基于藥性量化分析的寒熱并用型感冒中成藥的客觀識別與特征研究

楊壽圓，楊彥彪，金銳（.蘭州市第一人民醫(yī)院，蘭州 730050；2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 0009）

感冒又稱傷風、冒風、傷寒、冒寒、重傷風等，是最常見的外感病之一。從《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021年）》 （以下簡稱國家醫(yī)保目錄）分類角度看，感冒中成藥分為辛涼解表劑、辛溫解表劑、表里雙解劑、扶正解表劑、祛暑解表劑五類。從《國家基本藥物目錄（2018年）》（以下簡稱基藥目錄）分類角度看，感冒類中成藥分為辛涼解表劑、辛溫解表劑、表里雙解劑、扶正解表劑、清熱解毒劑五類。其中辛溫解表劑與辛涼解表劑是最主要的兩個類別，分別用于風寒感冒和風熱感冒。

但是，從臨床角度看，寒熱錯雜證是感冒的重要證型，寒熱并用是治療感冒的常見方法。有研究結合臨床經驗或具體醫(yī)案，分析病因病機，認為感冒患者中初感于寒者居多，隨著病情進展，很快化熱，表現(xiàn)為寒熱錯雜證，治療須寒熱并用[1-6]。另研究發(fā)現(xiàn)小兒因其“臟腑嬌弱，易虛易實，易寒易熱”“稚陰稚陽”等生理特點，感冒多見寒熱錯雜證，采用寒熱并用法，療效肯定[6-8]。

寒熱并用型感冒處方在臨床感冒治療中常見，從中成藥組方實際看，很多感冒中成藥組方也呈現(xiàn)出寒熱并用的特點，但其具體識別方法業(yè)內尚無明確標準[9-12]。本文嘗試在中醫(yī)藥理論體系下，借鑒中藥藥性理論研究中關于復方藥性的研究方法，建立數(shù)學模型，識別寒熱并用型感冒中成藥并分析其組方特點，為中成藥聯(lián)用的寒熱沖突評價提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

第一步：篩選出國家醫(yī)保目錄、基藥目錄中所有解表劑；在藥智網“主治與功能”中搜索含有“解表”“外感”“感冒”“上呼吸道感染”四個同義詞的感冒中成藥，共得到處方626 首。

第二步：刪除含有西藥成分的中西藥復方制劑。同一通用名的計為1 首處方。如清熱解毒顆粒和清熱解毒口服液，處方組成相同，只是劑型不同，記為1 首處方。最后得到處方180 首。

1.2 數(shù)據(jù)同質化處理

單味藥的藥性寒熱參照《中國藥典》，藥典未收錄藥物參考《中藥大辭典》《中華本草》《全國中草藥匯編》等[13-16]。

為更清晰地體現(xiàn)寒熱變化作用傾向，在統(tǒng)計藥性時，忽略藥性大熱、大寒、微寒、微熱、溫、微溫之區(qū)別，只分寒熱兩大類。將大熱、溫、微熱、微溫都標記為熱性，將大寒、涼、微寒都標記為寒性，平性藥物不變。如生姜性溫，附子大熱，防風性溫，在統(tǒng)計時均將其標記為熱性；石膏性大寒，柴胡性微寒，葛根性涼，在統(tǒng)計時均將其標記為寒性。

對以炮制品入藥的，其藥性寒熱仍賦以生品的藥性寒熱，如處方中是麩炒白術在統(tǒng)計藥性時參考白術，統(tǒng)計為熱性。對于單味藥提取物的藥性也參考原藥的藥性，如薄荷腦在統(tǒng)計其藥性時參考薄荷，統(tǒng)計為寒性。

1.3 數(shù)學方法的構建

在中藥藥性理論關于寒熱藥性的研究中，對復方寒熱藥性的界定方法主要有兩大類：

第一類是基于方中每一味藥的四氣五味等藥性特征，量化分析全方的分類方法[16-23]。如顏素容等[18]基于單味藥的藥性指標，分析消渴方寒涼類和溫熱類方劑的藥性特征；王學臣等[19]基于單味藥的四氣五味設定量化指數(shù)，認為半夏瀉心湯藥偏于熱性但整體藥性平和，這種分類方法將模糊抽象的概念具體化、標準化，既沒有脫離中醫(yī)藥理論體系，又具有客觀化和數(shù)字化，但是設定準確的量化尺度是其難點。

