羅沙司他與同類HIF-PHI及ESA在腎性貧血治療中的分析比較

陳珩，馬俊龍，唐勵靜（.長沙市第一醫(yī)院藥劑科，長沙 40005；.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院臨床試驗中心，長沙40006；.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 衡陽 400）

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是指病程超過3 個月的腎臟病變[1]。腎性貧血為CKD 的常見并發(fā)癥之一，是由各種腎臟疾病引發(fā)的紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）絕對或相對不足，以及尿毒癥毒素影響紅細(xì)胞生成所致。腎性貧血的臨床診斷較為復(fù)雜，需明確幾個方面：① 確實存在貧血；② 患者患有CKD，并已有腎損傷；③ 已排除腎性貧血之外的其他貧血可能[2]。臨床上通常使用紅細(xì)胞生成刺激劑（erythropoiesisstimulating agents，ESA）和鐵劑對腎性貧血患者進(jìn)行藥物治療。與ESA 的替代療法不同，近年來研究者發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）可以通過促進(jìn)EPO 的內(nèi)源性合成，治療腎性貧血。羅沙司他是全球首個應(yīng)用于臨床上治療腎性貧血的HIF-PHI，于2018年在中國批準(zhǔn)上市。本文將羅沙司他與同類HIF-PHI 以及ESA進(jìn)行比較，分析不同HIF-PHI 的用法用量、對眼部疾病和腫瘤的影響以及對血脂的作用等，同時探討羅沙司他與ESA 在治療時機(jī)、治療低反應(yīng)性、對鐵劑的影響和導(dǎo)致的不良反應(yīng)方面的差異，為臨床上CKD 患者的腎性貧血治療提供參考。

1 羅沙司他與同類HIF-PHI

在低氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）刺激EPO 的合成和釋放，脯氨酰羥化酶（PHD）羥基化HIF 的脯氨酸殘基后，導(dǎo)致其被腫瘤抑制蛋白識別，從而發(fā)生降解。HIF-PHI 通過競爭PHD的必需底物2-氧戊二酸，抑制PHD 活性，穩(wěn)定HIF 的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)EPO 的內(nèi)源性合成，治療腎性貧血[3]。HIF-PHI 的設(shè)計主要圍繞2-酮戊二酸（2-OG）展開，目前進(jìn)入臨床應(yīng)用的均為其衍生物[4]。羅沙司他作為全球首個用于治療腎性貧血的HIF-PHI，在中國率先獲批上市，同時羅沙司他、達(dá)普司他、伐度司他、恩那司他和莫立司他目前已于日本上市。

1.1 用法用量和劑量調(diào)整

參照羅沙司他、達(dá)普司他、伐度司他、恩那司他和莫立司他的藥品說明書，這5 個藥品均為口服藥，基本情況見表1。

表1 HIF-PHI 基本情況Tab 1 Basic information of HIF-PHI

可以發(fā)現(xiàn)，用于CKD 患者的腎性貧血治療時，相比于其他HIF-PHI，羅沙司他每周3次給藥，更利于提高患者用藥依從性；而達(dá)普司他和恩那司他用藥劑量小，且達(dá)普司他的治療窗更寬，提示達(dá)普司他具有更好的安全性。除伐度司他外，其余藥品均根據(jù)患者是否接受透析進(jìn)行給藥劑量調(diào)整，并且達(dá)普司他和莫立司他提供了ESA 治療轉(zhuǎn)換時的推薦給藥劑量。同時5 個藥品的劑量調(diào)整周期均不低于4 周，劑量調(diào)整按階梯進(jìn)行，停藥后恢復(fù)使用比停藥前至少低一級的劑量恢復(fù)給藥。

1.2 對眼部疾病和腫瘤發(fā)生的作用

HIF-PHI 治療腎性貧血的藥理作用是內(nèi)源性的，其具有除促進(jìn)EPO 產(chǎn)生之外的多重作用。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)HIF 調(diào)節(jié)的糖酵解酶可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）的形成，增加血管通透性[5]。VEGF 激活促生存信號通路，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展，同時也促進(jìn)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管生成，引發(fā)眼部疾病[6]。

