絕經(jīng)激素治療的禁用與慎用情況解讀

孫曉婉，楊欣

絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy,MHT)是彌補卵巢功能衰竭而采取的一種治療措施，通過補充激素，緩解圍絕經(jīng)期女性激素分泌減退或缺乏引起的絕經(jīng)相關(guān)癥狀。

作為一種醫(yī)療措施，MHT具有它的適應(yīng)證、禁忌證及慎用情況。本文將重點討論MHT的禁忌證有哪些？哪些情況或疾病需要慎用MHT治療？醫(yī)生在臨床應(yīng)用中如何把握與評價？

1 絕經(jīng)激素治療禁忌證

在啟用MHT治療之前，如發(fā)現(xiàn)存在禁忌情況，臨床不推薦MHT治療。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會絕經(jīng)學(xué)組2018年版的指南[1]，MHT的禁忌證包括以下8種。

1.1 已知或懷疑妊娠

妊娠期不合理用藥可直接或間接地影響胎兒，產(chǎn)生不良影響。尤其在受精后3～8周，是胚胎各器官高度分化發(fā)育的敏感時期，此時若受到有害藥物作用即可能造成胎兒畸形或出生后某些部位的疾病。

己烯雌酚(diethylstilbestrol,DES)是一種合成的非甾體類雌激素，妊娠期使用DES可引起：① 女性子代生殖道畸形，成年后卵巢體積減小、功能減弱及不排卵概率增加[2]。② 男性子代生殖道畸形，生殖系統(tǒng)腫瘤[3]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，外源性雌激素可影響雄性胎鼠睪丸下降、睪丸引帶細胞的超微結(jié)構(gòu)及引帶肌動蛋白的表達，可能是其導(dǎo)致多種生殖系統(tǒng)畸形的直接或間接原因[4]。③ 不孕癥及妊娠相關(guān)疾病(如異位妊娠、自然流產(chǎn)和早產(chǎn))發(fā)病率升高[2]。

人工合成孕激素醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate,MPA)曾被報道對胎兒有致畸作用，大劑量孕激素可導(dǎo)致胎兒畸形或女性胎兒男性化、尿道下裂等生殖系統(tǒng)畸形，尚無證據(jù)表明小劑量孕激素具有類似的作用。

目前臨床上MHT常用的雌激素為天然雌激素及其衍生物，如結(jié)合雌激素、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇等；常用的孕激素為天然黃體酮或近似天然的孕激素，如微粉化(或微粒化)黃體酮和逆轉(zhuǎn)孕酮。目前尚無天然雌、孕激素對胚胎安全性的報道，為安全起見，對于已知或懷疑妊娠者，禁用MHT。

1.2 原因不明的陰道出血

引起陰道異常出血的病因可以來自生殖道的任何部位，可能由于功能性異常、炎癥、息肉、創(chuàng)傷等良性病變，也可能由于卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌等惡性病變，其中約10%最終可能診斷為子宮內(nèi)膜不典型增生或子宮內(nèi)膜癌[5]。因此，在啟用MHT之前，需要首先明確診斷，除外器質(zhì)性疾病，必要時可以做分段診刮或?qū)m腔鏡檢查予以排除。

1.3 已知或可疑患乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。乳腺作為雌、孕激素的靶器官，雌激素可以促進乳腺管增生，而孕激素則可以促進乳腺小葉及腺泡生長。作為一種性激素依賴性腫瘤，MHT不可避免地對其有不同程度的影響。

2019年Lancet發(fā)表的一項Meta分析針對MHT與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險展開討論。其中共納入24項前瞻性研究和34項回顧性研究。在前瞻性研究中，與從未應(yīng)用MHT的人群相比，有MHT應(yīng)用史者乳腺癌患病相對風(fēng)險(relative risk,RR)為1.29 (95%CI:1.27-1.30)；在回顧性研究中，該RR為1.15 (95%CI:1.12-1.19)[6]。

