激素性股骨頭缺血性壞死的發(fā)病機制△

田心保，林瑞珠，朱 寧*

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，寧夏銀川 750004）

自1957年首次報道以來，激素誘導(dǎo)的股骨頭缺血性壞死（steroid-induced avascular necrosis of femoral head,SANFH）的數(shù)量和發(fā)病率逐年增加。目前，大劑量短期或長時間低劑量糖皮質(zhì)激素在股骨頭缺血性壞死的臨床應(yīng)用已成為一種重要發(fā)病機制。SANFH主要累及中青年，多為雙側(cè)性，壞死發(fā)生范圍較寬，該病比股骨頭的一般特發(fā)性股骨頭壞死更為嚴重，并且由其引起的損傷和致殘率也極高[1]。給患者及其家屬和社會帶來巨大的生活心理壓力和經(jīng)濟負擔(dān)[2]。由于特殊疾病大量的使用糖皮質(zhì)激素，導(dǎo)致出現(xiàn)了許多SANFH患者[3]。然而，到目前為止，SANFH的詳細發(fā)病機制仍然不明確，盡管目前認為它是多種因素共同作用的結(jié)果。本文就SANFH發(fā)病機制的幾種理論學(xué)說進行綜述。

1 SANFH的發(fā)病機制

1.1 股骨頭的解剖在發(fā)病機制中的作用

股骨頭的血管供應(yīng)涉及旋股外側(cè)動脈和旋股內(nèi)側(cè)動脈，這兩條血管起源于股骨深部，位于大腿深處。旋股動脈繞股骨頸前、后內(nèi)側(cè)，在股骨頭的前上區(qū)相互吻合。這些主要動脈產(chǎn)生較小的支持帶分支，它們穿透股骨頭，供應(yīng)大部分股骨頭骨骺，但股骨頭內(nèi)有一個分水嶺，對支持動脈的任何損傷、阻塞或壓迫都特別敏感[4]。有研究表明阻塞血管的血栓、斑塊或栓子可能在骨壞死中起作用，類似于冠狀動脈疾病。有人認為骨死亡是由引起心臟心肌損傷的相同血管疾病引起的。除了解剖學(xué)上的易感性外，皮質(zhì)類固醇還可能對骨代謝產(chǎn)生一系列影響。這些效應(yīng)可能導(dǎo)致高危個體發(fā)生骨壞死[5]。

1.2 脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說

由于糖皮質(zhì)激素的大量使用，皮下脂肪動員有所增加。隨著給藥時間的延長，血脂水平有升高的趨勢，從而導(dǎo)致脂質(zhì)分布異常、發(fā)生微血管內(nèi)脂肪栓塞、髓腔內(nèi)脂肪積聚、脂肪細胞體積增大、髓腔內(nèi)壓力升高。而且糖皮質(zhì)激素還可以影響骨骼的微循環(huán)，導(dǎo)致骨骼細胞中的脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致這些細胞死亡[6]。激素誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂引起的非創(chuàng)傷性股骨頭壞死主要有兩種機制：微血管脂肪栓塞和骨細胞脂肪沉積[7]。脂質(zhì)代謝異常是非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的重要危險因素，對于需要大劑量甲基強的松龍治療的紅斑性狼瘡患者，高甘油三酯水平是SANFH的重要危險因素[8]。而血脂檢查可作為高?；颊叻莿?chuàng)傷性股骨頭壞死的篩查工具，包括酗酒患者和使用多種激素的患者[9]。甲基強的松龍?zhí)幚斫M家兔血液中總膽固醇和甘油三酯水平顯著高于對照組和正常組，11β-羥基類固醇脫氫酶 1（hydroxysteroid dehydrogenase type 1,HSD1）蛋白表達水平在注射后升高，而11β-羥基類固醇脫氫酶 2（hydroxysteroid dehydrogenase type 2,HSD2） 蛋白表達水平下降，表明11βHSDs在SANFH的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[10]。