在日本的Ⅲ期臨床試驗中，眼科評估顯示羅沙司他組和ESA 組的新發(fā)或惡化的視網(wǎng)膜出血率相當(dāng)，并且沒有觀察到具有臨床意義的視網(wǎng)膜厚度變化[7-8]。而Chen 等[9-10]在中國發(fā)起的兩項Ⅲ期臨床試驗中，均未報告患者眼部和腫瘤相關(guān)疾病的不良反應(yīng)事件。

在幾項Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中，接受達(dá)普司他治療的CKD 患者，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平與基線水平相似，沒有明顯上升[11-12]。Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示只有當(dāng)對健康參與者給予高劑量的達(dá)普司他（50 ～100 mg）時，血漿VEGF 水平才會升高[13]。在日本一項Ⅲ期臨床試驗中，對接受達(dá)普司他治療12 周、24 周的CKD 患者進(jìn)行了全面的眼科檢查，未觀察到臨床顯著變化，在達(dá)普司他治療24 周期間也未發(fā)現(xiàn)任何提示血管生成增強(qiáng)的眼部事件以及癌癥、心肌梗死、腦卒中、死亡等不良事件[14]。

一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示在第12 周和治療結(jié)束時，伐度司他組的VEGF 水平與基線相比，平均變化差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義[15]。在日本進(jìn)行的一項多中心Ⅲ期臨床試驗中，與ESA 組相比，伐度司他組視網(wǎng)膜疾病（13.0%vs9.9%）和視網(wǎng)膜出血（9.9%vs6.2%）的發(fā)生率更高，且在視網(wǎng)膜出血患者中未觀察到血漿VEGF 水平的顯著變化；伐度司他組惡性腫瘤（4.3%vs5.6%）的發(fā)生率略低[16]。此外，日本另一項Ⅲ期臨床試驗顯示伐度司他組受試者視網(wǎng)膜出血輕微，24 周時患者血漿VEGF 未升高[17]。同時多項臨床試驗顯示未觀察到伐度司他的腫瘤相關(guān)性[15，17]。

MIYABI 項目對接受莫立司他治療的透析CKD日本患者進(jìn)行了評估，其中9.8%的莫立司他組患者和5.3%的ESA 組患者報告了良性、惡性和潛在性腫瘤發(fā)生；在未接受透析的患者中，兩藥腫瘤和眼部不良反應(yīng)發(fā)生率相似（莫立司他分別為3.7%和19.5%；ESA 分別為4.9%和20.7%）；莫立司他組觀察到血清VEGF 升高，但其臨床影響尚不清楚[18]。

日本的Ⅲ期臨床試驗中顯示恩那司他不會引起VEGF 的變化；與ESA 組相比，恩那司他組的視網(wǎng)膜疾病發(fā)生率更高，視網(wǎng)膜出血發(fā)生率相似，未發(fā)生中重度視網(wǎng)膜不良反應(yīng)；一項臨床試驗中恩那司他組沒有報告腫瘤相關(guān)不良反應(yīng)，而另一項中恩那司他組的惡性或不明腫瘤事件的發(fā)生率與ESA 組相似[19-20]。臨床前研究顯示，高劑量的恩那司他（比治療劑量高10 倍）會誘導(dǎo)VEGF 生成，但可能不影響腫瘤生長[21]。

綜上，羅沙司他在臨床試驗中目前未見VEGF 相關(guān)報告；治療劑量的達(dá)普司他、伐度司他和恩那司他不會升高VEGF 水平；而治療劑量的莫立司他出現(xiàn)了VEGF 升高現(xiàn)象，但不具備臨床意義；與治療劑量不同，高劑量的達(dá)普司他和恩那司他會誘導(dǎo)VEGF 生成，升高VEGF 水平。同時，羅沙司他和達(dá)普司他未見明顯的眼部和腫瘤相關(guān)不良反應(yīng)；伐度司他和恩那司他可能會影響眼部疾病發(fā)生和腫瘤進(jìn)展；莫立司他可能導(dǎo)致接受透析患者的腫瘤進(jìn)展，但對非透析患者的影響與ESA 相似。

1.3 對血脂的作用

CKD 患者出現(xiàn)血脂異常較為普遍，這與心血管事件的風(fēng)險增加有關(guān)。研究證明HIF 可以影響低密度脂蛋白（LDL）和極低密度脂蛋白（VLDL）的攝取，減輕缺氧誘導(dǎo)的脂質(zhì)積累[22]，并促進(jìn)3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMGCoA）還原酶的降解，降低膽固醇合成[23]。然而，目前尚不清楚HIF-PHI 對血脂異常的療效。