除陰道應(yīng)用雌激素外，其余所有方式的MHT均可增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險。前瞻性研究中，單純雌激素治療(estrogen therapy,ET)所致乳腺癌發(fā)病的RR為1.37 (95%CI:1.33-1.41)；回顧性研究中該RR為1.09 (95%CI:1.04-1.15)。應(yīng)用雌孕激素治療(estrogen progesterone therapy,EPT)的人群顯示出更高的發(fā)病風(fēng)險，其中前瞻性研究中RR為2.01 (95%CI:1.95-2.06)；回顧性研究中RR為1.53 (95%CI:1.45-1.62)。替勃龍的應(yīng)用亦會導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險增加，其風(fēng)險比(hazard ratio,HR)為1.57 (95%CI:1.43-1.72)。

另外，MHT對乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的影響與其應(yīng)用時間有關(guān)。應(yīng)用時間在1年以內(nèi)的MHT幾乎不增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。應(yīng)用ET 1～4年、5～14年分別增加患乳腺癌風(fēng)險17%、33%；應(yīng)用EPT 1～4年、5～14年分別增加60%、108%。提示乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險隨MHT應(yīng)用時間的延長而升高。

綜上，目前證據(jù)表明已知或可疑的乳腺癌仍然是MHT的禁忌證。對于乳腺癌幸存患者，不推薦使用MHT進行相關(guān)癥狀的治療，可酌情選用非激素療法包括可樂定、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑以及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、加巴噴丁和陰道潤滑劑。

1.4 已知或可疑患性激素依賴性惡性腫瘤

性激素依賴性惡性腫瘤包括子宮內(nèi)膜癌、子宮肉瘤、具有內(nèi)分泌功能的卵巢腫瘤及黑色素瘤。

1.4.1 子宮內(nèi)膜癌 子宮內(nèi)膜癌分為兩種類型，I型為雌激素依賴型，占子宮內(nèi)膜癌的90%，其發(fā)病與雌激素長期作用而無孕激素拮抗有關(guān)；II型為非雌激素依賴型，其發(fā)病與雌激素?zé)o明確關(guān)系。

目前多個指南[1]已明確指出，保留子宮者單用雌激素會增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險；規(guī)范加用孕激素則不會增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險。MHT連續(xù)聯(lián)合治療方案可比序貫治療更好地保護子宮內(nèi)膜，雌孕激素序貫方案中孕激素的使用時間不應(yīng)短于10～14天[7]。

對于子宮內(nèi)膜癌幸存者，既往回顧性研究均表明MHT(單雌激素或雌激素+孕激素治療)不增加復(fù)發(fā)風(fēng)險。最新一項Meta分析結(jié)果顯示，雌激素+孕激素治療對腫瘤復(fù)發(fā)具有保護作用 (OR=0.23,95%CI:0.08-0.66)；單雌激素治療未顯示此效應(yīng)(OR=0.35,95%CI:0.06-2.10)[8]。

以上研究結(jié)果表明，對于早期I型子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者使用MHT不會增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險。北美絕經(jīng)學(xué)會(The North American Menopause Society,NAMS)指南[9]指出：對于低危的早期子宮內(nèi)膜癌(FIGO II期及以下)患者，在成功治療基礎(chǔ)上，無高危復(fù)發(fā)因素者(早期高分化、肌層浸潤小于1/3，雌激素受體和腹水沖洗液均為陰性)，若沒有其他應(yīng)用雌激素禁忌證的，可根據(jù)實際情況進行MHT。對于FIGO II期以上的子宮內(nèi)膜癌患者，術(shù)后5年無復(fù)發(fā)者，可考慮應(yīng)用MHT，并連續(xù)加用孕激素預(yù)防內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)。對于高危因素多或晚期患者、FIGO II期以上患者術(shù)后5年內(nèi)，禁用MHT。

綜上，雌激素+孕激素(足量、足療程)MHT不增加患子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險。已確診或可疑子宮內(nèi)膜癌患者禁用MHT。I型子宮內(nèi)膜癌早期幸存者應(yīng)用MHT不增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險。

