社區(qū)醫(yī)院中成藥不適宜聯用目錄清單的建立及用藥調研

王宇光，盧云濤，孔令偉*，金銳（.北京交通大學社區(qū)衛(wèi)生服務中心，北京 00044；2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 0009）

作為中醫(yī)藥治療的重要組成部分，中成藥在基層醫(yī)療使用情況復雜，臨床合理使用面臨很大挑戰(zhàn)。一方面，中成藥品種數日益增多，其在基層醫(yī)療機構的臨床使用量也越來越大，其中聯合用藥又占有很大比重。據初步統計，基層醫(yī)療機構的中成藥處方占全部處方的50%以上，其中又有70%以上的處方涉及聯合用藥[1]。另一方面，中成藥聯合使用的合理性評價方法存在較大欠缺，對于聯用藥物是否屬于重復用藥、是否存在藥性沖突等問題，始終沒有客觀化、標準化的評價方法，而主要是依據個人經驗的主觀判定。所以，基層醫(yī)療機構亟需一個科學、簡要的中成藥不適宜聯用目錄，為臨床醫(yī)師處方用藥、藥師處方點評和醫(yī)?？刭M提供參考。

從臨床實際看，中成藥聯合用藥時容易出現不合理用藥問題，其中尤以重復用藥、寒熱沖突、藥勢沖突等最為常見[2-3]。例如，治療咳嗽的通宣理肺丸與羚羊清肺丸的聯用屬于寒熱沖突（一熱一寒），強力枇杷露與蘇黃止咳膠囊的聯用屬于藥勢沖突（一斂一宣），感冒清熱顆粒與杞菊地黃丸的聯用也屬于藥勢沖突（一解表一滋補）等。這些不合理聯用會影響臨床治療的有效性和安全性，應作為處方點評和審核的重點。

同時，中成藥不同于中藥飲片處方，由于組方配伍固定且可查，故其功效特征和適應證也基本固定；同時，中成藥說明書也是經過國家藥品監(jiān)督管理局批準的法律文書，用法用量和配伍禁忌方面也有據可查[4]。根據這些文本語義信息，再加上對組方藥味的相似度、君臣佐使的分析，便可形成對于中成藥聯用后合理性的客觀評價。本研究旨在前期專家共識基礎上，構建中成藥不適宜用藥的科學評價體系，并基于我院藥品目錄，形成我院中成藥不適宜用藥目錄清單。

1 構建我院中成藥不適宜聯用目錄

2018年，北京市衛(wèi)健委社區(qū)處方點評工作組主持編寫了《北京市基層醫(yī)療機構中成藥處方點評共識報告（2018 版）》[2]（以下簡稱《共識報告》），規(guī)定了基層醫(yī)療機構的中成藥處方合理性審查工作的基本流程和規(guī)范，也界定了中成藥適應證不適宜、遴選藥品不適宜、用法用量不適宜、聯合用藥不適宜等多種不合理用藥的評價標準，為社區(qū)開展中成藥合理用藥工作提供了參考。

我院目前共有中成藥125 種（含2 種中西藥復方制劑和1 種按西藥管理的中藥提取物制劑），根據《共識報告》的推薦建議，將這125 種中成藥兩兩配伍后形成的重復用藥組合、寒熱沖突組合、解表與滋補不當聯用組合和違反“十八反、十九畏”的配伍禁忌組合，逐一尋找和識別出來。

1.1 重復用藥識別

《共識報告》第23 條陳述規(guī)定：“治療目的相同、位于醫(yī)保目錄同一功效亞類，尤其是含有相同君藥、或含有至少3 種相同中藥成分（以炮制品計）、或含有的相同中藥成分（以炮制品計）數量占比超過30%的兩個中成藥足量聯用時，應當視為重復用藥；內服聯合外用時、先后交替使用或減量（與說明書標準量相比減少30%以上）聯用時、急危重癥搶救用藥時，可不視為重復用藥”[2]。該條共識的認可度為高，推薦度為高?？紤]到實際操作難易度，筆者將其進行簡化，采取重復藥味占比超過30%＋功效重復的雙因素判別方法[2-3]，共識別得到51 組重復用藥的聯用組合，包括柏子養(yǎng)心丸＋心神寧片（重復藥味占比66.7%/30.8%，功效均含有養(yǎng)血和安神）、補中益氣丸＋八珍益母丸（重復藥味占比50.0%/44.4%，功效均含有益氣）、牛黃降壓丸＋安腦片（重復藥味占比50.0%/46.7%，功效均含有清熱、祛痰和安神）、穩(wěn)心顆粒＋血塞通膠囊（成分全包含，功效均含有活血化瘀）、速效救心丸和復方丹參滴丸（重復藥味占比50.0%/33.3%，功效均含有行氣和活血化瘀）、維C 銀翹片＋連花清瘟顆粒（重復藥味占比30.8%/30.8%，功效均含有解表和清熱解毒）、加味逍遙丸＋八珍益母丸（重復藥味占比55.6%/55.6%，功效均含有健脾益氣和養(yǎng)血）等，將這些中成藥的足量聯用認定為重復用藥。

