高血壓炎癥反應與血壓達標及動脈硬化相關(guān)性*

傅為武，李曠怡，張英儉，梁章榮，洪丹東，王慶高

1.佛山市中醫(yī)院，廣東 佛山 528000； 2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院心血管科，廣西 南寧 530023

高血壓是以體循環(huán)動脈壓升高為主的心血管系統(tǒng)疾病之一，其中原發(fā)性高血壓又稱高血壓病。高血壓病是導致心血管危險事件的主要危險因素之一[1-2]。血壓變異性增加是心血管疾病的獨立危險因素[3]。目前，臨床對高血壓發(fā)生發(fā)展的機制仍未完全了解。雖然有大量的抗高血壓藥物可作用于該類疾病，但仍有大部分患者未得到有效控制[4]。因此，臨床迫切需要療效更好的治療方法和藥物。

1 高血壓與炎癥反應

高血壓是環(huán)境和遺傳因素共同作用的結(jié)果，其中一個重要因素是低度炎癥[5]。研究發(fā)現(xiàn)，C反應蛋白(C reactive protein CRP)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)與高血壓呈正相關(guān)[6]。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥與高血壓中內(nèi)皮細胞活化和功能障礙有關(guān)，并且這兩個病理過程相互聯(lián)系。炎癥是導致各種因素(例如糖尿病和低血脂)內(nèi)皮激活的機制之一。這種炎癥介導的內(nèi)皮細胞激活是引發(fā)高血壓的重要步驟。高血壓也會使內(nèi)皮細胞惡化，從而導致血壓進一步惡化，形成惡性循環(huán)。

2 高血壓與動脈硬化

高血壓的本質(zhì)就是動脈血管病變，舒張、收縮功能異常。血管緊張素Ⅱ刺激人血管平滑肌細胞，引起動脈硬化，動脈硬化反過來又會導致血壓升高。臨床上多采用踝臂指數(shù)(ankle-brachial index,ABI)和臂踝脈搏波傳導速度(brachial ankle pulse wave velocity，baPWV)評估動脈硬化程度。ABI不但可以反映下肢動脈硬化閉塞的程度，也可以反映全身動脈硬化閉塞的程度[7]。baPWV是動脈僵硬的標志物，是卒中、心肌梗死、心力衰竭甚至全因死亡率較好的預測指標[8-9]。Ishida等[10]觀察1 344名無高血壓參與者的數(shù)據(jù)，這些參與者至少測量兩次ABI，間隔至少36個月，ABI值異常的參與者被排除在外，發(fā)現(xiàn)基線ABI、收縮壓和高血壓發(fā)病率的年變化呈正相關(guān)。Lee 等[11]招募2 000名高血壓患者，發(fā)現(xiàn)baPWV與血壓值呈正相關(guān)，也是心血管事件和死亡率的有力預測指標。

3 高血壓炎癥與血壓達標的相關(guān)性

高血壓的發(fā)病與內(nèi)皮細胞的功能關(guān)系較大。內(nèi)皮細胞覆蓋在血管壁內(nèi)表面，能生成、激活和釋放許多血管活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)心血管功能。隨著年齡增長以及各種心血管危險因素的出現(xiàn)，內(nèi)皮細胞功能會出現(xiàn)異常(血管炎性反應等)，釋放炎性因子，影響血管的彈性和結(jié)構(gòu)，引起血壓上升。相關(guān)研究證實，高血壓患者即使血壓達標，大多數(shù)高血壓患者的炎性因子水平，如TNF-α、IL-6等，仍高于正常血壓人群[12]。血壓達標的高血壓患者相對于未治療的高血壓患者，炎癥因子水平下降[3]，證明了炎癥反應對血壓達標有影響，但仍需進一步研究。

4 相關(guān)炎癥因子與高血壓病

研究表明，炎癥標志物水平升高與高血壓發(fā)作、器官損害具有關(guān)聯(lián)[13-14]。高血壓患者中許多炎癥標記物已顯示升高，與心血管預后相關(guān)。CRP可能是研究最廣泛的炎癥標志物，在高血壓患者血液中水平升高，并與預后有關(guān)。在高血壓患者中也觀察到其他標志物水平升高，例如IL-1β、IL-6、TNF-α 和白細胞[15]。

