王耀獻(xiàn)從胃腎相關(guān)論治2型糖尿病腎臟病*

郭小樂(lè)，鄭慧娟，田蕾，于博睿，郭敬，王耀獻(xiàn)

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病之一。近年來(lái)，隨著社會(huì)生產(chǎn)結(jié)構(gòu)的變化，我國(guó)糖尿病患者數(shù)量劇增，慢性腎臟病的病因譜便隨之而發(fā)生變化[1-2]。糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病常見(jiàn)的慢性微血管并發(fā)癥之一。近年來(lái)，DKD發(fā)病率也顯著上升，目前已經(jīng)成為我國(guó)中老年人發(fā)生終末期腎臟病的首要病因[3]。DKD的高發(fā)病率不但給醫(yī)療體系帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)，也給社會(huì)帶來(lái)了嚴(yán)重的財(cái)政負(fù)擔(dān)[4-5]。目前，西醫(yī)治療DKD主要是通過(guò)降血糖、降血壓、降血脂和配合生活方式的改善、飲食管理，以達(dá)到改善患者癥狀的目的，但很難控制疾病的進(jìn)展[6-7]。近年來(lái)，中醫(yī)藥在治療DKD方面有著顯著的優(yōu)勢(shì)，不僅可以降低蛋白尿、保護(hù)腎功能，還可以延緩DKD的發(fā)展進(jìn)程，對(duì)降低大血管事件的發(fā)生、提高患者生存率、改善生活質(zhì)量具有重要意義[8-10]。

王耀獻(xiàn)，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，北京中醫(yī)藥大學(xué)副校長(zhǎng)，北京中醫(yī)藥大學(xué)腎病研究所所長(zhǎng)，國(guó)家腎病重點(diǎn)專科學(xué)科帶頭人，兼任中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)主任委員、中國(guó)民族醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)會(huì)長(zhǎng)等職。王教授師從國(guó)醫(yī)大師呂仁和教授，臨床擅長(zhǎng)治療內(nèi)科腎病，對(duì)糖尿病腎病有獨(dú)特的見(jiàn)解。王師結(jié)合自己長(zhǎng)期的臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為內(nèi)熱不但是引起糖尿病的初始因素，也是糖尿病發(fā)展成為糖尿病腎病的推動(dòng)因素?；谖改I相關(guān)理論，王師認(rèn)為，糖尿病病位在胃腸，初由胃腸結(jié)熱所致，日久耗氣傷陰，結(jié)于腎絡(luò)，損傷脈絡(luò)，導(dǎo)致“腎絡(luò)癥瘕”，最終發(fā)展成為糖尿病腎病。

1 病因病機(jī)

1.1 “二陽(yáng)結(jié)，謂之消”是DKD的誘因歷代醫(yī)家均將糖尿病的病機(jī)歸納為“陰虛燥熱”，而在新時(shí)代背景下，王師從臨床總結(jié)現(xiàn)代糖尿病的發(fā)病特點(diǎn)，認(rèn)為糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生主要與不良的生活方式密切相關(guān)，比如高糖高脂飲食、多逸少動(dòng)、思慮過(guò)重等[11]。正如《素問(wèn)·奇病論》曰：“此肥美之所發(fā)也，其人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。”論述了由于飲食不節(jié)導(dǎo)致胃腸積熱，繼而發(fā)生消渴。王師將其高度概括為“二陽(yáng)結(jié)，謂之消”?！岸?yáng)結(jié)，謂之消”一語(yǔ)出自《素問(wèn)·陰陽(yáng)別論》。所謂“二陽(yáng)”，是指陽(yáng)明，是胃和大腸的合稱，胃腸燥熱結(jié)郁日久，遂生消渴。正如《儒門事親》曰：“風(fēng)消者，二陽(yáng)之病。二陽(yáng)者，陽(yáng)明也。陽(yáng)明者，胃與大腸也…… 火伏于內(nèi)，久而不已，為風(fēng)所鼓，消渴腸胃?！蓖鯉熞虼颂岢鰞?nèi)熱不僅是引起糖尿病的初始因素，也是糖尿病發(fā)展成為糖尿病腎病的推動(dòng)因素。

