重視絕經(jīng)激素治療的個體化

謝小倩，謝梅青

絕經(jīng)是所有老年女性都會經(jīng)歷的一個生理過程。從絕經(jīng)過渡期開始，由于卵巢分泌的雌激素水平波動性下降可能導(dǎo)致一系列包括血管舒縮癥狀(vasomotor symptoms，VMS)、軀體及精神心理癥狀、生殖泌尿道癥狀(genito-urinary syndrome of menopause,GSM)在內(nèi)的絕經(jīng)綜合征。絕經(jīng)后，低雌激素內(nèi)環(huán)境使心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松癥骨折的發(fā)生風(fēng)險增加。卵巢功能衰竭嚴(yán)重影響絕經(jīng)后女性的生活質(zhì)量和生命健康。絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy，MHT)是治療VMS、GSM最有效的方法，并且可以預(yù)防絕經(jīng)相關(guān)的骨量丟失和骨質(zhì)疏松癥骨折。

但是，不合理地使用MHT也可能增加一些疾病甚至是惡性腫瘤的風(fēng)險。如何使MHT的獲益最大化、風(fēng)險最小化？使用MHT的首要原則是有MHT適應(yīng)證而沒有MHT禁忌證。MHT常用的藥物主要包括雌激素、孕激素和替勃龍(tibolone)。根據(jù)絕經(jīng)女性的癥狀、基礎(chǔ)疾病情況、治療需求等，個體化選擇用藥方案、藥物種類、用藥途徑、用藥劑量、用藥時間，才能達(dá)到治療效果最好、不良反應(yīng)最小。

1 絕經(jīng)激素治療方案的個體化

1.1 子宮未切除的女性的用藥方案

對于絕經(jīng)過渡期僅有月經(jīng)失調(diào)癥狀的女性，可單用孕激素周期性治療，如口服地屈孕酮10～20 mg/d或微?；S體酮200～300 mg/d，于月經(jīng)或撤退性出血的第14天起，連續(xù)使用10～14 d，或?qū)m腔內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)，該方法尤其適合于既往有子宮內(nèi)膜增生史的患者。

若要緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀和預(yù)防骨質(zhì)疏松，則需要全身性補(bǔ)充雌激素。對于子宮未切除的女性，在補(bǔ)充雌激素的同時還需要補(bǔ)充足量、足療程的孕激素，防止子宮內(nèi)膜增生和癌變。仍希望有月經(jīng)樣出血的女性，可使用雌孕激素序貫方案。包括連續(xù)序貫方案：在治療過程中每天均用藥，如雌二醇/雌二醇地屈孕酮片(1/10或2/10劑型)1片/d，共28 d；也可連續(xù)用口服或經(jīng)皮雌激素28 d，后10～14 d加用孕激素；周期序貫方案：在治療過程每周期有3～7 d不用任何藥物，如戊酸雌二醇片/戊酸雌二醇醋酸環(huán)丙孕酮片，1片/d，共21 d；也可采用連續(xù)用口服或經(jīng)皮雌激素21～25 d，后10～14 d加用孕激素，然后停藥3～7 d，再開始下一周期[1]。

對于不希望有月經(jīng)樣出血的女性以及絕經(jīng)1年后的女性，建議采用雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案，如每天雌激素(口服或經(jīng)皮途徑)+孕激素，連續(xù)給藥；也可采用復(fù)方制劑如雌二醇/屈螺酮片1片/d，連續(xù)給藥[1]。序貫方案對子宮內(nèi)膜的保護(hù)作用不如連續(xù)聯(lián)合方案[2]。若長期用藥(≥5年)，建議使用連續(xù)聯(lián)合方案。此外連續(xù)口服替勃龍也適用于不希望有月經(jīng)樣出血的女性。國外有使用巴多昔芬20 mg+結(jié)合雌激素0.45 mg用于預(yù)防子宮未切除女性的骨質(zhì)流失和緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，不會增加乳房疼痛發(fā)生率，特別適合乳腺密度高的女性。

1.2 子宮已切除的女性的用藥方案

對于子宮已切除的女性，若要緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀和預(yù)防骨質(zhì)疏松，可單純補(bǔ)充雌激素，口服或經(jīng)皮給藥。單純使用雌激素的乳腺癌風(fēng)險低于雌孕激素聯(lián)合方案[3]。但是對于嚴(yán)重子宮內(nèi)膜異位癥行全子宮加雙側(cè)附件切除術(shù)的患者，如需MHT，建議使用雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案或替勃龍治療至少2年后再改為單用雌激素。因子宮內(nèi)膜不典型增生而切除子宮的患者，是否需聯(lián)合使用孕激素尚無明確證據(jù)，所有患者均應(yīng)密切隨訪。