第二類是基于中醫(yī)藥理論中的君臣藥組方原則，以傳統(tǒng)方解為主的分類方法[9-12，24-26]。如王藝霖等[9]認為麻杏石甘湯中麻黃辛溫宣肺定喘，石膏辛甘寒清肺胃之里熱而生津，故全方寒熱并用，解表清里；張國鐸[24]認為溫經湯是從熱論治瘀血的代表方，原因之一是方中吳茱萸、生姜、桂枝都能溫經散寒暖血，這種分類方法要求分類者有較高的中醫(yī)藥綜合能力，能夠抓住主要矛盾，簡便易行，但方法較為模糊，主觀性較強。

本課題組在上述相關研究基礎上，根據(jù)前期研究經驗[27-31]，開發(fā)并定義了兩種不同的寒熱并用型中成藥的識別方法，命名為“三分運算法”和“君臣藥性法”。本研究將同時采取這兩種不同的方法遴選寒熱并用型中成藥，并取其交集為最終的結果。

其中，三分運算法是基于全方寒性、熱性和平性藥味數(shù)占比的計算方法，側重于考慮全方中寒性中藥與熱性中藥的權重高低。君臣藥性法是基于處方中君臣藥藥性分布的計算方法，側重于抓住主要矛盾，以全方中君臣藥的寒熱分布特征來確定全方的主導藥性。具體方法如下：

1.3.1 三分運算法 標記出處方中每味藥物的藥性寒熱，將寒性藥味總數(shù)記為X，平性藥味總數(shù)記為Y，熱性藥味總數(shù)記為Z。采用三分運算法統(tǒng)計處方的藥性寒熱：Y＜（X＋Z）時，如果X/（X＋Z）≤1/3 則將該處方藥性標記為熱性，如果X/（X＋Z）≥2/3 則將該處方藥性標記為寒性，如果1/3 ＜X/（X＋Z）＜2/3 則將該處方標記為寒熱并用；Y≥（X＋Z）時，將處方標記為寒熱并用。

如麻黃止嗽丸/膠囊，處方：橘紅性熱、麻黃性熱、桔梗性平、川貝母性寒、五味子（醋蒸）性熱、茯苓性平、細辛性熱。方中寒性藥一味，即X為1；平性藥兩味，即Y為2；熱性藥四味，即Z為4，代入三分運算法：Y＜（X＋Z），X/（X＋Z）≤1/3，該處方藥性標記為熱性。

又如小兒解感顆粒/片，處方：大青葉性寒、柴胡性寒、黃芩性寒、荊芥性熱、桔梗性平、甘草性平，方中寒性藥三味，即X為3；平性藥兩味，即Y為2；熱性藥一味，即Z為1，代入三分運算法：Y＜（X＋Z），X/（X＋Z）≥2/3，該處方藥性標記為寒性。

再如芎菊上清丸/顆粒/片，處方：川芎性熱、菊花性寒、黃芩性寒、梔子性寒、炒蔓荊子性寒、黃連性寒、薄荷性寒、連翹性寒、荊芥穗性熱、羌活性熱、藁本性熱、桔梗性平、防風性熱、甘草性平、白芷性熱。方中寒性藥七味，即X為7；平性藥兩味，即Y為2；熱性藥六味，即Z為6，代入三分運算法：Y＜（X＋Z），1/3 ＜X/（X＋Z）＜2/3，處方藥性標記為寒熱并用。Y≥（X＋Z）時，處方標記為寒熱并用，本次統(tǒng)計Y＞（X＋Z）的有兩個，即芙蓉抗流感片/顆粒/膠囊和清熱消炎寧膠囊/片，其處方成分都只有一味平性藥，Y＝（X＋Z）的只有一個，即娃娃寧。