Jiang等[11]探討活骨I號方對SANFH大鼠脂代謝的調(diào)節(jié)作用發(fā)現(xiàn)，降低體內(nèi)血脂的含量，促進機體血管的生長與修復(fù)，抑制脂肪細胞基因表達，可以抑制SANFH的發(fā)生。Jiang等[12]通過大鼠實驗研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀可能通過抑制PPARγ的表達和激活Wnt信號通路來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝使大鼠股骨頭內(nèi)的脂肪細胞含量下降，繼而抑制SANFH的發(fā)生。Yu等[13]通過實驗發(fā)現(xiàn)，鋰能抑制大鼠SANFH的發(fā)生和發(fā)展，并能通過激活β-catenin途徑促進血管生成，穩(wěn)定大鼠成骨和成脂的動態(tài)平衡。有研究表明，在使用甲基強的松龍誘導(dǎo)骨壞死之前，給小鼠喂食高脂飲食超過12周，會加劇骨壞死，這與巨噬細胞分泌白細胞介素6（IL-6）的增加有關(guān)[14]。研究還表明，IL-6及其在成骨細胞上的受體激活了破骨細胞的生成[15]。

1.3 骨細胞凋亡和自噬學(xué)說

近幾年，國內(nèi)外學(xué)者對骨細胞凋亡學(xué)說在SANFH的發(fā)病機制的研究越來越多。細胞凋亡是一種程序性細胞死亡，是生物體以一種有組織的方式清除細胞死亡后留下的碎片的一種方式，以保護有機體的整體動態(tài)平衡。細胞凋亡的破壞會導(dǎo)致免疫功能障礙和自身免疫性疾病。然而，破骨細胞和成骨細胞凋亡增加會影響骨轉(zhuǎn)換和骨形成，導(dǎo)致骨小梁寬度減小和松質(zhì)骨形成增加。皮質(zhì)類固醇發(fā)揮炎癥作用的一個機制是通過凋亡途徑。在發(fā)生糖皮質(zhì)激素相關(guān)性骨壞死的患者的股骨頭皮質(zhì)成骨細胞和骨細胞大多發(fā)生凋亡[16]。糖皮質(zhì)激素對細胞凋亡的影響是通過Fas通路介導(dǎo)的。Fas途徑的正常功能涉及Fas與Fas配體的結(jié)合，導(dǎo)致Fas相關(guān)蛋白的募集，如與caspase-10相互作用的Fas相關(guān)蛋白，從而刺激細胞凋亡。其他研究表明類固醇可以延長破骨細胞的存活，這一事實似乎與上面提到的破骨細胞凋亡的研究相矛盾，但破骨細胞的存活增加會導(dǎo)致骨丟失的增加，這可能與骨壞死一起發(fā)生。有學(xué)者認為，皮質(zhì)類固醇通過作用于核因子κB（RANK）和RANK-配體（RANKL）的受體激活來刺激骨丟失，RANK和RANKL是骨穩(wěn)態(tài)和T細胞增殖的關(guān)鍵系統(tǒng)[17]。

Jiang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，牛膝提取物可能通過調(diào)節(jié)RANKL/RANK/OPG信號通路，預(yù)防SANFH的發(fā)生，減輕激素性骨質(zhì)惡化。在一項研究中發(fā)現(xiàn)，從兔骨中提取成骨細胞，并用甲基強的松龍?zhí)幚?，?dǎo)致ATG-5、ATG-2、Beclin1、MAP1LC3和OFD1上調(diào)，IFT20下調(diào)。其意義在于，這些都是自噬調(diào)節(jié)基因，可以通過用GFP-RFP-LC慢病毒轉(zhuǎn)染成骨細胞/破骨細胞來監(jiān)測自噬通量。得出結(jié)論，甲基強的松龍抑制原發(fā)纖毛的發(fā)育，促進自噬，這可能在骨壞死的發(fā)生發(fā)展中起作用[19]。趙千增等[20]通過激素性股骨頭缺血壞死過程中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)控自噬與凋亡的作用的研究，對其信號通路的詳細研究和分析表明，激素誘導(dǎo)的細胞凋亡的信號通路是通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激實現(xiàn)的。Mutijima等[21]對所有髖關(guān)節(jié)疾病置換下來的標本進行研究和比較，發(fā)現(xiàn)SANFH患者股骨頭中骨細胞的凋亡率明顯高于其他，這充分表明骨細胞凋亡可以導(dǎo)致SANFH。另有研究表明，激素可以調(diào)節(jié)相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，然后抑制體內(nèi)某些相關(guān)基因的表達，從而導(dǎo)致骨細胞凋亡，并最終導(dǎo)致SANFH[22，23]。

