抗腫瘤藥斑蝥酸鈉的研究述評*

彭嚴(yán)， 陳文章, 湯磊

(1.貴州神奇藥業(yè)有限公司， 貴州 貴陽 550004； 2.貴州醫(yī)科大學(xué) 醫(yī)藥衛(wèi)生管理學(xué)院， 貴州 貴陽 550004； 3.貴州醫(yī)科大學(xué) 貴州省化學(xué)合成藥物研發(fā)利用工程技術(shù)研究中心， 貴州 貴陽 550004)

癌癥一直是威脅人類健康和生命的重大疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年全球癌癥新發(fā)病例1 920萬，死亡病例996萬，已成為僅次于心腦血管疾病嚴(yán)重威脅人類健康的第二大殺手[1]。人類一直不斷嘗試采用各種手段和方法來攻克癌癥。得益于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，臨床上除手術(shù)外，癌癥的治療也經(jīng)歷了放療、化療、小分子靶向藥物及免疫療法4大突破性進(jìn)展。其中，化學(xué)藥物在腫瘤治中發(fā)揮著不可替代的作用，一直是抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)[2]。天然藥物是人類預(yù)防和治療疾病的重要物質(zhì)來源，從中分離出有抗腫瘤活性的藥物或先導(dǎo)物一直是抗腫瘤藥物研究的重點(diǎn)(圖1)，如阿霉素和紫杉醇就是其中代表性的抗腫瘤藥物，并在臨床上得到了廣泛應(yīng)用[3]。芫青科昆蟲斑蝥用于治療腫瘤，在我國有著悠久的歷史，藥學(xué)典籍《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有斑蝥治療癬瘡、潰瘍及癰疽等病癥的記載[4]。上世紀(jì)70年代左右研究人員從斑蝥中分離得到倍半萜類抗腫瘤活性成分-斑蝥素(圖2)，通過減少癌細(xì)胞對氨基酸的攝取，抑制蛋白質(zhì)合成，刺激巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、多形核細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素，從而提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用達(dá)到治療目的[5]。但因斑蝥素的劇烈毒性及對泌尿系統(tǒng)嚴(yán)重刺激性，限制了其臨床應(yīng)用[6-7]。

注：黑色方框?yàn)榘唑徕c的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

上世紀(jì)70年代研究人員發(fā)現(xiàn)斑蝥經(jīng)氫氧化鈉水解后得到的斑蝥酸鈉(圖2)基本保留了斑蝥素的抗癌效果，同時毒性明顯降低，最為重要的是斑蝥酸鈉也可促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞成熟、分化，對白細(xì)胞有升高作用，可減輕放化療對骨髓造血系統(tǒng)的副作用[7-8]。另外，斑蝥酸鈉還可刺激機(jī)體內(nèi)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及多核細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素，提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[5,9]，以注射劑開發(fā)上市，但進(jìn)入80年代因企業(yè)改制等原因，斑蝥酸鈉也銷聲匿跡。因此，將其重新開發(fā)用于臨床具有重大的社會意義。

圖2 斑蝥素及斑蝥酸鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)

鑒于斑蝥酸鈉獨(dú)特的調(diào)節(jié)免疫及抗癌作用，上世紀(jì)90年代后期本課題組對斑蝥酸鈉進(jìn)行了重新開發(fā)，完成了斑蝥酸鈉原料藥、斑蝥酸鈉注射液的技術(shù)開發(fā)，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)了斑蝥酸鈉維生素 B6 注射液和斑蝥酸鈉片2個新產(chǎn)品；斑蝥酸鈉系列藥品共獲得注冊批件7個，獲授權(quán)中國發(fā)明專利5件，4個品種的藥品標(biāo)準(zhǔn)獲批為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)；斑蝥酸鈉注射液、斑蝥酸鈉維生素B6注射液分別進(jìn)入地方或全國醫(yī)保目錄；近年來2個產(chǎn)品在全國29個省市自治區(qū)400余家醫(yī)院使用，用量達(dá)8 500萬只，按療程使用的患者超過200萬人次；自上市以來，創(chuàng)造了極為顯著的經(jīng)濟(jì)效益。斑蝥酸鈉系列產(chǎn)品的技術(shù)開發(fā)為癌癥患者特別是肝癌、肺癌患者提供了更多的治療選擇，產(chǎn)品的生產(chǎn)和銷售助推企業(yè)不斷發(fā)展壯大。斑蝥酸鈉系列產(chǎn)品的研制開發(fā)還推動了多個省級及國家級化學(xué)藥研發(fā)平臺的建設(shè)，彌補(bǔ)了貴州省在化學(xué)藥研發(fā)技術(shù)力量方面的不足，社會效益顯著。