1.3.2 君臣藥性法 參考《中國藥典》《中華人民共和國藥品管理法》《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》《關于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說明書格式內容書寫要求及撰寫指導原則的通知》等法規(guī)標準和藥品說明書中以君臣佐使排序的書寫慣例[15，32-33]，標記出每首處方中前三味藥物的藥性，處方藥味數(shù)少于三味的，根據(jù)實際藥味數(shù)判斷，本次統(tǒng)計中有三種藥屬于這種情況。處方標記為寒性的有三種情況：三味藥都為寒性；兩味藥為寒性、一味藥為平；一味藥為寒性、兩味藥為平性。處方標記為熱性的有三種情況：三味藥都為熱性；兩味藥為熱性、一味藥為平；一味藥為熱性、兩味藥為平性。三味藥中既有寒性藥又有熱性藥，則將處方標記為寒熱并用。如銀翹解毒丸，金銀花性寒、連翹性寒、薄荷性寒，處方標記為寒性；娃娃寧中琥珀性平、天竺黃性寒、鉤藤性寒，處方標記為寒性；七味螃蟹甲丸中螃蟹甲性平、訶子性平、石灰華性寒，處方標記為寒性。又如感冒疏風丸/顆粒/膠囊，處方前三味藥炙麻黃絨、苦杏仁、桂枝性熱，處方標記為熱性；麻黃止嗽丸中橘紅、麻黃性熱，桔梗性平，處方標記為熱性；小兒暑感寧糖漿中香薷性熱，佩蘭、扁豆花性平，處方標記為熱性。再如桑姜感冒膠囊/片/顆粒前三味藥中桑葉、菊花性寒，紫蘇葉性熱，處方標記為寒熱并用；回春散前三味藥中麝香性熱、牛黃性寒、制天麻性平，則處方標記為寒熱并用。

2 結果

2.1 三分運算法統(tǒng)計結果

用三分運算法統(tǒng)計，結果見表1。該180 首處方中寒性為主處方最多，為107 首（59.44%），代表性中成藥包括小兒解表口服液、葛蘭香口服液、風熱感冒顆粒等；寒熱并用處方次之，為43首（23.89%），代表性中成藥包括桑姜感冒顆粒、清熱感冒顆粒、小柴胡片等；熱性為主處方最少，為30 首（16.67%），代表性中成藥包括辛芩顆粒、表實感冒顆粒、風寒感冒顆粒等。

表1 三分運算法結果Tab 1 Tripartite algorithm method

2.2 君臣藥性法統(tǒng)計結果

用君臣藥性法分析這180 首處方（見表2），也是寒性為主處方最多，為85 首（47.22%），代表性中成藥包括小兒豉翹清熱顆粒、翠蓮解毒片、桑菊感冒丸等；寒熱并用次之，為72 首（40.00%），代表性中成藥包括芎菊上清丸、雙活感冒膠囊、芙樸感冒顆粒等；熱性為主處方最少，為23 首（12.78%），代表性中成藥包括感冒疏風片、四季感冒片、九味羌活丸等。

表2 君臣藥性法結果Tab 2 Monarch herb property method

2.3 寒熱并用型感冒中成藥的組方和功效特點

本文的兩種方法各有優(yōu)勢，相互補充，兩種方法均識別為寒熱并用型感冒中成藥的品種才能最終入選。本文中三分運算法和君臣藥性法均識別為寒熱并用的有29 首（見表3）。

表3 寒熱并用感冒中成藥Tab 3 Chinese patent medcines for cold with both cooling and warming property

寒熱并用型感冒中成藥組方中多有寒熱并用的藥物配伍組合，如感冒清熱顆粒、防風通圣丸里面的薄荷-荊芥，桑姜感冒膠囊、寶咳寧顆粒里面的桑葉-紫蘇，通宣理肺膏、小兒清肺化痰顆粒中的前胡-苦杏仁等。

寒熱并用型感冒中成藥在主治描述中多用“感冒”“流行性感冒”“外感病”等，而沒有風寒感冒、風熱感冒的明確定位，如芎菊上清丸、小柴胡片、小兒感冒寧顆粒、芙蓉抗流感片等。該類中成藥在功效描述中既有“散寒”又有“清熱”字樣，如感冒清熱顆粒、桑姜感冒顆粒、正柴胡飲膠囊、感冒解毒顆粒、雙活感冒膠囊等。

寒熱并用型感冒中成藥沒有在說明書中標明風寒感冒或風熱感冒禁用，只有小柴胡片、芙蓉抗流感片在有些廠家說明書中提示風寒感冒不適用，但其他廠家的說明書中無此提示。

有些藥物說明書中為治療風寒感冒或風熱感冒，但從組方藥味角度看，依然具有一定的寒熱并用特點。如通宣理肺丸是經典的發(fā)散風寒藥，全方由十一味中藥組成，其中黃芩、前胡和枳殼3 個藥性為寒涼或微寒的中藥，桔梗、茯苓和甘草3 個平性藥，紫蘇葉、半夏、陳皮、苦杏仁、麻黃5 個藥為溫性或微溫的中藥，方中寒性藥∶熱性藥∶平性藥的比例為3∶5∶3，寒性藥占非平性藥的比例為5/8，接近三分運算法中2/3 的臨界線；處方中前三味藥物，紫蘇葉性熱、前胡性寒、桔梗性平。本文將其納入寒熱并用范疇，對于這類藥物在臨床使用和處方點評時應予以注意。