1.3 絕經(jīng)生殖泌尿綜合征的用藥方案

單純緩解生殖泌尿道萎縮癥狀時，可陰道局部使用雌激素，如雌三醇乳膏、普羅雌烯陰道膠丸或霜、結(jié)合雌激素軟膏，1次/d，連續(xù)使用2周，癥狀緩解后改為2次/周。短期(3～6個月)局部應(yīng)用雌激素陰道制劑，無需加用孕激素，但缺乏超過1年使用的安全性數(shù)據(jù)，長期使用者應(yīng)監(jiān)測子宮內(nèi)膜。

2 絕經(jīng)激素治療藥物種類和用藥途徑的個體化

2.1 雌激素

雌激素補(bǔ)充是MHT的核心，MHT時應(yīng)使用天然雌激素。對于緩解潮熱出汗、預(yù)防骨質(zhì)疏松而言，全身用藥，包括各種口服雌激素和經(jīng)皮雌激素，均可達(dá)到滿意的療效?？诜萍に乜墒垢呙芏戎鞍啄懝檀?、甘油三酯、載脂蛋白A升高，使低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B降低，增加血管緊張素原、C-反應(yīng)蛋白，具有促凝血效應(yīng)。而經(jīng)皮雌激素使高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、載脂蛋白A輕微增加，使低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B輕微減少，不增加血管緊張素原、C-反應(yīng)蛋白，對凝血的效應(yīng)是輕微促凝效應(yīng)[4]。口服用藥符合大部分人的用藥習(xí)慣，但因存在肝臟首過效應(yīng)，對具有血栓高危因素者或以甘油三脂升高為主的血脂異常者不適用。目前認(rèn)為經(jīng)皮給藥可減少M(fèi)HT的靜脈血栓、卒中、患膽囊疾病的風(fēng)險[5-6]，對于有肝膽功能障礙或血栓形成高危因素者，經(jīng)皮雌激素更有優(yōu)勢。對于超重或肥胖(體質(zhì)量指數(shù)>25 kg/m2)且患有代謝綜合征或高血壓的絕經(jīng)女性推薦首選經(jīng)皮雌激素[7]。

對于僅存在陰道局部癥狀者，建議局部用藥，局部療效更佳，又可避免全身不良作用。經(jīng)陰道用雌激素制劑是女性特有的一種給藥方法，避免了肝臟首過效應(yīng)，可持續(xù)給藥，無胃腸道刺激，同時限制全身性吸收，全身不良作用小，很少發(fā)生陰道流血。經(jīng)陰道使用雌激素不受“窗口期”的限制，在患者年齡很大時仍可應(yīng)用。這種局部用藥，可以在陰道局部提供足量的雌激素，能夠逆轉(zhuǎn)陰道組織的萎縮性改變，顯著改善患者陰道干燥、陰道刺痛、性交痛和性交后出血等陰道萎縮癥狀[8]。同時有助于恢復(fù)泌尿系統(tǒng)的正常菌群和生理值，增強(qiáng)泌尿生殖道上皮細(xì)胞對感染和炎癥的抵抗能力，改善患者尿急、尿痛、尿頻和尿失禁等泌尿道癥狀。絕經(jīng)后婦女陰道手術(shù)圍術(shù)期使用，可以縮短手術(shù)時間，降低術(shù)中出血量，加快術(shù)后切口愈合。從子宮內(nèi)膜的安全性考慮，目前證據(jù)表明，常規(guī)劑量陰道局部使用結(jié)合雌激素半年至1年內(nèi)是安全的；若減少劑量，理論上推測更安全，但尚無足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。雌三醇軟膏中所含的活性成分雌三醇，具有對陰道黏膜雌激素受體的選擇性作用，與子宮內(nèi)膜受體幾乎不結(jié)合，在正常使用劑量下不會發(fā)生子宮內(nèi)膜增殖。普羅雌烯軟膏中所含的雌激素為普羅雌烯，具有等電位的特點(diǎn)，極性低，無法通過陰道黏膜，具有嚴(yán)格的局部作用，理論上無需加用孕激素。所有上述藥物，均無長期(1年以上)應(yīng)用的全身安全性資料。若長期使用，建議仍應(yīng)檢測子宮內(nèi)膜，根據(jù)檢測情況決定是否定期應(yīng)用孕激素。