1.4.2 子宮肉瘤 子宮肉瘤比較少見，惡性程度高，占子宮惡性腫瘤的2%～4%。子宮平滑肌肉瘤是非激素依賴性腫瘤，該類患者術(shù)后不存在MHT的禁忌證。子宮癌肉瘤是一種未分化的子宮內(nèi)膜癌亞型，與雌激素明顯相關(guān)，是MHT禁忌證。子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤也是性激素敏感性腫瘤，對于該類患者使用MHT的研究較少，目前認為是禁忌證。

1.4.3 卵巢惡性腫瘤 與性激素相關(guān)的卵巢惡性腫瘤包括生殖細胞腫瘤、性索間質(zhì)腫瘤(如顆粒細胞瘤)和子宮內(nèi)膜樣癌。已知或可疑診斷此類疾病的患者，均為MHT的禁忌證。

對于MHT與新發(fā)卵巢惡性腫瘤風(fēng)險，婦女健康研究(Women’s Health Initiative,WHI)未發(fā)現(xiàn)MHT(結(jié)合雌激素+MPA)與其存在關(guān)聯(lián)[10]。最新一項Meta分析結(jié)果顯示，長期單用雌激素治療可能與卵巢癌風(fēng)險輕度增加有關(guān)，但無統(tǒng)計學(xué)意義[11]。

此外，對于卵巢癌術(shù)后患者MHT的使用問題，目前認為MHT不增加卵巢癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險。最新一項Meta分析結(jié)果顯示，MHT組卵巢癌相關(guān)死亡率更低 (HR=0.63,95%CI:0.44-0.90)，兩組復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.71,95%CI:0.45-1.14)[12]。對于卵巢生殖細胞腫瘤，一般認為MHT不增加其復(fù)發(fā)風(fēng)險[12]；卵巢顆粒細胞瘤可分泌甾體激素，MHT可能刺激殘余癌灶生長從而增加復(fù)發(fā)風(fēng)險，通常不建議MHT；對于卵巢的子宮內(nèi)膜樣癌，雌、孕激素受體證明是有功能活性的，Ⅲ期及以上幸存者目前尚不建議MHT。

1.4.4 黑色素瘤 女性生殖系統(tǒng)惡性黑色素瘤多發(fā)于圍絕經(jīng)期婦女，惡性程度高，預(yù)后差，以外陰最為常見，易向尿道及陰道擴散，卵巢原發(fā)性惡性黑色素瘤者罕見。目前認為是MHT禁忌證。

1.5 最近6個月內(nèi)患活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病

生理狀態(tài)下，血液中的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)(纖維蛋白溶解系統(tǒng))保持動態(tài)平衡，但在某些誘發(fā)凝血過程的因素作用下，如血管壁損傷、血小板改變、血液凝固性增高、抗凝功能改變等，上述的動態(tài)平衡被破壞，觸發(fā)了凝血過程，便可形成血栓。

MHT可以增加靜脈血栓和腦卒中的風(fēng)險，原因可能與血管動脈粥樣斑塊形成、口服雌激素單獨或聯(lián)合孕激素增加活化凝血指標(biāo)水平、使自然抗凝血水平下降有關(guān)，并與MHT的使用年齡、雌激素的劑量與使用途徑、孕激素的類型均有密切相關(guān)性[5]。英國百萬婦女研究證實，靜脈血栓栓塞增加與MHT的使用有關(guān)。在開始用藥的第1年其發(fā)生率最高，在最初的6個月相對危險性幾乎增加了5倍，1年后下降至零增長。綜上所述，對于6個月內(nèi)有血栓栓塞性疾病發(fā)作的患者禁用MHT。

1.6 嚴(yán)重肝腎功能不全

肝臟是雌、孕激素的主要代謝器官，代謝產(chǎn)物主要經(jīng)由腎臟排出。嚴(yán)重的肝腎功能障礙可以影響雌、孕激素的代謝，同時加重肝腎負擔(dān)，加重原有疾病。

對于此類患者禁用MHT，應(yīng)積極治療原發(fā)病，待肝腎功能改善后，如有需要，可行MHT，但一般選擇非腸道吸收途徑(如經(jīng)皮、經(jīng)陰道)用藥，以減輕肝腎負擔(dān)[5]。

