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)相關(guān)HCC患者的生存率。在校正了與預(yù)后相關(guān)的混雜因素后(如肝損傷的嚴(yán)重程度、肝外轉(zhuǎn)移、大血管的腫瘤侵襲程度等)，NASH仍然是接受ICI治療的HCC患者的生存期縮短的獨立危險因素。該研究結(jié)果顯示，NASH-HCC患者未能從ICI治療中獲益。原因可能是NASH患者的CD8+T淋巴細(xì)胞的免疫監(jiān)測功能受損，導(dǎo)致NASH-HCC患者ICI治療應(yīng)答差，甚至?xí)T導(dǎo)NASH-HCC的發(fā)生[27]。同時，真實世界的研究[26]也同樣發(fā)現(xiàn)，病因為NAFLD的HCC患者(11例，生存期8.8個月)接受ICI治療的生存期低于其他病因的HCC患者(107例，生存期17.7個月)(P=0.034)。因上述兩個隊列研究中NAFLD-HCC患者數(shù)量較少，仍需要大樣本的前瞻性隊列研究進(jìn)一步驗證。安全性方面，上述研究未公開NAFLD-HCC患者ICI治療的AE發(fā)生率。目前暫無NAFLD-HCC患者接受ICI治療的安全性數(shù)據(jù)?？赡茉蚴荖AFLD并非HCC主要病因，因此這類患者人數(shù)較少。

2.2 NAFLD-NSCLC患者接受ICI治療臨床獲益及安全風(fēng)險尚有爭議 雖然NAFLD-NSCLC患者接受ICI治療臨床是否獲益尚有爭議，但研究結(jié)果與NAFLD-HCC接受ICI治療者大相徑庭。與非NAFLD患者相比，NAFLD患者傾向有更高的BMI，高BMI的NSCLC患者接受ICI治療可獲得更高的抗腫瘤應(yīng)答[27]。一項納入2110例NSCLC患者(其中1434例接受ICI治療)的研究[27]發(fā)現(xiàn)BMI≥30 kg/m2與ICI組患者的總生存率改善相關(guān)。另外一項納入接受ICI治療的635例NSCLC患者的研究[28]同樣表明，肥胖的NSCLC患者無進(jìn)展生存期和生存期顯著延長。Wang等[29]通過臨床研究驗證了BMI≥30 kg/m2肥胖患者體內(nèi)PD-1陽性T淋巴細(xì)胞增加，且T淋巴細(xì)胞增殖顯著降低，但I(xiàn)CI治療T淋巴細(xì)胞活化后可獲得更佳療效。繼而設(shè)計了動物實驗進(jìn)一步明確機(jī)制。肥胖黑色素瘤小鼠與對照組相比，抑制性T淋巴細(xì)胞增加，T淋巴細(xì)胞功能降低、老化、耗竭。而給予ICI治療后，通過打破免疫逃逸，激活T淋巴細(xì)胞功能，瘦素參與的相關(guān)信號通路的活化，使肥胖小鼠腫瘤模型獲得更高抗腫瘤療效、并獲得更長生存期[29]。

但是也有一項納入223例接受ICI治療的晚期NSCLC患者的研究[30]有不同的結(jié)論。該研究發(fā)現(xiàn)NAFLD組患者BMI更高，但在ORR、腫瘤控制率、無進(jìn)展生存期等生存指標(biāo)方面，NAFLD組與對照組間無統(tǒng)計學(xué)差異，即NAFLD-NSCLC患者接受ICI治療無明顯臨床獲益。然而在肝轉(zhuǎn)移的亞組隊列分析中，提示NAFLD與伴有肝轉(zhuǎn)移的NSCLC患者預(yù)后改善相關(guān)，生存指標(biāo)具有統(tǒng)計學(xué)差異。因此，NAFLD-NSCLC患者接受ICI治療獲益與BMI、是否存在肝轉(zhuǎn)移相關(guān)，合并肝轉(zhuǎn)移的NSCLC患者接受ICI治療可能獲益。

安全性相關(guān)研究結(jié)果目前也并不統(tǒng)一。既往研究[31]認(rèn)為NAFLD患者發(fā)生藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)的風(fēng)險更高。一項探究ICI相關(guān)DILI風(fēng)險因素的研究[32]結(jié)果證實 NAFLD是PD-1抑制劑相關(guān)DILI的危險因素。此外，上文中提到的635例患者的研究[28]表明，高BMI的NSCLC患者接受ICI治療，發(fā)生irAE的比例更高(55.6% vs 25.2%，P<0.000 1)。但另有研究[27]表明接受ICI治療的NSCLC患者BMI與irAE發(fā)生無關(guān)。以上均提示應(yīng)重視NAFLD-NSCLC患者的ICI療效及安全性觀察，有無合并NAFLD或基線BMI應(yīng)被視為ICI治療NSCLC的重要分層因素。