4.1 CRPCRP是急性期反應物和慢性低度炎癥的標志物，可以預測心血管事件，并被作為與血管壁生物學相關(guān)的唯一循環(huán)生物標志物[16]。高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)的升高可能是高血壓早期發(fā)展的標志，血管的重塑會導致動脈硬化并導致高血壓的發(fā)展。炎癥標志物，特別是hs-CRP水平，與高血壓的收縮壓和舒張壓均有關(guān)，在高血壓人群中的水平比正常人群高[17]。Cheng等[18]制備3種hs-CRP過表達模型大鼠，發(fā)現(xiàn)高水平hs-CRP的大鼠會出現(xiàn)自發(fā)性高血壓，心臟肥大，心肌纖維化和內(nèi)皮依賴性舒張功能受損，提示hs-CRP不僅是炎癥生物標志物，而且還是高血壓的驅(qū)動因素。Liu等[19]納入4 291例新診斷的穩(wěn)定性冠心病患者，根據(jù)hs-CRP水平將其分為3組，并根據(jù)高血壓狀態(tài)進一步分層，發(fā)現(xiàn) hs-CRP與冠狀動脈病變相關(guān)，高hs-CRP水平的高血壓患者心血管事件風險顯著升高。Cortez等[20]發(fā)現(xiàn)，CRP水平高于平均數(shù)的患者，發(fā)生重大心血管事件的額外風險增加了1倍，CRP水平是年輕肥胖患者、動態(tài)血壓不受控制和非浸潤型患者心血管不良預后的有效預測指標。Seyfeli等[21]納入了95名新診斷的高血壓患者和20名血壓正常者，根據(jù)相對心室壁厚度將患者分為正常、同心重塑、同心和偏心肥大4組，發(fā)現(xiàn)高血壓患者血清 hs-CRP與左心室舒張功能、同心肥大顯著相關(guān)。

4.2 IL-6IL-6是促炎細胞因子，由T細胞和巨噬細胞分泌，以刺激免疫反應。與正常血壓人群相比，高血壓患者的血漿IL-6水平升高[22]。血管緊張素Ⅱ刺激人血管平滑肌細胞，導致IL-6的表達和釋放增加。IL-6可刺激血管平滑肌細胞的增殖，這是高血壓早期的特征[23]。Mao等[24]使用亞硫酸氫焦磷酸測序技術(shù)對96例原發(fā)性高血壓患者以及96名年齡和性別相當?shù)慕】等巳哼M行了外周血DNA甲基化分析，發(fā)現(xiàn)IL-6基因的低甲基化增加了原發(fā)性高血壓的風險。Zhang等[25]采用慶大顆粒治療血管緊張素Ⅱ介導的高血壓小鼠，顯著降低了其收縮壓和舒張壓，并且降低了血清細胞因子(IL-6、TNF-α)。Fang等[26]用阿托伐他汀治療自發(fā)性高血壓大鼠，發(fā)現(xiàn)其可以抑制高血壓大鼠炎癥反應、降低IL-6水平，減輕心肌纖維化。Hashmat等[27]將鹽敏感高血壓大鼠分為治療組與對照組，治療組接受抗IL-6治療，對照組不予處理，發(fā)現(xiàn)抗 IL-6 治療的高血壓大鼠血壓和腎臟髓質(zhì)中IL-6相對下降，進一步對治療組大鼠腎臟中免疫細胞行流式細胞術(shù)分析，發(fā)現(xiàn)治療組的單核細胞和巨噬細胞總數(shù)顯著降低，說明抗IL-6治療可抑制高血壓和終末器官損害的發(fā)展。

4.3 TNF-αTNF-α主要由單核吞噬細胞分泌，可誘導內(nèi)皮細胞通過自分泌或旁分泌模式分泌血管活性物質(zhì)，導致血管舒張或收縮功能改變，最終導致血壓升高[28]。TNF-α升高可加速脂質(zhì)過氧化，破壞內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)和功能，導致分泌活性物質(zhì)的內(nèi)皮細胞失衡，致使血壓升高[29]。Luo等[30]聯(lián)合使用沙丁魚肽和槲皮素治療高血壓，發(fā)現(xiàn)其可降低收縮壓，心臟、左心室和腎臟的質(zhì)量及TNF-α水平。Song等[31]通過慢性抑制自發(fā)性高血壓大鼠下丘腦室旁核中的TNF-α，發(fā)現(xiàn)可以延緩高血壓的進展并減輕心臟肥大，并恢復神經(jīng)遞質(zhì)平衡。