1 斑蝥酸鈉原料藥的制備

斑蝥酸鈉作為半合成化學(xué)抗腫瘤藥物，其合成原料斑蝥素主要提取自藥用斑蝥，包括黃黑小斑蝥和南方大斑蝥，含量約占蟲體的1.0%～1.5%[10]。斑蝥酸鈉的制備主要包括斑蝥素的提取和水解[9,11]。在從斑蝥蟲體中提取分離斑蝥素的過程中易殘留脂質(zhì)和肽類雜質(zhì)，如何確保提取物斑蝥素的純度是成功制備斑蝥酸鈉的關(guān)鍵和難點(diǎn)之一。針對這一問題，項(xiàng)目組通過考察和優(yōu)化不同組合、不同比例的有機(jī)溶劑，發(fā)現(xiàn)石油醚和乙醇混合溶劑中脫脂效果最佳；粗提物純化2次，再經(jīng)重結(jié)晶即可得到無色的斑蝥素精制品,且收率在原基礎(chǔ)上提高30%[12]。斑蝥素經(jīng)氫氧化鈉水解、精制即得斑蝥酸鈉純品。

2 斑蝥酸鈉制劑研發(fā)

為增強(qiáng)斑蝥酸鈉的治療效果，拓展在臨床抗腫瘤治療中的應(yīng)用，項(xiàng)目組將斑蝥酸鈉與維生素B6配伍制成新的復(fù)方制劑，在保留斑蝥酸鈉抗腫瘤的同時，協(xié)同增強(qiáng)其刺激白細(xì)胞生成作用，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生[13]。臨床研究顯示，斑蝥酸鈉維生素B6注射液不但可用于肝癌、肺癌及乳腺癌等，還廣泛應(yīng)用于骨轉(zhuǎn)移癌、惡性胸腔積液及宮頸癌等惡性腫瘤的治療[13]。為更好地滿足臨床應(yīng)用的不同需求，項(xiàng)目組進(jìn)一步研制開發(fā)了可用于口服的斑蝥酸鈉片[14]。斑蝥酸鈉維生素B6注射液和斑蝥酸鈉片均為全國獨(dú)家品種，拓展了斑蝥酸鈉制劑的治療疾病譜，為腫瘤患者提供了更多的治療選擇[15]。為進(jìn)一步降低斑蝥酸鈉的副作用，提高治療效果，項(xiàng)目組于2013年公開了1種斑蝥酸鈉納米組合物及其制備方法，是將斑蝥酸鈉同一定比例的鹽酸嗎啉雙胍、聚丙烯酸樹脂Ⅱ及單硬脂酸甘油等混合，通過納米技術(shù)制備得到腸溶性納米微囊，該納米微囊可以避免斑蝥酸鈉轉(zhuǎn)化為斑蝥素，減少毒副反應(yīng)[16]。隨后，項(xiàng)目組又報道了斑蝥酸鈉緩控釋制劑的制備方法，由該法制備的緩控釋制劑能減少服藥次數(shù)、維持血藥濃度平穩(wěn)、延長有效抗腫瘤作用時間及降低副作用[17-18]。為了改善斑蝥酸鈉的組織靶向性，項(xiàng)目組開發(fā)了1種磁性斑蝥酸鈉維生素B6復(fù)方制劑，該復(fù)方制劑由磁性斑蝥酸鈉脂質(zhì)體、磁性Fe3O4、磷脂及膽固醇等組成，可降低血管刺激性和毒副作用，提高藥物的穩(wěn)定性和用藥安全性[19]。