2.3 高BMI的黑色素瘤患者接受ICI治療臨床獲益明確，安全性尚有爭議 目前尚未有NAFLD-黑色素瘤患者接受ICI治療有效性及安全性的研究。在黑色素瘤患者中，細(xì)胞質(zhì)中的黑色素瘤分化相關(guān)基因5(melanoma differentiation related gene 5，MDA5)的激活會引起黑色素瘤細(xì)胞特異性凋亡，而MDA5是NASH的一個重要抑制因子，有可能解釋黑色素瘤患者脂肪肝患病率不高[33]。但有研究[34]表明，超重(BMI≥25 kg/m2)的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者與對照組相比，接受免疫治療或靶向治療男性患者相較于接受化療者，可獲得更高的無進(jìn)展生存率和總體生存率。而兩組之間irAE的發(fā)生率并沒有顯著性差異，因此超重組生存率的提高并不能用低irAE發(fā)生率可能提高治療耐受性來解釋。另外一項納入接受ICI治療的183例黑色素瘤患者的研究[28]驗證了高BMI患者的無進(jìn)展生存期和生存期顯著延長，但同時irAE發(fā)生率更高(55.6% vs 25.2%，P<0.000 1)。

3 自身免疫性肝病基礎(chǔ)的黑色素瘤患者ICI療效和安全性良好

目前有相關(guān)文獻(xiàn)[35-36]報道既往合并自身免疫疾病的癌癥患者可安全使用ICI，但其中與自身免疫性肝病相關(guān)的病例幾乎沒有報道。2020年，Bhave等[37]報道了1例確診為原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)重疊自身免疫性肝炎(AIH)的重疊綜合征患者，因Ⅲ期黑色素瘤轉(zhuǎn)移使用帕博利珠單抗(Pembrolizumab)治療，治療4個周期評估有效性良好，并且無肝炎及其他不良事件發(fā)生。未來需要更多的研究探索PBC、AIH等存在自身免疫性肝病基礎(chǔ)的腫瘤患者是否影響ICI的療效和安全性。

4 肝臟儲備功能降低可能影響HCC患者ICI治療效果

晚期HCC的預(yù)后不僅取決于腫瘤負(fù)荷，還取決于肝臟的儲備能力。但目前大部分關(guān)于ICI的臨床研究納入的均是Child-Pugh A級患者。CheckMate-040是第一個納入肝功能為Child-Pugh B級HCC患者的前瞻性臨床研究[38]。研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗治療Child-Pugh B級的HCC患者腫瘤應(yīng)答好(ORR為12.2%)、生存期(7.6個月)較索拉非尼治療的Child-Pugh B級HCC患者的生存期(3～5個月)長，并且Child-Pugh B級隊列接受ICI治療的安全性與Child-Pugh A級隊列相似，3級以上AE發(fā)生率分別為24%(Child-Pugh B級)和23%(Child-Pugh A級)，irAE發(fā)生率也沒有顯著性差異。另有研究表明，相較于Child-Pugh B級HCC患者，Child-Pugh A 級、AFP基線≥10 ng/mL伴AFP在4周內(nèi)下降幅度超過10%的患者應(yīng)用ICI可獲得更高的ORR。因此，Child-Pugh分級是HCC患者ICI療效的重要影響因素[39]。合并肝硬化的HCC或其他腫瘤患者接受ICI治療的臨床獲益和安全性目前尚缺乏臨床數(shù)據(jù)，仍有待進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)

在中國乃至全球范圍內(nèi)，擬接受ICI治療的合并慢性肝病的腫瘤患者群體越來越大，但既往大多臨床研究將基礎(chǔ)肝病患者排除在外，因此合并慢性病毒性肝炎、NAFLD、自身免疫性肝病及肝硬化等慢性基礎(chǔ)肝病是否影響ICI的療效以及安全性值得關(guān)注和探討。腫瘤科醫(yī)生和肝病科醫(yī)生需要更緊密的多學(xué)科協(xié)作，推動前瞻性真實世界研究的開展，豐富循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，探討慢性肝病患者免疫狀態(tài)以及微環(huán)境的變化對腫瘤免疫治療的影響和具體機(jī)制，為進(jìn)一步改善患者預(yù)后提供臨床和理論基礎(chǔ)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉丹、姚甜甜、張宇涵負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)，分析資料；劉丹、姚甜甜負(fù)責(zé)撰寫和修改文稿；王貴強(qiáng)負(fù)責(zé)文章思路指導(dǎo)；王艷負(fù)責(zé)確定寫作思路，指導(dǎo)文章撰寫及最終定稿。