在中國進(jìn)行的一項針對透析CKD 患者的Ⅲ期臨床試驗中，接受27 周羅沙司他治療后，羅沙司他組血脂水平下降，總膽固醇（TC）、LDL、非高密度脂蛋白、高密度脂蛋白（HDL）和三酰甘油水平分別下降了17%、24%、19%、9%和8%[10]。另外，研究者于日本開展的一項透析CKD 患者Ⅲ期臨床試驗中，給予達(dá)普司他治療24 周后，受試者血脂水平下降，其中TC、HDL、LDL 分別下降 8.96%、9.90%和11.18%[14]。研究顯示治療劑量的伐度司他不影響血脂水平[15]。綜上所述，羅沙司他和達(dá)普司他可以降低血脂水平，而伐度司他不影響血脂水平，其他兩種藥物暫時未報告對血脂的影響。因而，在臨床中，羅沙司他和達(dá)普司他在與降血脂藥物聯(lián)合使用時，應(yīng)注意調(diào)整給藥劑量，以免聯(lián)合使用時降血脂藥物過量，導(dǎo)致不良反應(yīng)。未來羅沙司他和達(dá)普司他是否可以通過降低血脂水平而改善心腦血管疾病還有待進(jìn)一步證實。

2 羅沙司他與ESA

ESA 為EPO 類似物，是近30年來治療腎性貧血的主要藥物之一。ESA 目前主要有三代：第一代是重組人紅細(xì)胞生成素（rHuEPO），為短效ESA，國內(nèi)上市的以重組人紅細(xì)胞生成素α（Epoetinα）和重組人紅細(xì)胞生成素β（Epoetinβ）為代表；第二代以達(dá)依泊汀α為代表，其經(jīng)糖基化修飾后，藥物半衰期延長；第三代以持續(xù)性促紅細(xì)胞生成素受體激活劑（CERA）為代表，經(jīng)過聚乙二醇修飾，藥物半衰期更長[24]。

2.1 治療時機(jī)

《腎性貧血診斷與治療中國專家共識（2018修訂版）》建議非透析CKD 患者在Hb ＜100 g·L－1時開始使用ESA 治療，而透析CKD 患者則需限制Hb 在90 ～100 g·L－1時接受ESA治療[25]。2021年《中國腎性貧血診治臨床實踐指南》推薦：① CKD 患者糾正絕對鐵缺乏后，在Hb ＜100 g·L－1時使用ESA；② Hb ＜90 g·L－1時，在使用鐵劑治療的情況下，可一并使用ESA 治療；③ 盡量避免透析患者在Hb ＜90 g·L－1時才開始使用ESA 治療[2]。

在國內(nèi)多中心Ⅲ期臨床試驗中，接受羅沙司他治療的透析CKD 患者Hb 平均水平在（104±7）g·L－1[9]，非透析CKD 患者Hb 水平在70 ～100 g·L－1[10]。2021年《中國腎性貧血診治臨床實踐指南》推薦接受羅沙司他治療的時機(jī)為Hb ＜100 g·L－1。而在日本研究者發(fā)起的4 項接受羅沙司他治療的透析CKD 患者的Ⅲ期臨床試驗中，一項Hb 水平基線平均為110 g·L－1[8]，一項Hb 水平＜105 g·L－1[26]，兩項Hb 水平＜100 g·L－1[27]?？梢钥闯?，在亞洲人群中，羅沙司他的治療時機(jī)存在一定差異性。

兩者比較而言，ESA 類藥物誕生時間較早，臨床使用經(jīng)驗豐富。而羅沙司他作為國內(nèi)第一個上市的HIF-PHI，臨床應(yīng)用時間相對較短，其治療時機(jī)未來仍然需要更多的真實世界數(shù)據(jù)加以佐證。