1.2 “內(nèi)熱致癥”是DKD的發(fā)展，“腎絡(luò)癥瘕”是DKD的結(jié)局胃與腎經(jīng)絡(luò)相連、生理相關(guān)、病理相及，聯(lián)系密切[12]，稱為胃腎相關(guān)。胃和腎分屬于人體的后天和先天，共司人體的生長(zhǎng)和發(fā)育，關(guān)系著人體的水谷精微代謝，故有“先天之陰陽(yáng)藏于腎，后天之陰陽(yáng)本于胃”之說(shuō)[13]。

《醫(yī)門法律·消渴門》曰：“消渴之患，常始于微而成于著，始于胃而極于肺腎。”是指消渴燥熱日久，上耗肺氣，下傷腎陰。熱為陽(yáng)邪，其性易動(dòng)，胃與腎以經(jīng)絡(luò)相連，病程日久，熱邪入于虛損之腎絡(luò)，進(jìn)而導(dǎo)致消渴病腎病的發(fā)生，正如《丹溪心法》曰：“熱伏于下，腎虛受之……此渴水飲不多，隨即溺下，小便多而濁，病屬下焦，謂之消腎。”熱邪郁于腎絡(luò)則易阻滯氣機(jī)，腎絡(luò)細(xì)小迂曲，縱橫交錯(cuò)，有易滯易瘀、易息成積的特點(diǎn)，氣滯無(wú)以行血，又導(dǎo)致血絡(luò)瘀滯。正如《素問(wèn)·痹論》曰：“病久入深，營(yíng)衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)失疏，故不通?！痹餆嵊挚蓚蚝囊?，煉液為痰，痰瘀互結(jié)，成為有形之病理產(chǎn)物，反過(guò)來(lái)又與無(wú)形之熱交濟(jì)相惡，阻滯氣血運(yùn)行，于腎絡(luò)處結(jié)成窼穴，息以成積，遂而導(dǎo)致腎絡(luò)癥瘕形成，而癥瘕的形成則為DKD的最終結(jié)局。癥瘕又可作為新的致病因素，阻滯氣血而難以消散，進(jìn)而加重病情。

近年來(lái)研究也發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的腸道菌群普遍存在失調(diào)，腸道內(nèi)具有保護(hù)作用的雙歧桿菌、乳酸菌含量大幅減少，變形菌門、大腸埃希菌等革蘭陰性菌比例增加，導(dǎo)致內(nèi)毒素產(chǎn)生增多，腸道黏膜通透性提高，進(jìn)而發(fā)生“l(fā)eaky gut”(腸漏)現(xiàn)象，導(dǎo)致內(nèi)毒素釋放入血，刺激NF-κB磷酸化，產(chǎn)生大量炎癥因子[14-16]。而這種代謝性炎癥產(chǎn)生的過(guò)程，就是燥熱郁結(jié)的過(guò)程[17]。如《重訂廣溫?zé)嵴摗吩唬骸爸嗅t(yī)所謂伏火癥，即西醫(yī)所謂內(nèi)炎癥也?！毖装Y介質(zhì)刺激可加速系膜基質(zhì)合成[18]，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞過(guò)表達(dá)α-SMA，向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化[19]，最終引起腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化，這種腎臟微炎癥所致纖維化的過(guò)程與“內(nèi)熱致癥”的病機(jī)過(guò)程如出一轍。