3 斑蝥酸鈉質(zhì)控方法研究

項(xiàng)目組采用氣相色譜法，準(zhǔn)確測定了3種制劑中斑蝥酸鈉的含量，并增加鑒別、檢查等項(xiàng)目，建立了斑蝥酸鈉原料藥及制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)均通過國家藥典委員會審定后成為了國家藥品標(biāo)準(zhǔn)[14]。在此基礎(chǔ)上，采用靈敏度和準(zhǔn)確性更高的液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)建立了斑蝥酸鈉的檢測方法，明確0.05 ng為產(chǎn)品臨床應(yīng)用安全及有效性的上限。

4 斑蝥酸鈉抗腫瘤及機(jī)制的研究

斑蝥酸鈉分子量小，易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，組織分布廣，可通過多種機(jī)制起到抗癌作用[20-22]。斑蝥酸鈉抗癌機(jī)制早期研究表明，其抗癌機(jī)制主要有以下3方面：(1)減少癌細(xì)胞 DNA、RNA 的前體物質(zhì)攝入, 從而抑制核酸的代謝[20-21]；(2)抑制蛋白質(zhì)的合成[6,22]；(3)改變線粒體膜的通透性，強(qiáng)化磷酸化，降低環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP )-磷酸二酯酶活性，提高癌細(xì)胞內(nèi)cAMP同時改變能量代謝，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞[23-24]。

4.1 肝癌

桂尤勝等[7]報導(dǎo)斑蝥酸鈉在體外作用于人肝癌細(xì)胞系Bel-7402，48 h時使肝癌細(xì)胞凋亡(40.02±2.05)%，可將癌細(xì)胞生長阻斷于G2+M 期，除可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡外，還能抑制肝癌細(xì)胞的生長與增殖；高偉等[25]認(rèn)為斑蝥酸鈉也可將HepG2細(xì)胞阻斷在G2+M期，作用機(jī)制可能與下調(diào)Survivin表達(dá)和激活胱天蛋白酶3(Caspase-3)有關(guān)；張萌等[26]考察了不同濃度斑蝥酸鈉維生素B6注射液對人肝癌HepG2細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)斑蝥酸鈉維生素B6可顯著抑制HepG2細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，時間和濃度效應(yīng)顯著，G0/G1期細(xì)胞比例顯著升高，而S期細(xì)胞比例顯著降低。以上研究表明，斑蝥酸鈉維生素B6可抑制人肝癌HepG2細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡，并引發(fā)G0/G1期阻滯，考慮可能與斑蝥酸鈉維生素B6參與調(diào)控磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)通路的機(jī)制有關(guān)。此外，Luo等[27]也證實(shí)，在負(fù)載斑蝥酸鈉的微球用藥后，肝癌HepG2細(xì)胞同樣受阻滯于G0/G1期；吳曉慧等[28]將不同濃度的斑蝥酸鈉維生素B6作用于人肝癌SMMC-7721細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖和侵襲力均受到抑制，且呈濃度依賴性，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,p-ERK1/2) 蛋白的表達(dá)降低且程度與藥物劑量相關(guān)。因此考慮斑蝥酸鈉維生素B6可能通過抑制 ERK1/2 蛋白磷酸化，對人肝癌SMMC-7721細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移發(fā)揮抑制作用，這一結(jié)果也被黃富豪等[29]研究證實(shí)。此外，吳曉慧等[30]研究顯示，斑蝥酸鈉維生素B6注射液還能抑制肝癌細(xì)胞SMMC-7721中乙酰肝素酶的表達(dá)，該酶的抑制可能有助于抑制肝癌細(xì)胞SMMC-7721的增殖和侵襲。人肝癌組織中廣泛存在S100鈣結(jié)合蛋白A3(S100 calcium binding protein A3,S100A3)基因，該基因的高表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。孫文藝[31]發(fā)現(xiàn)斑蝥酸鈉對HepG2 和 Huh7肝癌細(xì)胞系內(nèi)S100A3的表達(dá)具有明顯抑制作用，從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞HepG2和Huh7的凋亡。這一結(jié)果隨后被Tao等[32]研究證實(shí)。徐文會等[33]考察了不同濃度的斑蝥酸鈉對體外培養(yǎng)人肝癌細(xì)胞HepG2的影響，檢測在濃度和作用時間兩個尺度下斑蝥酸鈉對細(xì)胞增殖及其對血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達(dá)水平的影響，發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞增殖受到明顯抑制，VEGF 的分泌水平一定程度降低，并呈時間-劑量依賴關(guān)系。推測制腫瘤血管生成是斑蝥酸鈉抑制肝癌生長的可能作用機(jī)制之一。