2.2 治療低反應(yīng)性

在臨床實踐中，一些患者在使用較大劑量的ESA 后，腎性貧血癥狀仍然沒有改善，即考慮可能存在ESA 低反應(yīng)性。ESA 低反應(yīng)性是指按照體重給予適量的ESA 治療，患者一個月后Hb 水平無明顯上升；或者在ESA 穩(wěn)定治療期，為達(dá)到Hb 穩(wěn)定需2 次增加ESA 的劑量且增加幅度超過50%。在對Epoetinα劑量研究的CHOIR 試驗二次分析中，研究者發(fā)現(xiàn)提高Epoetinα的劑量不能使ESA 低反應(yīng)性患者的Hb 達(dá)到目標(biāo)水平，相反會增加心腦血管不良事件的風(fēng)險[28]，因此不能通過進(jìn)一步提高ESA 劑量來糾正ESA 低反應(yīng)性。研究顯示鐵缺乏、炎癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)和營養(yǎng)不良等都可能造成ESA 低反應(yīng)性，目前臨床針對此類患者主要采用糾正鐵缺乏、改善炎癥和優(yōu)化透析等途徑進(jìn)行對癥治療[2]。

相比于ESA，尚不明確羅沙司他是否存在治療低反應(yīng)性，但已有相關(guān)研究證實其可以提高ESA 低反應(yīng)性患者的Hb 水平：① 我國的一項回顧性研究中，22 名ESA 低反應(yīng)性腎性貧血患者使用羅沙司他，3 個月后其中17 名患者Hb ≥110 g·L－1，較基線水平顯著升高[29]；② 一項納入64 名ESA 低反應(yīng)性血液透析患者的研究表明，使用羅沙司他不僅提高了Hb 水平，還顯著降低了甲狀旁腺激素水平[30]。因此，羅沙司他的出現(xiàn)為ESA 低反應(yīng)性腎性貧血患者提供了新的治療策略。

2.3 鐵劑

缺鐵可能導(dǎo)致ESA 低反應(yīng)性，CKD 患者通常需要補充鐵儲備來最大限度地提高ESA 的療效[31]。在一項透析CKD 患者的回顧性研究中，納入的38 891 名ESA 低反應(yīng)性患者缺鐵率高達(dá)26.5%，而正常反應(yīng)者為10.9%[32]。對于CKD 患者，給予鐵劑治療，還可有效延緩ESA 起始治療時間，減少ESA 用量[33]。

而羅沙司他不僅可以提高CKD 患者的Hb 水平，同時能更好地增強(qiáng)口服鐵的吸收，提高血清鐵的利用率，促進(jìn)鐵轉(zhuǎn)運，調(diào)節(jié)鐵代謝[34]。一項meta 分析研究顯示，與rHuEPO 或安慰劑組相比，HIF-PHI 顯著降低鐵蛋白水平和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）；接受HIF-PHI 治療的患者其總鐵結(jié)合力（TIBC）顯著高于rHuEPO 或安慰劑組[35]。Zhang等[36]研究顯示在非透析CKD 患者中，與安慰劑組相比，羅沙司他組的血清鐵蛋白水平和血清鐵調(diào)素水平顯著降低，而透析患者中羅沙司他組和ESA組血清鐵蛋白水平無顯著差異；在透析和非透析CKD 患者中，羅沙司他組的TSAT%差值顯著低于安慰劑/ESA 組，TIBC 顯著高于安慰劑/ESA 組。

因此，在羅沙司他和鐵劑聯(lián)合治療時，羅沙司他可以促進(jìn)鐵的利用，減輕缺鐵性貧血，同時也能避免使用高劑量的鐵劑導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率和病死率增加；單獨使用羅沙司他時，需要監(jiān)測鐵代謝情況，必要時補充鐵劑。而ESA 治療腎性貧血前應(yīng)盡量糾正鐵缺乏，與鐵劑聯(lián)合使用，鐵劑可以增強(qiáng)ESA 療效，改善ESA 低反應(yīng)性，減少由于高劑量ESA 導(dǎo)致的不良反應(yīng)事件發(fā)生。

2.4 不良反應(yīng)