熱邪初入腎絡(luò)，如同星火燎原，導(dǎo)致早期腎絡(luò)經(jīng)氣脹滿，迫血流速，從而出現(xiàn)“腎氣從陽(yáng)則開，陽(yáng)大盛則關(guān)門大開”之病理現(xiàn)象，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為早期腎小球的高灌注、高濾過(guò)、高跨膜壓狀態(tài)十分契合。相關(guān)研究亦發(fā)現(xiàn)，DKD早期內(nèi)熱證患者腎小球?yàn)V過(guò)率明顯增加，并與腎臟高濾過(guò)率呈正相關(guān)[20]。病至中期，熱勢(shì)逐漸深入，內(nèi)熱進(jìn)一步耗氣傷陰，無(wú)形之熱附著有形之邪，使腎關(guān)不固，精微物質(zhì)外泄，導(dǎo)致蛋白尿漏出[21]。到晚期，熱邪與已成癥瘕相搏，導(dǎo)致腎體失用，致使體內(nèi)濁邪無(wú)法排出而潴留[22]。由此可見(jiàn)，“內(nèi)熱”不僅是DKD的重要導(dǎo)火索，還是DKD病情進(jìn)展的重要的推動(dòng)因素?；诖耍鯉熖岢觥皟?nèi)熱致癥”是DKD的核心病機(jī)理論。

2 辨治特色

2.1 中西結(jié)合，早防早治迄今為止，DKD發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚未完全明了，DKD早期起病隱匿，不容易被診察，其發(fā)展成為終末期腎衰竭的速度大約是其他腎臟疾病的14倍，因此，DKD的防治是醫(yī)學(xué)界的難題[23-24]。王師秉承中醫(yī)“未病先防、既病防變”的理念，一是提倡通過(guò)早期篩查、改變生活方式來(lái)預(yù)防DKD的發(fā)生；二是提倡早診斷早治療，要控制血糖、血壓。對(duì)于糖尿病的患者，王師建議除了定期服用降血糖藥以外，中藥也要及早干預(yù)。中藥不僅降血糖療效顯著，還可以預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。

2.2 病證結(jié)合，辨病為先辨證論治是中醫(yī)學(xué)治療的核心，王師臨床上治療DKD，在崇尚辨證的同時(shí)，提倡以辨病為先。西醫(yī)診斷DKD是以尿蛋白排泄率為主要標(biāo)準(zhǔn)，王師認(rèn)為DKD在早期無(wú)明顯癥狀，僅有微量蛋白尿，小便亦不表現(xiàn)出渾濁，病情往往隱匿，僅靠中醫(yī)學(xué)的望、聞、問(wèn)、切四診很難發(fā)現(xiàn)，對(duì)早期DKD患者很有可能漏診，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的儀器可以精確而快速地檢測(cè)出尿中是否存在白蛋白及嚴(yán)重程度。DKD晚期雖表現(xiàn)出大量蛋白尿，即中醫(yī)學(xué)講的“尿濁、色白如膏”，但其診斷又并非單純以小便的變化為準(zhǔn)，還要結(jié)合腎小球的病理改變，而這些病理改變，不是肉眼所能觀察，需要借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的實(shí)驗(yàn)室檢查。王師認(rèn)為借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的先進(jìn)手段，可以明確疾病的類型及性質(zhì)，對(duì)于DKD的治療具有重要意義。因此，辨病論治是治療DKD的首選。

2.3 動(dòng)態(tài)分析，分期論治Mogensen分期將DKD分為5期，說(shuō)明DKD的發(fā)展處于動(dòng)態(tài)變化之中，并非一蹴而就，而不同階段，臨床癥狀表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查也不一。王師根據(jù)多年的臨證經(jīng)驗(yàn)，將DKD分為早、中、晚三期[25]：早期陰虛燥熱明顯，其臨床表現(xiàn)與糖尿病相似，如：口干多飲、多尿、大便干結(jié)、小便黃赤、舌紅苔黃等，此時(shí)伏熱初入腎絡(luò)，尚無(wú)有形之邪產(chǎn)生；中期開始出現(xiàn)蛋白尿，血肌酐正?；蜉p度升高，臨床癥狀比較典型，可見(jiàn)心煩易怒、口唇紫暗、怕熱多汗、大便黏膩、小便渾濁、舌暗紅、苔黃膩等，此時(shí)伏熱損傷腎絡(luò)，導(dǎo)致癥瘕成形；晚期腎絡(luò)空虛，癥瘕堅(jiān)固不移，腎氣衰敗，痰飲、瘀血內(nèi)停，臨床表現(xiàn)為水腫、高血壓，血肌酐明顯升高，可見(jiàn)喘促、心悸、嗜睡、納呆、泡沫尿多，甚則尿少尿閉等。