4.4 細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)ICAM-1作為黏附分子，幾乎僅由活化的內(nèi)皮細胞產(chǎn)生。ICAM-1是負責白細胞遷移到血管壁內(nèi)皮下層的分子[32]。ICAM-1和血壓變異性之間呈正相關(guān)。厄貝沙坦屬于血管緊張素Ⅱ抑制劑，其溶出度受限，生物利用度較低，為26%～60%，通過利用親水性基質(zhì)(如泊洛沙姆)進行固體分散，可以克服生物利用度低的限制。Harmely等[33]用厄貝沙坦-泊洛沙姆188固體分散體治療高血壓大鼠，觀察血清ICAM-1和 IL-8水平，發(fā)現(xiàn)高血壓大鼠的ICAM-1和 IL-8水平顯著低于陽性對照組。曲怡等[34]采用高鹽喂養(yǎng)法制備高血壓前期模型大鼠，分為治療組與對照組，治療組給予補陽還五湯灌胃治療，共治療5周，發(fā)現(xiàn)治療組的ICAM-1的mRNA表達降低，證實補陽還五湯可能通過下調(diào)血管黏附分子表達，改善高血壓前期大鼠血管損傷。王建波等[35]用防己黃芪湯治療肥胖型高血壓大鼠，可以顯著下調(diào)NF-κB、ICAM-1 mRNA表達，降低血壓，表明防己黃芪湯可以抑制NF-κB信號通路的激活和炎癥因子的表達，降低血壓，延緩高血壓對靶器官的損傷。

5 高血壓炎癥與動脈硬化

現(xiàn)有研究證明，全身性炎癥與動脈僵硬度增加有關(guān)[36]，從而解釋了引發(fā)高血壓及其心血管并發(fā)癥的一種機制。高血壓是由血管緊張素Ⅱ觸發(fā)的炎癥性疾病。血管緊張素Ⅱ觸發(fā)炎癥反應，從而增加血管通透性，引起炎癥標記物的遷移和黏附，提高血管內(nèi)皮生長因子水平，引起脈管系統(tǒng)的增殖并提高水平內(nèi)皮素，引起血管硬化。高血壓與氧化應激和血管周炎有關(guān)，是導致血管周纖維化和加速血管衰老的關(guān)鍵因素[37]。

5.1 高血壓炎癥與ABIABI是指踝部收縮壓與肱動脈收縮壓之比，ABI的正常范圍：0.9

5.2 高血壓炎癥與baPWV高血壓是動脈僵硬進展的獨立危險因素[45]，高血壓與動脈硬化之間的復雜關(guān)系是基于他們之間的相互作用，高血壓可加速動脈硬化；反過來，僵硬的動脈會引起收縮末期反射波的早期返回，并增加主動脈中央壓力和后負荷，從而增加血壓[46]。Lee 等[11]招募 2 000 例高血壓患者，發(fā)現(xiàn)baPWV與高血壓血壓值呈正相關(guān)，也是心血管事件和死亡率的有力預測指標。既往研究表明，同時檢測IL-6和頸股PWV，發(fā)現(xiàn)與正常血壓組相比，高血壓患者的血漿IL-6水平和PWV值顯著升高，PWV值也與IL-6水平呈正相關(guān)[47]。Mozos 等[48]觀察56例患者，分為高血壓、血壓達標正常、正常血壓3組，經(jīng)相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn) hs-CRP與PWV顯著相關(guān)。Ohkuma等[49]隨訪了 7 656 名參與者，發(fā)現(xiàn)隨著baPWV的增加，心血管發(fā)生的危險事件顯著增加，而與傳統(tǒng)的危險因素無關(guān)。Nedogoda等[50]用培哚普利聯(lián)合氨氯地平治療高血壓患者，發(fā)現(xiàn)在血壓得到控制后，baPWV明顯低于血壓達標不好的人群。Zhang等[51]對輕度高血壓和PWV升高的患者，給予硝苯地平緩釋片24周，以達到目標血壓，期間沒有其他藥物相關(guān)的嚴重不良事件，發(fā)現(xiàn)PWV提到控制或改善。

6 中醫(yī)藥基于炎癥反應治療高血壓

6.1 中藥湯劑中藥湯劑作為古代中醫(yī)應用最廣泛的一種劑型，在今天的臨床依然應用廣泛。曹巖等[52]使用益氣化瘀平肝滋腎方輔助常規(guī)西藥治療高血壓視網(wǎng)膜病變患者，臨床療效顯著，可有效控制患者血壓，緩解視網(wǎng)膜病變，是安全有效的治療方案。鐘祥壽等[53]用黃芪降壓湯治療高血壓合并早期腎損害患者8周，發(fā)現(xiàn)黃芪降壓湯聯(lián)合常規(guī)西藥較單純西藥能更有效地控制血壓，保護腎功能，改善血管內(nèi)皮功能，治療高血壓病早期腎損害效果顯著。田夢影等[54]使用天麻鉤藤膏治療高血壓大鼠，發(fā)現(xiàn)其可明顯降低高血壓大鼠血壓水平，減少血清中炎癥因子的含量，促進心肌膠原降解，抑制心肌纖維化，其作用機制可能與降低心肌細胞炎癥反應有關(guān)。趙文等[55]使用補陽還五湯加減治療高血壓合并腦梗死患者，發(fā)現(xiàn)其改善了腦血流動力學和神經(jīng)功能，降低血壓和炎癥因子水平。