1.7 血卟啉癥、耳硬化癥

血卟啉病是由血紅素生物合成途徑中相關(guān)酶活性改變，導(dǎo)致卟啉類化合物代謝紊亂而引起的疾病。性激素對該病不良作用的機制尚不清楚，可能與類固醇激素5還原酶缺陷有關(guān)，使5類固醇代謝不適當(dāng)?shù)卦黾?，后者是肝功轉(zhuǎn)氨酶合成異常的誘發(fā)因素。卟啉主要在肝臟和紅骨髓合成，轉(zhuǎn)氨酶合成異常影響卟啉代謝，從而誘發(fā)血卟啉癥。因此，血卟啉病患者禁止使用MHT。

耳硬化癥是以骨迷路出現(xiàn)灶性疏松而導(dǎo)致鐙骨足板的活動受限，臨床上表現(xiàn)為傳導(dǎo)性耳聾的一種中耳疾病。妊娠能夠加重臨床耳硬化癥的聽力減退，是導(dǎo)致或加重聽力惡化的重要因素。妊娠的次數(shù)增加了聽力惡化的風(fēng)險。最新研究表明，雌激素可以降低破骨細胞對核因子B受體激活劑配體的反應(yīng)并誘導(dǎo)破骨細胞凋亡[13]；雌激素誘導(dǎo)的泌乳素升高可通過阻斷骨保護蛋白保護系統(tǒng)來對抗雌激素保護，表現(xiàn)為骨密度下降，骨質(zhì)被分解、吸收，代之以疏松的海綿狀骨質(zhì)導(dǎo)致耳硬化癥。因此，雖然目前暫無MHT與耳硬化癥的相關(guān)報道，但也將耳硬化癥列為MHT的禁忌證。

1.8 與孕激素相關(guān)的腦膜瘤

腦膜瘤占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的14.4%～19.0%，多為良性腦外腫瘤。女性顱內(nèi)腦膜瘤的發(fā)病率為男性的2倍，脊柱內(nèi)腦膜瘤的發(fā)病率為男性的10倍。目前已明確雌、孕激素可以促進人腦膜瘤細胞的增殖。

不同的MHT方案與腦膜瘤之間的關(guān)系存在差異：O’Shea等[14]研究表明黃體酮、雌激素和雄激素可以刺激腦膜瘤的生長。觀察性研究數(shù)據(jù)顯示，單雌激素增加了患腦膜瘤的風(fēng)險[15]。2019年中國的一項病例對照研究表明，尤其對于雌、孕激素聯(lián)合使用和/或長期使用的患者，MHT是一個獨立危險因素，可以促進腦膜瘤的發(fā)生與發(fā)展[16]。

綜上所述，腦膜瘤對雌、孕激素敏感，可引起腫瘤的生長和復(fù)發(fā)，因此該類患者應(yīng)避免MHT。此外，腦膜瘤完全切除后大多數(shù)腫瘤可以治愈，手術(shù)切除后不作為MHT禁忌。

2 絕經(jīng)激素治療慎用情況

臨床上還在存在一些情況或疾病，可以酌情考慮應(yīng)用MHT但又需要慎重進行相關(guān)治療，稱為慎用情況。與明確的適應(yīng)證和禁忌證相比，慎用情況的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對不足，在臨床實踐中具有爭議。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會絕經(jīng)學(xué)組2018年版的指南[1]，MHT的慎用情況包括以下13種。

2.1 子宮肌瘤

子宮肌瘤的生長依賴于卵巢類固醇激素[17]，目前認為子宮肌瘤不是MHT的禁忌證。肌瘤體積越小，長大的風(fēng)險越小(最大直徑<5 cm的患者MHT安全性較高)。替勃龍和口服EPT如安今益可能更具優(yōu)勢；經(jīng)皮EPT可能促進肌瘤生長，但影響較小。替勃龍對子宮肌瘤的影響最小，安全性優(yōu)于EPT。這可能與其具有可抑制子宮肌瘤生長的雄激素活性有關(guān)。應(yīng)注意隨訪，每年體檢觀察子宮肌瘤變化情況。