3 討論

3.1 寒熱并用型感冒中成藥的劃分對處方審核/點評的指導意義

寒熱沖突是中成藥處方聯(lián)合用藥審核/點評的難點之一[33-36]，2018年的《中成藥臨床合理用藥處方點評北京共識》指出：治療同一疾?。êC或熱證），不同寒熱藥性的中成藥不宜同時服用（寒熱錯雜癥除外）。在實際點評過程中，藥師往往會選擇藥性單純的寒性中成藥或熱性中成藥來點評。實際臨床診療過程中，根據(jù)不同季節(jié)/不同地區(qū)感冒的發(fā)病傳變機制，寒熱并用法在治療感冒時也常常被使用。所以，本文對寒熱并用型感冒中成藥的界定，有利于規(guī)范中成藥寒熱沖突的審核和點評。并在既往共識和現(xiàn)有實際工作的基礎上，形成以下建議內容：

建議一：寒熱并用型感冒中成藥，不宜直接納入寒熱沖突的判定。

建議二：寒熱并用型感冒中成藥，與其他成分重復度低（低于30%）的寒性中成藥或熱性中成藥聯(lián)合使用時，可不判定為寒熱沖突。但建議減量聯(lián)用。

建議三：寒熱夾雜型感冒，應首選寒熱并用型感冒中成藥，而不是將寒性中成藥與熱性中成藥聯(lián)合使用。

例如，熱性的感冒疏風片與寒性的抗感解毒膠囊聯(lián)用，建議點評為寒熱沖突。因為風寒感冒顆粒和風熱感冒顆粒是兩種藥性、功能主治相反的藥物。又如，感冒清熱顆粒屬于寒熱并用型感冒中成藥，當其與板藍根顆粒聯(lián)用時，可不點評為寒熱沖突，因為從成分看，感冒清熱顆粒由五味熱性藥（荊芥穗、防風、紫蘇葉、苦杏仁、白芷）和五味寒性藥（薄荷、柴胡、葛根、苦地丁、蘆根）以及一味平性藥（桔梗）組成，而板藍根顆粒是由單味藥組成的純粹的寒性感冒中成藥。從說明書功效看感冒清熱顆粒既能散寒，又能清熱；而板藍根顆粒側重于清熱利咽。兩者的聯(lián)用可不定位寒熱沖突。

實際上，查閱歷年醫(yī)保目錄可知，感冒清熱顆粒在2017 版中屬于辛溫解表劑，在2018 版中變成了辛涼解表劑，而到2019 版中又回到了辛溫解表劑，凸顯出這一寒熱并用品種的定位矛盾。從本文可知，感冒清熱顆粒屬于典型的寒熱并用類感冒藥，既不適合歸于辛溫解表，也不適合歸于辛涼解表，而應該歸于“寒熱并用解表類”。鑒于臨床實際以及寒熱并用型感冒中成藥的組方功效特點，建議在中成藥的藥品管理時，在解表劑下另設“寒熱并用類”，以便更準確地定位和指導臨床，同時也可為其他涉及寒熱錯雜病機的中成藥處方點評提供參考。

3.2 三分運算法和君臣藥性法的合理性和局限性

研究中成藥的藥性離不開單味藥的藥性。為保證識別方法準確可行，課題組借鑒了前期國內藥性研究的大量工作，參考國內目前關于中藥復方制劑藥性研究的兩大類方法以及中醫(yī)對寒熱錯雜型感冒的認識，并以三分運算法和君臣藥性法兩種方法作為寒熱并用型中成藥的識別方案，其中，三分運算法側重于全方藥性的定性判斷，君臣藥性法側重于抓主要矛盾后的定性判斷，兩者相互印證得到最終結果。對于界定寒熱并用型中成藥這個研究目的來說，此方法是具有合理性的。

同時，這兩種方法也具有局限性。主要是忽略了單味藥之間的用量差異和炮制對中藥寒熱的影響，只考慮從共性方面理解寒熱，忽略寒、熱、溫、涼、大熱、大寒、微溫、微熱之間的程度差異，以及不同寒性或熱性中藥之間的差異。這些局限性可作為下一步工作的切入點。