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    沃諾拉贊與蘭索拉唑?qū)φ罩委熋訝€性食管炎的系統(tǒng)評價

    2022-11-15 06:47:02謝星星余志剛劉學(xué)范玲茍惠袁孝愧雅安市人民醫(yī)院藥劑科四川雅安65000西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部四川瀘州646000成都市第四人民醫(yī)院藥劑科成都60000
    中南藥學(xué) 2022年9期
    關(guān)鍵詞:諾拉蘭索拉黏膜

    謝星星,余志剛,劉學(xué),范玲*,茍惠,袁孝愧(.雅安市人民醫(yī)院藥劑科,四川 雅安 65000;.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部,四川 瀘州 646000;.成都市第四人民醫(yī)院藥劑科,成都 60000)

    過量的酸暴露被認為是酸相關(guān)疾病損傷的可能機制之一。由于胃食管反流?。℅ERD)的食管外反流研究和實踐均未系統(tǒng)深入,其流行病學(xué)特點仍不清楚,就其典型癥狀(呃逆、反酸、燒心等)而言,其發(fā)病率在北美為18.1%~27.8%,在南美約為23.1%,在歐洲為8.8%~25.9%,在中東為8.7%~33.1%,在澳洲約為11.6%[1-2]。GERD 的臨床表現(xiàn)由不適癥狀和/或并發(fā)癥構(gòu)成,表現(xiàn)部位不同其病理生理和臨床特征亦不盡相同,根據(jù)內(nèi)鏡檢查結(jié)果將GERD 分為兩種亞型:伴有黏膜損傷的糜爛性食管炎(EE)和無可見糜爛性食管炎的非糜爛性反流?。∟ERD),一般NERD 只是胃食管反流的一種輕微形式,隨著時間的推移,一部分NERD 患者可能會發(fā)展成EE[3-4]。質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)作為GERD 的一線治療藥物已經(jīng)使用了多年,但仍有一些問題需要改進,如起效緩慢、抑酸不足、夜間抑酸效果差、耐藥、易受CYP2C19基因多態(tài)性影響等。有研究表明,三分之二的EE 患者在首次使用PPIs 后,由于反應(yīng)緩慢,癥狀并沒有得到充分緩解,一半的患者即使在治療3 d 后仍有癥狀[5]。一項全國性的電話調(diào)查發(fā)現(xiàn),在1000名每周至少有一次胃灼熱經(jīng)歷的成年人中,服用PPIs 后,仍有79%的人睡眠受到胃灼熱癥狀的影響,其中40%的人第二日的活動能力因此受限[6]。作為酸分泌途徑的最后一步,質(zhì)子泵上的胃H+/K+-ATP 酶成為酸抑制的首選靶點,也是開發(fā)新藥的主攻方向。沃諾拉贊(vonoprazan)為武田制藥開發(fā)的新型鉀離子(K+)競爭酸阻滯劑,于2014年12月16日在日本獲批用于GERD 的治療,主要通過K+競爭性方式可逆性抑制胃H+/K+-ATP 酶活性,并長時間停留于胃壁細胞部位而發(fā)揮長效、快速的抑酸作用,且不受胃pH 環(huán)境及CYP2C19基因多態(tài)性的影響[7]。近年來,有學(xué)者通過一系列研究評價了這一新型酸抑制劑治療酸相關(guān)疾病的有效性和安全性,但相比于蘭索拉唑治療EE 療效與安全性的循證評價少見,相關(guān)臨床應(yīng)用證據(jù)更是缺乏,因此,期望本研究結(jié)果對上述不足有所補充。

    1 資料與方法

    1.1 納入標準

    1.1.1 研究類型 臨床雙盲、隨機對照試驗(RCTs),語種為中、英文。

    1.1.2 研究對象 臨床診斷為EE(年齡≥18 周歲),并以接受意向性分析為主的受試者。

    1.1.3 干預(yù)措施 試驗組為沃諾拉贊20 mg·d-1口服,對照組為蘭索拉唑15 mg·d-1或30 mg·d-1口服。

    1.1.4 結(jié)局指標 療效指標分別為2、4、8 周糜爛性食管炎黏膜損傷修復(fù)/愈合率;安全性指標為與治療藥物相關(guān)的總不良反應(yīng)發(fā)生率及胃腸道癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腹瀉、腹脹、鼻咽炎、上呼吸道感染發(fā)生率。