近年來大量臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，斑蝥酸鈉有良好的抗肝癌效果[34]。值得注意的是，多個研究報道指出斑蝥酸鈉聯(lián)合其他療法治療肝癌效果可能更佳[35-37]。田秀嶺等[38]考察了斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治療中晚期肝癌患者的療效及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示聯(lián)合治療不僅可降低肝癌進(jìn)展率和毒副反應(yīng)發(fā)生率，還可提高患者的生活質(zhì)量和長期生存率；許耀燦等[39]對41例晚期肝癌患者的研究結(jié)果顯示，斑蝥酸鈉維生素B6注射液同步低劑量放療序貫奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣(oxaliplatin + fluorouracil + leucovorin，F(xiàn)OLFOX4)方案能延長患者的總體生存周期，降低不良反應(yīng)，值得進(jìn)一步開展隨機(jī)對照臨床研究；朱小慧[40]結(jié)果表明，斑蝥酸鈉聯(lián)合化療治療可有效改善晚期非小細(xì)胞肺癌的免疫功能，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，提升臨床療效。

4.2 肺癌

近年來，使用兼具提高免疫能力的斑蝥酸鈉聯(lián)合化療在治療肺癌，特別是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)方面取得了較大進(jìn)展[41]。多個獨(dú)立研究表明，斑蝥酸鈉聯(lián)合化療治療肺癌療效顯著，明顯優(yōu)于單純化療，斑蝥酸鈉聯(lián)合化療可減輕患者免疫功能損傷和炎癥反應(yīng)，減少不良反應(yīng)，延展患者生存周期[42-44]。房傳賜[45]報道了斑蝥酸鈉聯(lián)合順鉑/紫杉醇治療NSCLC晚期患者中的臨床療效，結(jié)果表明聯(lián)合治療化療組高于順鉑/白蛋白紫杉醇化療組，并相較于化療組對中醫(yī)證候改善更明顯；進(jìn)一步研究顯示，斑蝥酸鈉可抑制人肺癌A549細(xì)胞的增殖和遷移能力，其分子機(jī)制可能與抑制PI3K/AKT/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號通路相關(guān)蛋白有關(guān)。隨后，該信號通路被王玲等[46]證實(shí)。陳奕霖等[47]評估了斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合化療對NSCLC患者免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者的血紅蛋白下降、白細(xì)胞下降、肝腎功能損傷以及惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于對照組，表明斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合化療治療能夠調(diào)節(jié)NSCLC患者的免疫功能、提高患者的生活質(zhì)量，降低化療期間患者的不良反應(yīng)；張芝庭等[48]報道斑蝥酸鈉產(chǎn)品在治療表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)野生型或轉(zhuǎn)移型NSCLC時效果良好，療效與多西他賽相當(dāng)，且與其聯(lián)用效果更佳。