ESA 治療腎性貧血的本質(zhì)是補充EPO，激活促紅細(xì)胞生成素受體，因此為了達(dá)到更高的Hb 水平，往往使用高劑量的ESA，從而增加不良反應(yīng)發(fā)生率。研究者發(fā)現(xiàn)心腦血管風(fēng)險的增加與所使用的Epoetinα劑量有關(guān)，而并非是Hb 水平[28]。此外，使用ESA 治療的患者，高血壓發(fā)生率上升，其可能原因是ESA 增加兒茶酚胺和血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)性，影響血管舒張功能，從而引起高血壓[37]。一項回顧性研究顯示隨著ESA 劑量增加，血液透析患者死亡風(fēng)險顯著升高[38]。ENHANCE 試驗和BEST 證明使用高劑量的ESA 提高Hb 水平時，會加快腫瘤進(jìn)展[39-40]。因此對于有特定危險因素（腫瘤、腦卒中或無癥狀的缺血性心臟?。┑幕颊?，如果使用ESA 治療，應(yīng)降低預(yù)期Hb 調(diào)整水平[41]。

一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示：在非透析CKD患者中，與接受Epoetinα治療19 周受試者相比，接受羅沙司他治療的患者在包括需要住院的心力衰竭和不穩(wěn)定型心絞痛、血栓栓塞、心肌梗死、腦卒中及死亡在內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率更低[42]。中國的一項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果提示羅沙司他組與安慰劑組相比，常見的不良反應(yīng)為高鉀血癥和代謝性酸中毒[10]，另一項研究提示羅沙司他組和Epoetinα組相似，其最常見的不良反應(yīng)為上呼吸道感染（18.1%vs11.0%），最常報告的嚴(yán)重不良事件是血管通路并發(fā)癥（2.9%vs3.0%）。在歐洲、美洲和亞洲的19 個國家進(jìn)行的一項和日本進(jìn)行的兩項Ⅲ期臨床試驗均報告羅沙司他組的安全性和ESA 組相似[8，43-44]。另外在動物實驗中，研究結(jié)果顯示羅沙司他未促進(jìn)VEGF 敏感的NeuYD 小鼠腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展或轉(zhuǎn)移[45]，體外致癌性實驗結(jié)果提示羅沙司他沒有致癌潛力[46]。

由此可見，羅沙司他與ESA 導(dǎo)致的不良反應(yīng)類型相似，主要涉及到上呼吸道感染、心腦血管不良事件和死亡風(fēng)險上升等，而不良反應(yīng)發(fā)生率也與ESA 相似甚至更低。但是，使用ESA 導(dǎo)致腫瘤風(fēng)險升高，而體外實驗顯示羅沙司他不影響腫瘤進(jìn)展，且臨床試驗尚未報告羅沙司他與腫瘤進(jìn)展的相關(guān)性證據(jù)，以上提示羅沙司他對存在腫瘤風(fēng)險的腎性貧血患者有更好的安全性。而羅沙司他在血壓穩(wěn)定性、心血管不良事件以及死亡風(fēng)險等方面的安全性是否更好，還需要更多的臨床試驗證據(jù)證實。

3 小結(jié)

通過羅沙司他與同類HIF-PHI 的比較可以發(fā)現(xiàn)，在腎性貧血治療中不同HIF-PHI 對患者VEGF 水平以及眼部疾病和腫瘤發(fā)展的影響不同。因此在臨床診治中，需針對患者情況進(jìn)行個體化用藥。但由于目前缺乏更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尚無法完全確定HIF-PHI 與VEGF 水平、眼部疾病和腫瘤進(jìn)展的關(guān)系。此外，羅沙司他可以內(nèi)源性地將EPO 水平提高到生理范圍內(nèi)或附近，同時增加Hb 水平并改善鐵穩(wěn)態(tài)。因此與ESA 替代療法不同，羅沙司他在治療過程中不需要大劑量使用，從而避免藥物過量引起不良反應(yīng)的發(fā)生。其次，研究顯示羅沙司他與ESA 常見不良反應(yīng)類別相似，但ESA 會升高腫瘤發(fā)生發(fā)展風(fēng)險，因而羅沙司他可能更適合有腫瘤風(fēng)險的腎性貧血患者。

目前，在我國上市的HIF-PHI 類藥物只有羅沙司他，因其臨床應(yīng)用時間較短，有效性和安全性評價還不夠完善；給藥時機(jī)、不良反應(yīng)和藥物相互作用等還需要更多的研究和臨床實踐來補充和明確。因此，本綜述將羅沙司他與同類HIFPHI 及ESA 進(jìn)行分析比較，以期為促進(jìn)臨床上羅沙司他的合理用藥和未來其他HIF-PHI 類藥物的使用提供一定的參考。