2.2 孕激素

孕激素在MHT中的作用是防止子宮內(nèi)膜異常增生(包括子宮內(nèi)膜增生過長和不典型性增生)和癌變。孕激素主要分為兩大類：天然孕激素和人工合成孕激素。各種孕激素除了具有共同的孕激素效應(yīng)外，不同衍生物來源的孕激素，還會具有弱雌激素活性、雄激素活性、抗雄激素活性、糖皮質(zhì)激素活性或抗鹽皮質(zhì)激素活性等，正是因為這些“其他作用”，不同孕激素對脂代謝、糖代謝、心血管、乳腺疾病等方面會有不同的影響。臨床上應(yīng)有針對性地選擇孕激素。合成孕激素的血栓風(fēng)險高于天然孕激素[9]，并可能削弱MHT的心血管獲益。天然孕激素，如微粉化孕酮，或接近天然的孕激素，如地屈孕酮，引起乳腺癌的風(fēng)險更小[10]。而人工合成的孕激素對子宮內(nèi)膜的轉(zhuǎn)化效果更好，引起子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險更小[2]。

孕激素的給藥途徑有口服、注射、經(jīng)陰道給藥以及宮腔給藥。注射劑由于使用不方便，很少用于MHT。MHT時孕激素主要以口服用藥。對于不適合口服孕激素的女性，也可以選擇陰道使用天然孕激素。經(jīng)陰道使用孕激素主要局部作用于子宮，因其全身血藥濃度較低，故全身性不良反應(yīng)減少[11]。但目前關(guān)于MHT中經(jīng)陰道使用孕激素的研究數(shù)量及樣本量較小，還沒有統(tǒng)一的陰道使用孕激素的最佳用量推薦。de Ziegler D等[12]研究了136例絕經(jīng)女性在每日使用雌激素的情況下，每周期連續(xù)使用黃體酮凝膠4%(45 mg)治療10 天，或每周使用兩次黃體酮凝膠4%(45 mg)，6個月后，80%～90%表現(xiàn)出可預(yù)測的陰道出血，對所有異常出血的患者進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢，沒有顯示增生。另一項針對30例絕經(jīng)后婦女的研究，每天給予雌激素凝膠1.5 mg，每隔一天使用一次陰道黃體酮膠囊100 mg，持續(xù)3年，子宮內(nèi)膜活檢顯示靜息或萎縮的子宮內(nèi)膜，無子宮內(nèi)膜增生病例[13]。宮腔內(nèi)給藥主要是指LNG-IUS，該系統(tǒng)在子宮腔局部緩慢定量釋放孕激素，在子宮內(nèi)膜的藥物濃度極高，吸收入血少，可有效保護(hù)子宮內(nèi)膜，又避免了口服藥的全身不良反應(yīng)，尤其適用于有子宮內(nèi)膜增生史的患者。對于有精神疾病的婦女，優(yōu)選天然孕酮陰道用藥或LNG-IUS，以防止與精神藥物相互作用[14]。

2.3 替勃龍

替勃龍(7-甲基異炔諾酮)本身不屬于雌激素或孕激素，口服吸收后在肝臟轉(zhuǎn)化為具有弱的雌激素、孕激素和雄激素活性的三種代謝中產(chǎn)物，也是絕經(jīng)后MHT重要藥物。該藥連續(xù)應(yīng)用，1.25～2.5 mg/d，婦女不產(chǎn)生周期性出血。由于其在不同的組織中產(chǎn)生不同的激素受體作用，替勃龍被稱為組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑：在骨骼、大腦以及陰道中產(chǎn)生雌激素作用，而在子宮內(nèi)膜和乳腺組織則無雌激素作用。因此子宮未切除的女性應(yīng)用此藥時，不必再加用其他孕激素。替勃龍可緩解絕經(jīng)后VMS和改善泌尿生殖道萎縮，可顯著降低絕經(jīng)女性骨折的發(fā)生率；在改善性欲望、性興奮、性滿意度、性反應(yīng)，及低落情緒的效果優(yōu)于雌激素聯(lián)合孕激素方案。大多數(shù)有關(guān)替勃龍的安全性數(shù)據(jù)表明：替勃龍不會增加絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險；不增加年齡較輕女性的卒中風(fēng)險，但可致年齡較大的女性腦卒中風(fēng)險增加；不增加絕經(jīng)后女性的乳腺癌風(fēng)險，不會增加靜脈血栓疾病或心血管事件的風(fēng)險[15]。替勃龍對以下人群可能更獲益：傳統(tǒng)雌激素聯(lián)合孕激素MHT后乳房疼痛明顯、乳房密度增加、性欲低下、情緒異常、已排除器質(zhì)性病變的陰道出血患者。