4.3 結(jié)腸癌

斑蝥酸鈉應(yīng)用于輔助結(jié)腸癌的治療近年來也取得系列進(jìn)展。劉通等[49]通過Meta分析斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌臨床效果，結(jié)果顯示聯(lián)合化療可明顯提高結(jié)直腸癌的近期療效，改善患者生活質(zhì)量，降低不良反應(yīng)，效果優(yōu)于單純化療；劉倩[50]研究顯示，斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱(olisaplatin + capecitabine,XELOX)方案治療晚期結(jié)腸癌臨床療效確切，可有效改善患者血清T淋巴細(xì)胞亞群情況以及卡氏評分，降低不良反應(yīng)發(fā)生情況；史曉宇等[51]研究也表明，加用斑蝥酸鈉維生素B6注射液可顯著提高患者生活質(zhì)量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高細(xì)胞免疫功能；李嫦娥等[52]研究也證實(shí)，斑蝥酸鈉維生素B6聯(lián)合腹腔鏡完整腸系膜切除術(shù)治療結(jié)腸癌效果顯著，可改善患者T淋巴細(xì)胞亞群陽性率，延長生存期；徐艷琴等[53]研究顯示斑蝥酸鈉呈劑量依賴形式抑制結(jié)腸癌SW480、HCT116細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，低、中、高劑量實(shí)驗(yàn)組SW480、HCT116細(xì)胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and aactivator of transcription 3,STAT3)、磷酸化-STAT3(phosphorylated,p-STAT3)、B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,bcl-2)及髓細(xì)胞瘤病毒癌基因(myelocytomatosis viral oncogene,C-myc)蛋白相對表達(dá)量顯著降低，提示斑蝥酸鈉抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的機(jī)制可能與STAT3信號通路蛋白表達(dá)降低有關(guān)。

4.4 骨肉瘤

Kong等[54]報道斑蝥酸鈉能以劑量依賴的方式抑制骨肉瘤MG-6細(xì)胞的增殖，還可抑制AKT的磷酸化，同時不抑制 mTOR、c-Jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK )或P38磷酸化，PI3K/AKT刺激劑類胰島素1號增長因子(insulin-like growth factors 1,IGF-1)逆轉(zhuǎn)了斑蝥酸鈉誘導(dǎo)的MG-63 細(xì)胞中的細(xì)胞周期停滯；Ji等[55]報道斑蝥酸鈉可以靶向作用于STAT3，阻止EGFR 抑制后STAT3 的反饋激活，緩解或消除EGFR抑制劑在治療骨肉瘤的耐藥問題；康肖等[56]研究表明，斑蝥酸鈉維生素B6抑制MG-63細(xì)胞增殖效果明顯，其機(jī)制可能與下調(diào)Survivin基因的表達(dá)有關(guān)。

4.5 胰腺癌

盡管胰腺癌的治療可以采用多種化學(xué)療法，但迄今為止尚未獲得最佳療效[57]。研究發(fā)現(xiàn)化療藥物治療胰腺癌容易產(chǎn)生耐藥問題，該問題的產(chǎn)生與胰腺癌顯示出高發(fā)生率的抑癌基因腫瘤蛋白p53(tumor protein p53,TP53)突變有關(guān)[58]；Liu等[59]研究顯示，斑蝥酸鈉可激活TP53基因功能，改善化療藥物所致的耐藥性，其以劑量依賴性方式降低胰腺癌細(xì)胞的活力，包括人原發(fā)性胰腺癌細(xì)胞PANC-1、AsPC-1、SW1990及BXPC-3，并誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡和DNA損傷。斑蝥酸鈉的TP53激活作用可被TP53靶向的短發(fā)夾RNA(short hairpin RNA,shRNA)處理強(qiáng)烈消除[59]。此外，斑蝥酸鈉還通過JAK2-STAT3通路抑制腫瘤生長，該通路被shRNA-TP53抑制并與吉西他濱聯(lián)合觸發(fā)。斑蝥酸鈉聯(lián)合吉西他濱抑制胰腺腫瘤的離體和體內(nèi)生長效果強(qiáng)于吉西他濱，提示斑蝥酸鈉可能是一種具有良好抗胰腺癌功效的潛在藥物[59]。