2.2 子宮內(nèi)膜異位癥

傳統(tǒng)觀點認為子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EM)是雌激素依賴型的疾病，MHT可能引起異位內(nèi)膜的進展。雌激素閾值假說[18]認為可以根據(jù)各組織對雌激素不同的敏感性設(shè)置一個雌激素“窗”，其寬度為雌激素濃度的范圍，在“窗口”范圍內(nèi)既能抑制骨質(zhì)丟失，又不刺激內(nèi)膜生長。因此，從理論上說每個EM患者都可能存在安全的雌激素補充窗口。

目前認為，EM不是MHT的絕對禁忌證。對于全子宮切除和雙附件切除術(shù)后手術(shù)絕經(jīng)、無較大殘留病灶的婦女，在能夠保證隨訪的情況下，MHT是可行的。對于保留子宮和(或)卵巢的婦女，需要根據(jù)病灶大小評價治療的風(fēng)險。無論患者有無子宮，激素替代時均建議采用連續(xù)聯(lián)合療法或替勃龍；雌激素建議采用超低劑量，孕激素的用法應(yīng)采用連續(xù)聯(lián)合療法，不建議采用周期療法。雙附件切除術(shù)后可立即開始MHT，延遲治療開始時間對癥狀的復(fù)發(fā)沒有顯著影響。鑒于個體差異性應(yīng)堅持個體化治療，采用最低有效劑量進行治療。注意規(guī)律隨訪：一旦癥狀復(fù)發(fā)則停止MHT，并對相關(guān)癥狀進一步檢查。另外，EM患者(無論是否進行MHT治療)存在殘留異位內(nèi)膜癌變(如卵巢子宮內(nèi)膜樣癌)可能，其顯著風(fēng)險因子包括無對抗的雌激素補充和肥胖[體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)>27 kg/m2]。盡管數(shù)據(jù)有限，但提示異位內(nèi)膜癌變更可能發(fā)生于單用雌激素的患者。綜上，對于不宜或不敢進行MHT的患者建議采用其他替代療法來減輕絕經(jīng)癥狀及保護骨質(zhì)健康。

2.3 子宮內(nèi)膜增生史

子宮內(nèi)膜增生是一種子宮內(nèi)膜腺體不規(guī)則的增殖，是指子宮內(nèi)膜腺體與間質(zhì)比例相對正常增殖期比例升高，主要與無孕激素拮抗的持續(xù)雌激素刺激有關(guān)[19]。目前認為診斷子宮內(nèi)膜增生不是MHT的絕對禁忌證。診斷子宮內(nèi)膜增生、未經(jīng)治療的患者，應(yīng)在MHT前進行恰當(dāng)?shù)闹委熤钡酵耆孓D(zhuǎn)。對于保留子宮的患者，雌孕激素聯(lián)合方案具有更好的安全性；全子宮切除術(shù)后患者是否需要聯(lián)合使用孕激素目前尚無明確證據(jù)。

規(guī)范化MHT不增加子宮內(nèi)膜病變發(fā)生率，對于在MHT治療過程中出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚的患者，應(yīng)除外老年婦女子宮縮小，宮腔分泌物排出困難，導(dǎo)致宮腔積液、宮腔線分離等。推薦經(jīng)陰道B超監(jiān)測子宮內(nèi)膜：內(nèi)膜厚度以5 mm為警戒值，如超過5 mm建議宮腔鏡檢查+診刮術(shù)。

2.4 未控的糖尿病

低濃度雌激素可以增加胰島素受體數(shù)量、酪氨酸磷酸化水平，增加胰島素敏感性，促進胰島素介導(dǎo)的糖轉(zhuǎn)運，增強糖代謝關(guān)鍵酶的活性；而高濃度雌激素可以降低胰島素受體數(shù)量、酪氨酸磷酸化水平，導(dǎo)致胰島素抵抗[20]。