3 組方用藥

3.1 主方分析王師在總結(jié)前人的基礎(chǔ)上，針對(duì)DKD“內(nèi)熱致癥”的病機(jī)，根據(jù)其本虛標(biāo)實(shí)之證，提出了“清熱消癥”的基本治療大法，以達(dá)到“清補(bǔ)通透、邪祛正安”的目的。王師依據(jù)多年的臨證經(jīng)驗(yàn)，自擬清熱消癥方，方藥組成：生黃芪30 g，當(dāng)歸15 g，生地黃30 g，鱉甲10 g，海藻10 g，牡蠣30 g，牛蒡子15 g，黃連6 g。此方為基本方，根據(jù)不同時(shí)期，加減論治。方中用黃芪補(bǔ)益元?dú)鉃榫划?dāng)歸、生地黃滋陰養(yǎng)血活血為臣；鱉甲、海藻、牡蠣、牛蒡子、黃連清熱通絡(luò)為佐使。諸藥合用，通補(bǔ)兼施，共奏益氣養(yǎng)陰通絡(luò)、清熱消癥之功。

現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪甲苷可通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平，以誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮對(duì)腎組織的保護(hù)作用[26-27]。當(dāng)歸多糖能抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移分化的發(fā)生，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)成分的生成與降解，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)糖尿病腎纖維化的保護(hù)作用[28]。生地黃、山茱萸能改善腎臟病變，使腎小球系膜基質(zhì)擴(kuò)展縮小，從而使腎組織的表達(dá)受到抑制，起到延緩腎小球硬化進(jìn)程的作用[29]。牛蒡子苷抑制劑可以阻斷多元醇通路代謝，激活膠原酶，減少腎小球細(xì)胞外基質(zhì)成分的表達(dá)，從而延緩糖尿病微血管病變的發(fā)展[30]。復(fù)方鱉甲軟肝方能夠降低腎組織ET1含量，保護(hù)腎功能，進(jìn)而延緩腎功能衰竭[31]。海藻糖可激活足細(xì)胞自噬，從而發(fā)揮保護(hù)糖尿病小鼠腎臟的作用[32]。牡蠣提取物可以改變大鼠足細(xì)胞NEPHRIN蛋白，抑制ERK活化，減少尿蛋白，進(jìn)而對(duì)阿霉素腎病大鼠有一定的治療作用[33]。

3.2 隨癥加減若胃腸燥熱明顯者，加葛根、黃芩、玄參以清熱解毒；若痰瘀明顯者，加夏枯草、浙貝母、水蛭、三七、桃仁以化痰消癥；若濕濁明顯者，加蠶砂、薏苡仁、通草、土茯苓、車前子以清熱利濕；若伴有血脂高者，加三七、紅曲以活血消脂；若水腫明顯者，加大腹皮、益母草、澤蘭以利水消腫；若伴有皮膚瘙癢者，加荊芥、防風(fēng)以疏風(fēng)止癢；若伴有嘔逆、反酸者，加竹茹、煅瓦楞、烏賊骨以和胃降逆。