4.6 乳腺癌

乳腺癌已取代肺癌成為全球第一大癌癥，乳腺癌的治療形勢嚴(yán)峻，但將斑蝥酸鈉應(yīng)用于乳腺癌的治療取得了較好的效果。全昌銀等[60]研究顯示，斑蝥酸鈉維生素B6治療能提高晚期乳腺癌患者療效和生活質(zhì)量，降低不良反應(yīng)的發(fā)生；郭曉鶯等[61]認(rèn)為斑蝥酸鈉維生素B6輔助乳腺癌化療可抑制血清白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素17(interleukin-17,IL-17)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及巨噬細(xì)胞游走抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)的表達(dá)，改善患者的免疫功能，提高化療效果，從而延長患者的生存時間；趙瑞鵬等[62]也證實(shí)斑蝥酸鈉能提乳腺癌放療后機(jī)體免疫能力，斑蝥酸鈉聯(lián)合其它療法值得臨床推廣應(yīng)用。

4.7 胃癌

胃癌是斑蝥酸鈉主要適應(yīng)癥之一，其作用機(jī)制的研究也取得了一定的進(jìn)展。梁楓[63]報道斑蝥酸鈉在體外具有抑制人胃癌細(xì)胞BGC823株和人食管癌細(xì)胞Eca109株增殖的作用，且對胃癌細(xì)胞的抑制作用強(qiáng)于對食管癌細(xì)胞的抑制，其機(jī)理可能與抑制Bcl-2有關(guān)，突變型TP53基因表達(dá)水平下降可能是斑鰲酸鈉抗腫瘤的機(jī)理之一；王珍[64]研究顯示，斑蝥酸鈉可明顯抑制裸鼠人胃癌移植瘤的生長及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其作用機(jī)制可能與下調(diào)VEGF-C及VEGFR-3蛋白的表達(dá)有關(guān)，從而降低腫瘤組織中淋巴管的生成和抑制胃癌淋巴轉(zhuǎn)移；單福新等[65]研究顯示，給予胃黏膜癌前病變大鼠模型進(jìn)行斑蝥酸鈉注射液給藥處理后，與對照組相比，給藥組胃黏膜IL-8、炎癥因子TNF-α與C反應(yīng)蛋白表達(dá)水平均有所降低，并有效抑制VEGF-C、VEGF-3蛋白的表達(dá)，這可能是其抑制胃癌的機(jī)制之一；蔣立新[66]研究結(jié)果表明，消化道腫瘤切除術(shù)后患者應(yīng)用斑螯酸鈉維生素B6注射液可改善患者的免疫功能；甘云輝等[67]認(rèn)為斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合奧沙利鉑加口服替吉奧(oxaliplatin+tegafur, gimeracil and oteracil porassium capsules，SOX)方案能改善晚期胃癌患者miR-18a、miR-34a表達(dá)水平和免疫細(xì)胞計數(shù)，改善SOX方案的治療效果，提高其治療安全性。斑蝥酸鈉在除上述癌癥治療中取得系列進(jìn)展外，在賁門癌[68]、鼻咽癌[69]、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[70]以及惡性胸腔積液[71-72]治療方面也有顯著的療效。

5 總結(jié)與展望

斑蝥酸鈉在多種癌癥的臨床治療中顯示出積極的療效，尤其是聯(lián)合其他療法時能顯著降低毒副作用、提高腫瘤患者免疫能力及改善生活質(zhì)量。然而關(guān)于斑蝥酸鈉制劑的臨床應(yīng)用，還需觀察總結(jié)更多符合循證醫(yī)學(xué)要求的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)，也需借助現(xiàn)代分子生物學(xué)手段深入探索作用機(jī)制。有理由認(rèn)為，更多、更明確的斑蝥酸鈉作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)和闡述，將更好地支撐斑蝥酸鈉制劑在臨床上的合理應(yīng)用。