3 絕經(jīng)激素治療劑量個體化

雌激素的標(biāo)準(zhǔn)劑量為：口服結(jié)合雌激素0.625 mg，戊酸雌二醇1～2 mg，雌二醇凝膠1.25～2.5 g(2.5 g凝膠內(nèi)含1.5 mg 17-β雌二醇)。小于該劑量的就稱為小劑量MHT，如口服結(jié)合雌激素0.3～0.45 mg，戊酸雌二醇0.5 mg。不同個體間雌二醇在藥代動力學(xué)方面有很大差異，老年女性可能有更多的心血管疾病風(fēng)險和相關(guān)事件。因此，針對不同婦女，應(yīng)個體化用藥，選擇出適宜該個體的最佳劑量。

國際絕經(jīng)學(xué)會(2016)建議“MHT應(yīng)逐步確定最低有效劑量”，并認(rèn)為“比常規(guī)劑量低的MHT能夠維持大部分使用者的生活質(zhì)量”[16]。低劑量的MHT卒中和血栓風(fēng)險相對較低。對一些特殊的患者，如子宮內(nèi)膜異位癥和子宮肌瘤患者，在MHT時更應(yīng)該考慮劑量的影響。對于子宮內(nèi)膜異位癥，應(yīng)選擇一個既不刺激病灶生長、又能緩解絕經(jīng)癥狀的劑量，因此小劑量MHT應(yīng)該是這些患者的最佳選擇。對于有偏頭痛的患者，建議使用最低劑量的經(jīng)皮雌激素，以避免引發(fā)頭痛，并且雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案更可取[17]。但并非所有患者都只能選擇小劑量，卵巢早衰的患者可能標(biāo)準(zhǔn)劑量的MHT更為恰當(dāng)。對于不同年齡段女性，全身性MHT推薦劑量如下： ① 健康的絕經(jīng)后早期女性(距離末次月經(jīng)≤6年)：戊酸雌二醇1～2 mg，結(jié)合雌激素0.625 mg，17-β雌二醇凝膠1～2 mg。替勃龍1.25～2.5 mg[7]; ② 健康的絕經(jīng)后晚期女性(距離末次月經(jīng)>10年)：戊酸雌二醇1 mg，結(jié)合雌激素0.3～0.45 mg，17-β雌二醇凝膠0.5～1 mg。替勃龍1.25 mg。建議連續(xù)聯(lián)合給藥[7];③ 原發(fā)性卵巢功能不全女性：戊酸雌二醇2 mg，結(jié)合雌激素0.625 mg，17-β雌二醇凝膠1.5～2 mg[7];④ 超重或肥胖且患有代謝綜合征或高血壓的女性：首選經(jīng)皮或經(jīng)皮低劑量或超低劑量雌激素，17-β雌二醇凝膠1～1.5 mg或2 mg[7];對于子宮未切除的女性，孕激素的劑量對于保護(hù)子宮內(nèi)膜很重要，且周期序貫方案中，孕激素的使用時間不應(yīng)短于10～14天。微?；S體酮用于周期序貫治療時，在月經(jīng)周期的后半周期口服用藥，200～300 mg/d，連用10～14天；用于連續(xù)聯(lián)合治療時，口服用藥100 mg/d，經(jīng)陰道用藥100～200 mg/d。地屈孕酮用于周期序貫治療時，在月經(jīng)周期的后半周期用藥，10～20 mg/d，連用10～14天；用于連續(xù)聯(lián)合治療時，5 mg/d。

4 用藥時間的個體化

絕經(jīng)年齡和MHT的啟動時間決定了心血管的獲益和風(fēng)險。老年女性可能有更多的心血管疾病風(fēng)險和相關(guān)事件，風(fēng)險因素少的年輕患者會從MHT獲得更多益處。臨床對照試驗的薈萃分析表明，在絕經(jīng)10年之內(nèi)或60歲之前開始MHT，不增加冠心病、卒中風(fēng)險[18]。最近一份來自芬蘭全國處方登記處的報告稱，MHT開始得越早，降低與冠心病相關(guān)的死亡風(fēng)險越明顯[19]。對于卵巢早衰的女性，建議其絕經(jīng)后盡早使用MHT以減少骨量丟失，延緩心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，MHT使用至少持續(xù)到平均女性絕經(jīng)年齡。

MHT的持續(xù)時間目前沒有強(qiáng)制性限制，只要存在MHT的適應(yīng)證，沒有禁忌證，且MHT的獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險時，可以持續(xù)使用，但是需要定期進(jìn)行風(fēng)險獲益評估。從長遠(yuǎn)獲益來看，MHT逐漸減量與突然停藥并無差別。