同時，不同重復用藥組合的嚴重程度不同，應根據藥品聯用的不良反應風險、功效互補程度和醫(yī)師執(zhí)業(yè)類別等情況，給予分類管理。例如，柏子養(yǎng)心丸與人參健脾丸雖符合界定為重復用藥的條件，但由于重復藥味非毒烈性飲片，且兩個中成藥的主要適應證不同，若中醫(yī)科經準確辨證后用于氣虛失眠合并腹瀉的患者，則可不視為重復用藥，但也建議酌情減量。

1.2 寒熱沖突識別

《共識報告》第26 條陳述規(guī)定：“治療同一疾病（中醫(yī)或西醫(yī)概念）的寒性中成藥與熱性中成藥不宜聯合使用，明確診斷為寒熱錯雜證的處方除外”[2]。根據要求，通過中成藥說明書功能主治、藥味組成和注意事項的信息，共識別得到藥性純粹的熱性中成藥6 個（通宣理肺丸、艾附暖宮丸、良附丸、附子理中丸、復方小活絡丸、藿香正氣水），藥性純粹的寒性中成藥17 個（牛黃上清膠囊、連花清瘟膠囊、復方青黛膠囊、藍芩口服液、康婦炎膠囊、牛黃清胃丸、地榆槐角丸、龍膽瀉肝丸、霍膽丸、連翹敗毒丸、羚羊清肺丸、小兒咽扁顆粒、復方金錢草顆粒、小兒感冒寧合劑、金蓮花膠囊、清開靈片、消銀顆粒），這兩類中成藥之間的任意組合均為寒熱沖突，共計102 種組合。

1.3 解表與滋補不當聯用的識別

《共識報告》第22 條陳述規(guī)定：“無論是否發(fā)熱，感冒期間均不宜服用滋補類中成藥，包括但不限于以熟地黃、阿膠、制何首烏、女貞子、淫羊藿為君臣藥，同時在藥品說明書上標示“感冒期間不宜服用”或等價概念的滋補類中成藥?？捎糜跉馓?、表虛外感的平補固表類中藥（包括但不限于黨參、甘草、桂枝）不在此列”[2]。根據要求，共識別得到滋補性和溫補性中成藥13 個（同仁烏雞白鳳丸、坤寶丸、六味地黃丸、八珍益母丸、仙靈骨葆膠囊、石斛夜光丸、人參歸脾丸、八珍益母膠囊、杞菊地黃丸、金匱腎氣丸、補中益氣丸、知柏地黃丸、附子理中丸），解表藥20個（通宣理肺丸、感冒清熱顆粒、藿香正氣水、霍膽丸、小兒肺熱咳喘口服液、強力枇杷露、芎菊上清丸、小兒咽扁顆粒、連花清瘟膠囊、小兒感冒寧合劑、黃氏響聲丸、防風通圣丸、連翹敗毒丸、復方鮮竹瀝液、金蓮花膠囊、清開靈片、消咳喘片、蘇黃止咳膠囊、維C 銀翹片、羚羊清肺丸），這兩類中成藥之間的任意組合均為解表與滋補不當聯用，共計260 種組合。

1.4 十八反、十九畏配伍禁忌組合的識別

《共識報告》第27 條陳述規(guī)定：“由于存在爭議，十八反、十九畏可暫不作為中成藥配伍禁忌的點評內容，但應當向臨床醫(yī)師提示；同時，含有其中毒性中藥的中成藥仍需按照含毒性飲片中成藥嚴格管理”[2]。根據要求，共識別到含有川烏、草烏或附子的中成藥4 個（附子理中丸、金匱腎氣丸、復方小活絡丸和尪痹顆粒），含有半夏或貝母的中成藥5 個（藿香正氣水、黃氏響聲丸、柏子養(yǎng)心丸、復方鮮竹瀝液和香砂六君丸），這兩類藥物的聯合使用違反了“十八反、十九畏”配伍禁忌，共計20 組。我院藥品目錄中沒有含有海藻、京大戟、甘遂、芫花和藜蘆成分的中成藥，故不存在其他的十八反、十九畏配伍情況。

1.5 不適宜聯用目錄清單的制作與使用

確定了基于我院目錄的中成藥重復用藥、寒熱沖突、解表與滋補的不當聯用和十八反、十九畏配伍禁忌的藥品聯用組合之后，將所有信息制作成一張不適宜聯用目錄表單，經院辦同意后，打印放置在臨床醫(yī)師的診室，以供臨床醫(yī)師開具處方時參考。