1.4 血管內(nèi)凝血學(xué)說

在20世紀70年代，股骨頭壞死的彌散性血管內(nèi)凝血學(xué)說被提出，彌散性血管內(nèi)凝血被認為是骨壞死的直接原因[24]。股骨頭病理檢查發(fā)現(xiàn)部分SANFH患者有血管內(nèi)血栓形成[25]。而去鐵胺通過促進缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP2）和骨鈣素（BGP）的表達促進SANFH患者的血管生成和骨修復(fù)[26]。趙海燕等[27]對SANFH患者壞死組織周圍區(qū)域的組織進行免疫組織化學(xué)染色研究發(fā)現(xiàn)，與其他區(qū)域相比，壞死區(qū)域的邊緣顯著增加了VEGF的含量，并且骨壞死可能刺激修復(fù)性小動脈向內(nèi)生長進入股骨頭。VEGF在股骨頭骨重塑和新血管形成中起關(guān)鍵作用。植入鍶摻雜的多磷酸鈣和骨髓單核細胞（BM-MNCs）的復(fù)合體可以增強VEGF的表達，促進成骨，這可能會改善血管生成，并允許在不削弱機械強度的情況下重塑新的骨小梁[28]。

Zhang等[29]研究發(fā)現(xiàn)維生素K2可促進體外血管生成，改善糖皮質(zhì)激素治療大鼠的股骨頭血管，提示維生素K2可能用于預(yù)防SANFH。白藜蘆醇可能通過抗炎作用改善兔股骨頭壞死模型的骨血供，保護血管內(nèi)皮細胞，減少血栓形成[30]。Zhang 等[31]將攜帶綠色熒光蛋白、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）和血管內(nèi)皮生長因子/骨形態(tài)發(fā)生蛋白（VEGF/BMP）的腺相關(guān)病毒（AAV）載體注射到SANFH早期兔的核心減壓區(qū)。AAV-VEGF/BMP組修復(fù)效果優(yōu)于AAV-VEGF組和AAV-BMP組。AAV-VEGF/BMP載體通過誘導(dǎo)血管生成和改善股骨頭的骨質(zhì)量來提高壞死股骨頭的骨修復(fù)能力。研究發(fā)現(xiàn)，由于血管炎或凝血異常，股骨頭壞死易于在供應(yīng)股骨頭的血管受到不同程度的損害后發(fā)生。另外，股骨頭壞死塌陷與上支持帶的血液供應(yīng)關(guān)系更緊密相關(guān)[32]。

1.5 基因控制學(xué)說

近年來，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，基因多態(tài)性和非編碼RNA成為醫(yī)學(xué)關(guān)注的焦點，它們被廣泛認為在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的調(diào)控作用[33]。文獻網(wǎng)絡(luò)分析表明，甲狀旁腺激素受體1（PTHR1）、維生素D受體（VDR）、Ⅱ型膠原蛋白α 1（COL2α1）、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌素/克新6型（PCSK6）抗、鋅指蛋白354C（ZNF354C）等5個上調(diào)基因與股骨頭壞死相關(guān)，為診斷和治療股骨頭壞死提供了新的靶點[34]。一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，單核苷酸多態(tài)性（SNPs），糖皮質(zhì)激素基因 N363S、Tth111 I、Bcl I、ER22/23EK和A3669G與SANFH易感性無顯著關(guān)聯(lián)；然而，SNP、Bcl1上的G等位基因可能增加中國人群SANFH合并骨量減少的風(fēng)險[35]。