    1.2 排除標準

    ① 回顧性文獻;② 無法提供有效數(shù)據(jù);③統(tǒng)計方法不恰當;④ 病例分析;⑤ 綜述及臨床述評性文獻。

    1.3 檢索策略

    計算機檢索PubMed/Medline、Embase(via OVID)、EBSCO、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)及相關(guān)臨床試驗注冊網(wǎng)中有關(guān)沃諾拉贊與蘭索拉唑?qū)φ罩委烢E 的RCTs,時限為建庫至2021年11月。檢索詞以中英文對照,以CNKI 檢索為例:主題詞(中英文擴展)erosive esophagitis(or EE or EO)或者糜爛性食管炎或者gastroesophageal reflux disease(or GERD)胃食管反流病并含(and)vonoprazan(or TAK-438_305)或者沃諾拉贊或者沃諾拉生并含(and)lansoprazole 或者蘭索拉唑并含(and)randomized clinical trials(or RCTs)或者隨機對照試驗;采用同名異形詞相結(jié)合,主題詞與自由詞相結(jié)合的方式,默認擴展檢索和模糊檢索,并輔以手工檢索。

    1.4 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

    兩名研究者根據(jù)納入與排除標準獨立評閱文獻,對納入文獻進行篩選與數(shù)據(jù)提取,若遇分歧,通過協(xié)商討論解決。對多篇數(shù)據(jù)相同的文獻采用最新發(fā)表為入組原則。

    1.5 文獻質(zhì)量評價

    采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.1.0 中RCT 偏倚風(fēng)險評估工具[8]:對納入文獻中的受試者隨機序列的產(chǎn)生方式、盲法實施的描述程度、分配隱藏、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性(如退出/失訪率)、選擇性報道偏倚風(fēng)險及其他偏倚風(fēng)險進行三級風(fēng)險評估(低、不清楚、高),低偏倚風(fēng)險說明文獻數(shù)據(jù)可信度高,結(jié)果分析可靠,并結(jié)合GRADEprofiler系統(tǒng)中證據(jù)質(zhì)量字母描述法[9]評價文獻質(zhì)量,“A”為高質(zhì)量,“B”為中等質(zhì)量,“C”為低質(zhì)量,“D”為極低質(zhì)量。

    1.6 統(tǒng)計分析

    采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.3 軟件對納入文獻進行meta 分析,以風(fēng)險比(risk ratio,RR)(計數(shù)資料)及其95%CI為療效和安全性統(tǒng)計效應(yīng)量。用Q檢驗對文獻進行異質(zhì)性評估,P≥0.05 或I2≤50%表示研究具有同質(zhì)性,各研究可以合并分析,采用固定效用模型(FEM)進行meta 分析;反之,采用隨機效應(yīng)模型(REM)進行meta 分析。采用漏斗圖評估各效應(yīng)量的發(fā)表偏倚。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻檢索結(jié)果

    根據(jù)檢索策略,初步檢索獲文獻44 篇,通過去重處理排除8 篇,閱讀題目、摘要以及全文后,納入英文文獻 5 篇,最終進行meta 分析5篇,詳見圖1。

    圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Document screening flow chart

    2.2 文獻特征

    2.2.1 文獻基本信息 根據(jù)納入與排除標準,共入選5 篇[10-14]RCTs,均為英文文獻,文獻基本資料齊全,組間年齡、BMI、干預(yù)措施、洗脫期及雙盲療程等基線均衡,具有可比性(見表1)。

    表1 納入文獻基本情況及入組患者各項指標基礎(chǔ)水平Tab 1 Basic data of the literature and the basic level of each index of the patients in the group

    2.2.2 文獻方法學(xué)質(zhì)量特征 依次對5 篇[10-14]RCTs 入組文獻進行各條目下評估,僅Oshima等[13]的研究在“其他偏移”(如語言偏移)條目中存在高偏倚風(fēng)險,GRADE 證據(jù)等級為C,其余均按嚴格隨機序列和盲法實施,偏倚風(fēng)險評估為低,GRADE 證據(jù)等級為A 或B(見表2)。

    表2 Cochrane 各條目偏倚風(fēng)險評估Tab 2 Risk assessment of bias in Cochrane entries

    2.3 Meta 分析結(jié)果

    2.3.1 療效評價 采用2 周、4 周、8 周沃諾拉贊與蘭索拉唑?qū)φ战M中EE 患者的黏膜損傷愈合情況為療效指標。

    ① 2 周黏膜損傷修復(fù)/愈合率 納入4篇[10-11,13-14]RCTs,共1060 例EE 患者。異質(zhì)性檢驗(P>0.05,I2=0%)滿足同質(zhì)性,采用FEM 分析,結(jié)果顯示兩組2 周黏膜損傷修復(fù)/愈合率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.10,95%CI:1.04 ~1.16,P=0.0009)(見圖2)。

    圖2 沃諾拉贊與蘭索拉唑2 周黏膜損傷修復(fù)/愈合率的對比分析森林圖Fig 2 Forest plot of repair/healing rate of mucosal injury at 2 weeks of vonoprazan and lansoprazole