目前認為糖尿病不是MHT的禁忌證，絕經(jīng)后MHT有助于血糖控制。經(jīng)皮制劑對既往的代謝紊亂干擾更輕，對甘油三酯升高或呈升高傾向的婦女更應(yīng)采用非口服途徑。MHT期間應(yīng)注意密切監(jiān)測血糖。

2.5 嚴(yán)重高血壓

絕經(jīng)后女性血壓較絕經(jīng)前血壓有明顯升高，校正年齡及BMI后，絕經(jīng)后高血壓的患病率仍是絕經(jīng)前的2倍。雌激素可以激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，增加醛固酮分泌，促進水鈉潴留；雌激素可以作用于血管平滑肌細胞的雌激素受體、增加內(nèi)皮細胞一氧化氮合成酶的表達，引起血管擴張；雌激素水平下降引發(fā)肥胖、增加機體對鈉鹽的敏感性，從而成為高血壓的危險因素。

目前認為高血壓不是MHT的禁忌證。對長期、嚴(yán)重高血壓患者應(yīng)排查心血管病變，應(yīng)選用水鈉潴留不良作用小的孕激素，如屈螺酮、地屈孕酮、天然孕酮，對心血管的不良作用更少、更安全。高血壓患者開始MHT后每6個月評估、復(fù)測血壓；血壓不穩(wěn)定或難以控制者每3個月評估、復(fù)測血壓。必要時可以增加或更換降壓藥物種類。

2.6 有血栓形成傾向

多種因素均會增加血栓形成的風(fēng)險，包括多種遺傳性或獲得性易栓癥、圍手術(shù)期、腫瘤、長期臥床、高齡、肥胖、凝血因子基因突變、血栓形成史及家族史等[21]。MHT可以增加靜脈血栓和腦卒中的風(fēng)險。因此，在開始MHT之前，所有患者都要對血栓形成的危險因素進行了解和評估，陽性病史者需要前往專科就診。必要時需要進行易栓癥風(fēng)險的篩查。

經(jīng)皮雌激素血栓形成風(fēng)險較口服小，使用低劑量雌激素血栓風(fēng)險可能更低——特別對于血栓高危人群[22]。微?；S體酮膠囊可能更加安全[23]?？梢圆扇∑渌胧缡褂脧椓σm、抗凝藥物，避免久坐，檢測凝血功能等防止血栓的形成。

對于MHT期間發(fā)生偏頭痛或嚴(yán)重頭痛的患者，應(yīng)立即停藥；手術(shù)或創(chuàng)傷能使靜脈血栓危險性增加，應(yīng)暫緩用藥；出現(xiàn)下肢腫脹有可能為深靜脈栓塞，應(yīng)立即停藥。

2.7 膽囊疾病

雌激素可以促進膽結(jié)石核心的形成、增加膽囊膽汁的膽固醇飽和度、增加膽囊膽汁的淤積，從而提供形成結(jié)石的有利環(huán)境[24-25]。

目前認為MHT會增加膽囊疾病的發(fā)病率和手術(shù)風(fēng)險，需為患者充分解釋MHT的利弊。經(jīng)皮雌激素安全性較高，MHT期間應(yīng)注意密切隨訪。

2.8 癲癇

雌激素、雌孕激素比值及泌乳素水平與月經(jīng)相關(guān)性癲癇呈正相關(guān)，孕激素水平與之呈負相關(guān)，即雌激素為高危因素，孕激素為保護因素。

目前推薦使用最低有效劑量的MHT，密切觀察病情變化，根據(jù)需要調(diào)整抗癲癇藥物的用量[5]。圍絕經(jīng)期癲癇婦女更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松、外傷和骨折，因此可考慮補充鈣和維生素D。

2.9 偏頭痛

50%～68%的女性在月經(jīng)周期前都有偏頭痛經(jīng)歷，偏頭痛的發(fā)作與體內(nèi)雌激素水平呈負相關(guān)。

MHT用藥前及用藥過程中應(yīng)進行全面評估，尤其注意腦卒中危險因素的評價。經(jīng)皮貼劑或霜劑的血清雌激素濃度更穩(wěn)定、肝臟效應(yīng)更小，但MHT對頭痛癥狀的改善具有個體特異性，治療前及治療期間應(yīng)向患者充分說明。此外，可以督促患者進行生活方式的調(diào)整及管理，如保持適度運動、減少鹽和脂肪的攝入、限制煙酒攝入、建議食用水果、蔬菜和富含纖維的食物等[26]。