6.2 中成藥目前，臨床已廣泛應用具有控制血壓、降低炎癥反應作用的中成藥。侯彩娜等[56]用心舒寶膠囊聯(lián)合纈沙坦膠囊對比單用纈沙坦膠囊治療高血壓3個月，發(fā)現(xiàn)心舒寶膠囊聯(lián)合纈沙坦膠囊可降低炎性反應，減輕血管內(nèi)皮功能損傷，改善血壓。龔姍等[57]利用復方七芍降壓片治療炎癥因子 TNF-α 誘導高血壓大鼠炎癥環(huán)境，發(fā)現(xiàn)其能降低相關(guān)炎癥指標，降低血壓，改善內(nèi)皮損傷，保護平滑肌細胞正常功能。劉丹等[58]使用復方鉤藤降壓片能有效降低原發(fā)性高血壓大鼠的血壓，降低心率，且可通過上調(diào)相關(guān)基因、通路，抑制下游TNF-α、IL-6等炎癥因子的表達，抑制炎癥反應，從而改善高血壓病炎癥狀態(tài)。黃秀林等[59]使用六君丹參顆粒治療氣虛痰瘀型原發(fā)性高血壓，對照組口服硝苯地平控釋片，治療組加用六君丹參顆粒，治療4周為1個療程，共觀察2個療程，發(fā)現(xiàn)硝苯地平控釋片聯(lián)合六君丹參顆粒治療降壓療效更好，也顯著降低了炎癥因子水平。

6.3 針灸高血壓病多屬陽明經(jīng)證、厥陰經(jīng)證，可通過調(diào)節(jié)陰陽、疏通經(jīng)絡(luò)達到降壓目的，針刺可通過抑制交感神經(jīng)活動、調(diào)控炎癥及免疫反應等機制來發(fā)揮降壓作用[60]。王雪蕊等[61]對原發(fā)性高血壓大鼠針刺“太沖穴”，每天治療1次，共14 d，發(fā)現(xiàn)針刺可顯著改善大鼠的血壓，降低炎癥因子的水平。金圣博[62]使用溫針灸原發(fā)性高血壓大鼠足三里穴，發(fā)現(xiàn)其減輕血清炎癥狀態(tài)，提高血清抗炎能力，良性調(diào)控血管舒縮功能，從而降低炎性損傷程度，發(fā)揮對內(nèi)皮細胞的保護作用。鄭慰武[63]觀察平衡針刺原發(fā)性輕-中度H型高血壓的患者60例，分為對照組和治療組各30例，對照組給予馬來酸依那普利葉酸片治療，治療組加用平衡針刺療法，治療前兩組血壓、hs-CRP差異無統(tǒng)計學意義，治療2周后，治療組血壓、hs-CRP均低于對照組。

7 總結(jié)與展望

目前，基于高血壓炎癥反應的相關(guān)研究眾多，已取得突破性進展，亦證實了許多藥物對高血壓炎癥反應的療效。本文從高血壓炎癥反應與血壓控制及血管硬化的角度進行闡述，以表明高血壓炎癥反應對血壓控制、血管硬化進展的影響。本文納入炎癥因子CRP、TNF-a、IL-6、ICAM-1與血壓控制關(guān)系的相關(guān)文獻，為炎癥因子的水平與血壓水平的相關(guān)性研究提供支持。同時，納入血管炎癥水平與血管硬化指標ABI、baPWV水平研究文獻，表明炎癥水平與血管硬化進展的關(guān)系，提高對高血壓炎癥反應的認識及重視程度。中醫(yī)藥治療高血壓炎癥療效獨特，中醫(yī)藥對于高血壓的控制及血管炎癥、血管硬化研究已廣泛開展，中醫(yī)藥可多機制發(fā)揮作用，中藥湯劑、中成藥、針灸相關(guān)研究較多，但臨床仍未取得滿意療效，多為輔助治療，且中藥湯劑治療高血壓病的便捷性、劑量問題尤為突出。炎癥反應作為高血壓病的病理機制之一，國內(nèi)外已進行了諸多研究，并取得了重大進展，但如何更加有效地控制及預防，以減少甚至避免高血壓藥物的使用及延緩血管硬化損害，尚需進一步研究與實踐。