    ② 4 周黏膜損傷修復(fù)/愈合率 納入3 篇[10-11,14]RCTs,共1091 例EE 患者。異質(zhì)性檢驗(P>0.05,I2=0%)滿足同質(zhì)性,采用FEM 分析,結(jié)果顯示:兩組4 周黏膜損傷修復(fù)/愈合率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.03,95%CI:0.99~1.07,P=0.14)(見圖3)。

    圖3 沃諾拉贊與蘭索拉唑4 周黏膜損傷修復(fù)/愈合率的對比分析森林圖Fig 3 Forest plot of repair/healing rate of mucosal injury at 4 weeks of vonoprazan and lansoprazole

    ③ 8 周黏膜損傷修復(fù)/愈合率 納入3 篇[10-11,14]RCTs,共1128 例EE 患者。異質(zhì)性檢驗(P<0.05,I2=74%)提示存在異質(zhì)性,采用REM 分析,結(jié)果顯示:兩組8 周黏膜損傷修復(fù)/愈合率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.06,95%CI:0.99~1.12,P=0.09)(見圖4)。

    圖4 沃諾拉贊與蘭索拉唑8 周黏膜損傷修復(fù)/愈合率的對比分析森林圖Fig 4 Forest plot of repair/healing rate of mucosal injury at 8 weeks of vonoprazan and lansoprazole

    2.3.2 安全性評價 對沃諾拉贊與蘭索拉唑?qū)φ罩委烢E 中雙盲實施期間發(fā)生率>2%的藥物不良反應(yīng)(ADR)進行匯總評估,結(jié)果符合統(tǒng)計學(xué)要求的僅有與藥物相關(guān)的總不良反應(yīng)發(fā)生率及胃腸道癥狀、腹瀉、腹脹、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、鼻咽炎、上呼吸道感染的發(fā)生率,因此對這些不良事件發(fā)生率進行合并分析(見表3)。

    表3 不良事件發(fā)生率合并meta 分析結(jié)果Tab 3 Meta-analysis of incidence of adverse events

    2.4 發(fā)表偏移評估

    選取納入5 篇RCT[10-14]的總ADR 發(fā)生率為發(fā)表偏移評估指標并繪制漏斗圖,結(jié)果顯示該項指標的散點較多呈漏斗上層分布,但沿中心線對稱仍不夠理想,說明本研究中總ADR 發(fā)生率評價指標可能存在發(fā)表偏倚風(fēng)險,即證據(jù)來源可靠性欠佳,結(jié)果判定需謹慎(見圖5)。

    圖5 發(fā)表偏倚評估漏斗圖Fig 5 Funnel plot for evaluation of publication bias

    2.5 敏感性分析

    在上述療效與安全性指標中,無論是否滿足同質(zhì)性,均逐一對權(quán)重比率差異較大的效應(yīng)值進行敏感性校正,即分別對2 周黏膜損傷修復(fù)/愈合率、腹瀉、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、總ADR 發(fā)生率中權(quán)重比率差異較大的研究項剔除后再次進行統(tǒng)計分析,結(jié)果顯示校驗后的效應(yīng)指標均差異無統(tǒng)計學(xué)意義,說明上述評價指標結(jié)果穩(wěn)定(見表4)。但受文獻語言、選擇以及樣本量較小等因素影響,應(yīng)用結(jié)果仍需謹慎。

    表4 存在權(quán)重比率差異較大的效應(yīng)指標敏感性分析結(jié)果Tab 4 Sensitivity analysis of effect indicators with large difference in weight ratio

    3 討論

    GERD 患者主要表現(xiàn)為胃灼熱、反酸等典型癥狀,以及慢性咳嗽、胸痛、睡眠障礙等食管外癥狀,均對患者生活質(zhì)量有較大影響[15-16]。據(jù)報道,當GERD 患者癥狀消失時,生活質(zhì)量也會得到明顯改善,且能達到與健康人相似的水平[17]。因此,緩解癥狀對GERD 患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。EE 是一種由GERD 引起的食管黏膜破裂(或損害)的食管炎性疾病,其表現(xiàn)為相鄰黏膜有不明確分界線的蛻皮或紅斑區(qū)域[18],胃酸暴露的增加、食管下括約肌松弛、食管清除功能(如食管運動)降低和食管黏膜防御機制受損是導(dǎo)致EE 的主要誘因[19]。除PPIs 耐藥及CYP2C19基因多態(tài)性等影響因素外,臨床因酸抑制不足致使一些患者EE 預(yù)后不良,復(fù)發(fā)率較高[20]。臨床研究表明,EE 的愈合率與24 h 胃內(nèi)pH >4 保持時間直接相關(guān),沃諾拉贊20 mg 和10 mg 的pH >4 保持時間比分別為83.4%和63.3%,而傳統(tǒng)PPIs 如埃索美拉唑20 mg、雷貝拉唑10 mg,蘭索拉唑30 mg的pH >4 保持時間比分別為61.2%、65.1%和55.9%[18]。構(gòu)效關(guān)系往往決定藥物效用,沃諾拉贊亦是如此。一項有關(guān)沃諾拉贊的構(gòu)效學(xué)研究證實,沃諾拉贊為一種不需要酸性環(huán)境激活的水溶性吡咯環(huán)化合物,可以速釋劑型給藥,給藥后在胃內(nèi)解環(huán)成小分子物質(zhì)經(jīng)胃黏膜、腸黏膜而快速吸收,血漿濃度迅速達到峰值,發(fā)揮快速抑酸作用(PPIs 需要3 ~5 d 才能達到最大效果)[21]。