4 典型病例

焦某，男，45歲，2015年3月26日初診。主訴：發(fā)現(xiàn)血糖升高10年余?，F(xiàn)病史：患者10年前因口干、口渴、多飲、多尿、體質(zhì)量下降，就診于山西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，確診糖尿病，規(guī)律服用二甲雙胍、優(yōu)降糖，血糖控制不佳，改為胰島素治療，血糖由空腹9.2 mmol·L-1降至6.7 mmol·L-1。2015年3月11日因夜尿頻至山西人民醫(yī)院檢查，糖化血紅蛋白：7.3%，空腹血糖5.7 mmol·L-1，餐后30 min血糖7.7 mmol·L-1，餐后60 min血糖12.2 mmol·L-1，餐后120 min血糖11.9 mmol·L-1，餐后180 min血糖10.4 mmol·L-1；胰島素空腹：12.07 TU·mL-1；尿肌酐：12 418.2 μmol·L-1，尿微量白蛋白：241.4 mg·L-1，24小時(shí)尿蛋白定量：0.64 g，尿常規(guī)：PRO(+)。既往史：高血壓10年?，F(xiàn)癥見(jiàn)：腰酸背困，全身乏力，眠差易醒，夜尿頻，大便溏，舌質(zhì)暗，有瘀斑，苔薄白膩，脈弦細(xì)。西醫(yī)診斷：糖尿病腎病，中醫(yī)診斷：消渴病腎病(氣陰兩虛、腎絡(luò)瘀滯證)。予以自擬清熱消癥方加減，處方：生黃芪30 g，生地黃30 g，生龍骨、生牡蠣各50 g，鱉甲10 g，海藻10 g，炒酸棗仁50 g，白芍30 g，當(dāng)歸10 g，柴胡10 g，炒梔子10 g，牛蒡子 30 g，丹參30 g，三七4 g，川牛膝30 g，夜交藤30 g，牡丹皮15 g。30劑，每日1劑，水煎服。

2015年5月20日二診：腰酸背困、乏力好轉(zhuǎn)，仍入睡困難，眠差易醒，大便溏，舌質(zhì)暗紅，苔白膩，脈弦緩。檢查：24小時(shí)尿蛋白定量：0.46 g，尿mAlb 97.59 mg·L-1。處方：黨參20 g，茯苓50 g，炒白術(shù)10 g，炒薏苡仁30 g，砂仁5 g，陳皮10 g，桔梗10 g，炙甘草10 g，白扁豆10 g，生黃芪30 g，防風(fēng)5 g，炒酸棗仁60 g，川芎10 g，知母10 g，夜交藤50 g。30劑，每日1劑，水煎服。

2015年6月25日三診：諸癥好轉(zhuǎn)，無(wú)明顯不適，偶爾入睡困難，舌質(zhì)暗紅，苔薄白，脈緩。檢查：24小時(shí)尿蛋白定量：0.25 g，尿Rt：PRO(-)。上方加芡實(shí)15 g，金櫻子15 g，白芍15 g，牡丹皮15 g，去知母、夜交藤。30劑，每日1劑，水煎服。

按語(yǔ)：患者素體脾胃虛弱，加之后天操勞、肝氣郁結(jié)，導(dǎo)致氣陰不足，遂發(fā)為消渴。消渴日久，脾虛無(wú)以運(yùn)化津液，津液停聚為痰，郁熱傷及腎絡(luò)，熱聚痰瘀，導(dǎo)致腎絡(luò)癥瘕，致使腎臟功能失司，精微不固，故可見(jiàn)尿中蛋白增多。初診以清熱消癥方合丹梔逍遙散加味，以益氣養(yǎng)陰安神、活血消癥通絡(luò)。二診各項(xiàng)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，癥狀緩解，腎絡(luò)瘀滯已不明顯，腎功能逐漸恢復(fù)，而脾胃虛弱、痰濕內(nèi)盛仍表現(xiàn)明顯，故用參苓白術(shù)散以健脾利濕為主，合用酸棗仁湯安神為輔。三診尿蛋白呈陰性，效佳，但24小時(shí)尿蛋白定量仍未正常，故守方治療，因舌苔白膩消失，痰濕已不盛，繼續(xù)加芡實(shí)、金櫻子補(bǔ)腎固澀之品以善后，而無(wú)留濕之弊。