吳興凈等[36]通過研究miRNA對SANFH的調(diào)控作用，確定miR-125a-3p和miR-17-5p的靶基因可以對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄、細胞增殖和凋亡及血管生成等起作用，例如p53表達和BMPR2的低表達可以調(diào)節(jié)骨細胞凋亡，進而導(dǎo)致ONFH的發(fā)生。Wang等[37]在等位基因模型中，CYP3A4基因中的SNP（Rs2242480）可能與SANFH風(fēng)險增加相關(guān)。CYP3A4基因的單倍型“TG”具有保護作用，而單倍型“CG”具有危險效應(yīng)，提示CYP3A4基因多態(tài)性可能與SANFH的易感性有關(guān)。Du等[38]研究證實了MMP-8的遺傳變異與中國北方人群SANFH的易感性有關(guān)，性別因素可能與MMP8基因多態(tài)性相互作用而導(dǎo)致SANFH的總體易感性。

另一項研究發(fā)現(xiàn)，在SANFH中，骨髓間充質(zhì)干細胞成骨能力降低可能在發(fā)病機制中起一定作用。沉默miR-137-3p可以增加這些干細胞的成骨分化，促進骨再生。已有研究推測miR-137-3p通過調(diào)節(jié)Runx2和 CXCL12促進 SANFH 的發(fā)生[39]。Meng等[40]研究發(fā)現(xiàn)，MiR-141也與Y染色體box11性別決定區(qū)（SOX11）在SANFH發(fā)病機制中的作用有關(guān)。與未處理的細胞相比，在地塞米松處理的骨髓間充質(zhì)干細胞中，miR-141 mRAN的表達上調(diào)，而SOX11的表達下調(diào)。因此，推測這可能是開發(fā)用于SANFH的新治療藥物的潛在靶點。另一項研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA CDR1as通過促進骨髓干細胞優(yōu)先分化為成脂途徑而不是成骨途徑，在骨壞死的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。他們發(fā)現(xiàn)共有820個CirRNA在SANFH中有差異表達，其中460個上調(diào)，360個下調(diào)[41]。最近對CirRNA在股骨頭壞死中的作用進行了綜述[42]。

1.6 多重命中假說

鑒于已提出的骨壞死的多種致病機制，特別是皮質(zhì)類固醇相關(guān)的骨壞死，有人提出單一的致病機制不足以導(dǎo)致疾病，必須結(jié)合各種因素或觸發(fā)因素來剝奪足夠的營養(yǎng)以引起骨壞死。這就是所謂的“多重命中假說”，即當(dāng)對骨骼的多重損害效應(yīng)對齊時，骨骼就無法對增加的壓力做出反應(yīng)而死亡。這一累積應(yīng)力的提議可能適用于糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨壞死，因為似乎其他潛在應(yīng)力因素的存在確實導(dǎo)致了使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨壞死的可能性。例如，皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)的骨壞死在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中比那些健康并因急性損傷（如頭部外傷）或其他控制良好的慢性疾?。ㄈ缦┑募毙约又囟邮茴惞檀贾委煹幕颊吒Ｒ?。這個建議是由Kenzora和Glimcher[43]提出的。

2 總結(jié)與展望

綜上所述，SANFH的潛在病理過程仍不清楚。形態(tài)學(xué)壞死組織在病理過程中的作用更為復(fù)雜。股骨頭壞死的修復(fù)過程不同于其他類型的股骨頭壞死。SANFH的發(fā)病機制是多因素多種機制共同作用的結(jié)果。隨著精準醫(yī)學(xué)的進一步發(fā)展以及對干細胞和分子生物學(xué)的深入研究，上述理論學(xué)說不斷得到證實。目前對SANFH發(fā)病機制的探索仍需要進一步深入。通過對SANFH的確切發(fā)病機制的研究，積極探索有效的SANFH治療方案，對社會及患者具有重要的意義。但臨床上合理使用糖皮質(zhì)激素或者避免使用糖皮質(zhì)激素對預(yù)防SANFH起著至關(guān)重要的作用。希望在未來這一難關(guān)能夠得到突破。