    本文首次對沃諾拉贊與陽性藥物蘭索拉唑?qū)φ罩委烢E 的隨機、雙盲對照試驗進行系統(tǒng)評價,最終納入5 篇RCTs 進行療效與安全性評價。基于RCTs 文獻資料特點,通過嚴格的納入與排除標準、文獻追溯及質(zhì)量評價、原始數(shù)據(jù)提取及清洗、第三方統(tǒng)計分析等措施最大限度地降低各項統(tǒng)計指標的偏倚風(fēng)險,從文獻質(zhì)量評價層面,5篇RCTs 文獻均屬高質(zhì)量研究,數(shù)據(jù)來源一致性良好、可信度較高。本文共涉及1621 例EE 患者,2 周、4 周、8 周的損傷黏膜修復(fù)/愈合率及腹瀉、腹脹、鼻咽炎、上呼吸道感染等10 項評估指標,各項指標meta 分析前考察其異質(zhì)性和發(fā)表偏倚情況,結(jié)果中僅8 周黏膜損傷修復(fù)/愈合率的效應(yīng)值存在異質(zhì)性,分析其異質(zhì)來源主要與入組文獻中相關(guān)數(shù)據(jù)提供不完整及納入病例數(shù)較少有關(guān),結(jié)果可靠性可能存在一定風(fēng)險,其余9 項指標滿足同質(zhì),受異質(zhì)來源影響不大,分析結(jié)果較為穩(wěn)定,但因納入文獻量整體較少,上述10 項指標的效應(yīng)值均存在不同程度的發(fā)表偏倚風(fēng)險,因此本文結(jié)果以綜合各項偏倚因素后所得。本文通過對EE 患者進行2 周、4 周、8 周的黏膜損傷修復(fù)/愈合率及腹瀉、腹脹、鼻咽炎、上呼吸道感染等不良反應(yīng)發(fā)生率進行合并統(tǒng)計分析,證實了與30 mg·d-1蘭索拉唑的給藥方案相比,20 mg·d-1沃諾拉贊在2 周黏膜損傷愈合率具有顯著優(yōu)勢,而4 周、8 周的黏膜損傷修復(fù)/愈合率兩組差異則無統(tǒng)計學(xué)意義,基于此,沃諾拉贊短期快速抑酸效果得到進一步驗證,這與Iwakiri 等[19]對沃諾拉贊與蘭索拉唑治療EE 的臨床早期研究結(jié)果中2 周后EE 患者FSSG 評分顯著降低的結(jié)論相似。藥物療效肯定的同時,藥物經(jīng)濟學(xué)則成為推廣使用的重要考量因素,既往較多報道中PPIs治療EE 呈現(xiàn)出較高復(fù)發(fā)率以及需長期服藥的問題,一定程度上加重了社會和患者的經(jīng)濟負擔(dān)以及患者依從性的問題。在一項有關(guān)沃諾拉贊的成本-效用[22]研究中,與傳統(tǒng)使用PPIs(埃索美拉唑或雷貝拉唑)相比,沃諾拉贊具有較強的成本-效用優(yōu)勢,可成為患者初始治療癥狀改善后長期鞏固治療的推薦方案。而根據(jù)本文結(jié)果,沃諾拉贊治療EE 的成本-效用優(yōu)勢亦得到進一步證實,故本文推薦個體化的給予沃諾拉贊治療EE。但本文以下不足,可能對結(jié)果有一定影響:① 納入文獻較少,缺乏灰色或非傳統(tǒng)來源證據(jù);② 意向性分析人群未嚴格回溯性分析比較,受一次文獻選擇偏倚風(fēng)險影響較大;③ 文獻的收集及數(shù)據(jù)提取可能存在漏檢或研究者主觀判斷不嚴格等情況。

    綜上,沃諾拉贊短期治療EE 具有迅速抑酸,改善反酸、黏膜愈合率高的顯著療效,且具備安全性高、長程鞏固治療費用低等特點,可作為PPIs 耐藥或療效不佳的理想替代藥物。但受文獻樣本量少、發(fā)表、選擇性報道等偏倚風(fēng)險因素影響,仍需大樣本、多中心、嚴格設(shè)計的臨床試驗予以驗證。

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