2.10 哮喘

育齡婦女在月經(jīng)來潮前5～7天可以出現(xiàn)明顯的哮喘發(fā)作，以月經(jīng)2～3天發(fā)生率達到高峰，月經(jīng)來潮后癥狀逐步減輕[27]。其發(fā)病機制目前尚不清楚，可能與性激素、前列腺素及β2腎上腺受體功能以及情緒因素等有關(guān)[28]。

目前認為在無吸煙、無超重、既往有過敏性疾病史的圍絕經(jīng)期婦女中使用MHT可能增加過敏反應(yīng)和哮喘的發(fā)病率。為獲得盡量穩(wěn)定的血清雌激素水平，建議使用經(jīng)皮、連續(xù)的MHT可能具有更高的安全性，用藥期間需密切隨訪哮喘發(fā)作情況。

2.11 高催乳素血癥

目前MHT對于催乳素的作用存在爭議，不同MHT方案對催乳素水平的影響是否存在差別，目前尚無充分的直接證據(jù)[5]。

建議在明確適應(yīng)證、無禁忌證的情況下采用最低有效劑量進行MHT。高催乳素血癥與代謝性疾病相關(guān)，治療前應(yīng)慎重評價心血管健康情況及相關(guān)危險因素。需要密切隨訪，定期復(fù)查催乳素，必要時復(fù)查垂體影像學(xué)檢查。

2.12 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

雌激素可以通過調(diào)控多種免疫因子如IL-2，參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)的發(fā)生發(fā)展[29]。在SLE患者中，卵巢早衰、骨質(zhì)疏松癥及心血管疾病的發(fā)生率高，因此MHT治療很有必要。

由于MHT在SLE患者中的應(yīng)用仍具有爭議，因此在MHT前需要由免疫專科醫(yī)生評估，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分知情同意，待病情穩(wěn)定再考慮使用MHT治療。目前認為MHT不宜用于狼瘡疾病活動、高滴度抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物濃度或有血栓栓塞病史的SLE患者；用于抗心磷脂抗體陰性、無既往心血管事件的SLE患者是安全的[30]。SLE患者中高血壓和高血脂等傳統(tǒng)心血管高危因素的發(fā)生率高于普通人，需要密切監(jiān)測。治療藥物上，替勃龍具有較好的有效性和安全性。

2.13 乳腺良性疾病及乳腺癌家族史

絕經(jīng)后女性常見的乳腺良性疾病包括乳腺纖維囊性病變、脂肪壞死和乳管乳頭狀瘤。在全面評價適應(yīng)證與禁忌證、充分告知病情與治療選擇的情況下，這些患者可以接受MHT，但需要密切隨訪。

其中對于癌變概率無顯著增加的組織類型，如脂肪壞死和不伴增生的纖維囊性病變，可以選擇安全性更高的替勃龍或經(jīng)皮EPT。對于癌變概率顯著增加的組織類型，如增生性纖維囊性病變和乳管乳頭狀瘤，建議專科就診，必要時手術(shù)切除治療。

此外對于具有乳腺癌家族史的女性，需要進行詳細的評估，進行個體化分析，并嚴(yán)密隨訪[5]。懷疑高風(fēng)險易感基因遺傳者建議專科就診，必要時進行突變基因鑒定。

3 小結(jié)

MHT作為一種醫(yī)療措施，并非所有絕經(jīng)后婦女均可使用。在應(yīng)用之前和應(yīng)用過程中，應(yīng)咨詢相關(guān)專業(yè)的醫(yī)生，多學(xué)科合作，權(quán)衡利弊，逐一檢查排除所有的禁忌證。對于慎用情況，應(yīng)采取比常規(guī)隨診更為嚴(yán)密的措施，加強監(jiān)測病情的進展。