2 真實社區(qū)用藥患者的用藥調研

確定不適宜聯用目錄清單之后，積極與信息部門協調，在藥師發(fā)藥或醫(yī)師處方信息系統中，搜索在一定時間段內開具了這些不適宜聯用藥品組合的患者，記錄其姓名、年齡、性別、處方日期、處方藥品名稱等信息，明確患者是否為家醫(yī)簽約患者，尋找聯系方式，開展隨訪調研工作。

自2020年起，在醫(yī)院倫理委員會審查備案之后，課題組分階段進行了兩次真實用藥患者的隨訪調研。目標人群為治療方案中包含表1 中任意重復用藥組合的患者。第一次調研是在2021年3月，對在2020年10月1日至12月31日的9276張?zhí)幏竭M行系統分析，篩選出發(fā)生頻次大于5 例的重復用藥組合2 種，包括強力枇杷露與復方甘草片的聯用處方16 例（男8 例，女8 例，年齡19 ～78 歲），維C 銀翹片與連花清瘟膠囊的聯用處方14 例（男11 例，女3 例，年齡19 ～64 歲）。第二次調研是在2022年7月，對在2022年1月1日至6月30日的18 179 張?zhí)幏竭M行系統分析，篩選出發(fā)生頻次大于5 例的重復用藥組合2 種，包括加味逍遙丸和八珍益母丸的聯用處方20 例（男0 例，女20 例，年齡20 ～59 歲），加味逍遙丸和人參歸脾丸的聯用處方13 例（男1 例，女12 例，年齡25 ～81 歲）。

在系統中檢索患者的聯系方式，對留有聯系方式的患者，采用短信形式發(fā)出調研，希望患者通過短信回復數字的形式簡要告知服藥效果：1為安全有效，2 為有效但有輕微副作用，3 為效果不佳。在24 h 內收集有效問卷，計算回收率。問卷發(fā)出和返回的數量，以及患者回復的情況見表1。由此可知，兩次問卷的整體回收率為52.4%。在不同重復用藥組合的回收問卷中，均有患者認為此類治療方案“有效但有輕微副作用”或“效果不佳”，占25%～40%。其中，第一次調研的感冒類中成藥聯用，療程不超過7 d，選擇“有效但有輕微副作用”或“效果不佳”的患者占40%。第二次調研的補益類中成藥聯用，療程均在20 d 以上，選擇“有效但有輕微副作用”或“效果不佳”的患者占25%。

表1 兩次患者隨訪和問卷調研的結果Tab 1 Patient follow-up and questionnaire surveys

依據此結果，完善中成藥不合理聯用目錄。在重復用藥組合強力枇杷露＋復方甘草片、維C銀翹片＋連花清瘟膠囊、加味逍遙丸＋八珍益母丸、人參歸脾丸＋加味逍遙丸的備注區(qū)域增加提示性語言為：“部分患者服用后效果不佳或出現輕微副作用”，提示臨床醫(yī)師應關注上述藥品聯用的必要性。

3 討論

中成藥是在中醫(yī)藥理論指導下，有著明確適應證和功效特點的成方制劑，在社區(qū)醫(yī)療機構應用廣泛。目前，很多社區(qū)醫(yī)療機構的中成藥品種占比、金額占比都超過了半數，臨床應用廣泛，不合理用藥高發(fā)，是社區(qū)藥學工作的重點。對于中成藥的合理使用，長期以來缺少技術標準，給基層藥師的工作帶來很大困惑。2018年版的專家共識發(fā)表后，為社區(qū)藥師的藥學工作提供了指導性文件，促進社區(qū)藥師開展中成藥用藥合理性評價和干預工作。

同時，對于藥師評價干預的不合理處方，是否真的存在療效不佳，或藥害風險增加的情況，長期以來也缺少數據支持。所以，開展不合理處方用藥患者的隨訪調研，收集用藥后的有效性和安全性信息，積累某些特定不合理處方類型的真實世界循證數據，對于中成藥處方審核與點評的深入發(fā)展具有重要意義。但是，也需要看到，不合理用藥的潛在風險是很復雜的，有些風險很快就能表現出來，而另一些風險并不一定能夠通過短期的隨訪發(fā)現，而不同患者的基礎疾病和合并用藥的不同也會對隨訪結果產生干擾。所以，怎樣開展不合理用藥潛在風險的真實世界研究，怎樣將這種研究的結果用于指導處方審核和點評，將是未來一段時間的工作重點。

本研究開展的初步隨訪調研，在一定程度上佐證了中成藥重復用藥存在的潛在風險，體現了藥學點評工作的價值。但是，由于目前我院已經實施了嚴格的處方審核與點評，包括重復用藥在內的不合理處方數已經大幅降低，故篩選得到的樣本量有限。未來可繼續(xù)聯合區(qū)域內的其他醫(yī)療機構，開展大樣本的、同質化的患者隨訪研究，提高研究證據的可信度。