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    華氏巨球蛋白血癥的診斷與治療

    2022-11-15 12:42:43李健平于文征
    關(guān)鍵詞:伊布中位淋巴瘤

    李健平 于文征

    濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科,濱州 256600

    華氏巨球蛋白血癥(WM)是一種臨床上發(fā)病率比較低的惰性非霍奇金淋巴瘤,以淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓同時(shí)伴血清單克隆免疫球蛋白M(IgM)增高為特點(diǎn)[1]?;颊叱踉\時(shí)癥狀多為發(fā)熱、血細(xì)胞減少、體質(zhì)量減輕、淋巴結(jié)及臟器腫大等,并且約1/4的患者屬于無(wú)癥狀WM。大量研究證明目前的治療方案并沒(méi)有顯著延長(zhǎng)患者的生存期,治療主要以控制癥狀及減少臟器損害為目標(biāo),因而WM也被認(rèn)為是一種無(wú)法治愈的疾病,患者主要死亡原因是疾病進(jìn)展、出現(xiàn)并發(fā)癥或向高級(jí)別淋巴瘤轉(zhuǎn)化[2-3]。隨著分子生物學(xué)、遺傳學(xué)的發(fā)展和靶向藥物的不斷研發(fā),WM的診斷及治療取得了更清晰的思路,患者預(yù)后得到顯著改善。筆者將對(duì)WM的診斷及治療進(jìn)行相關(guān)綜述。

    臨床表現(xiàn)

    WM是一種惰性疾病,其臨床表現(xiàn)多種多樣,約1/4的患者在診斷時(shí)無(wú)明顯臨床癥狀。該病發(fā)病時(shí)的臨床表現(xiàn)主要為:(1)腫瘤浸潤(rùn)相關(guān)癥狀。如B癥狀、肝脾淋巴結(jié)腫大、浸潤(rùn)骨髓時(shí)導(dǎo)致的貧血、白細(xì)胞下降及血小板降低,髓外浸潤(rùn)時(shí)可發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀;(2)高黏滯綜合征。可出現(xiàn)視物模糊、頭痛、頭暈、耳鳴及下肢疼痛性痙攣等,嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)意識(shí)障礙及心力衰竭;(3)自身免疫反應(yīng)。可表現(xiàn)為Ⅱ型冷球蛋白血癥(抗IgG)及溶血性貧血、雷諾現(xiàn)象等;(4)沉積效應(yīng)。表現(xiàn)為冷凝集素病、周圍神經(jīng)病變、繼發(fā)淀粉樣變性、I型冷球蛋白血癥及無(wú)定形物沉積所致的皮膚病變及腎功能不全[4-5]。

    診斷

    世界衛(wèi)生組織將淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma,LPL)定義為:(1)由小B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的淋巴瘤;(2)通常侵犯骨髓,也可侵犯淋巴結(jié)和脾臟;(3)除外其他可能伴漿細(xì)胞分化的小B細(xì)胞淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)而將LPL浸潤(rùn)骨髓伴血清單克隆性IgM型增高定義為WM。WM的診斷為排他性診斷,所以需要結(jié)合免疫表型、病理學(xué)及遺傳學(xué)等多方面進(jìn)行綜合診斷[6]。

    1、確認(rèn)淋巴漿細(xì)胞累及骨髓及其他器官

    WM的典型病理組織學(xué)改變?yōu)樾淋巴細(xì)胞增生伴漿細(xì)胞分化。因此可通過(guò)骨髓細(xì)胞學(xué)、骨髓活檢來(lái)明確診斷。新版指南在骨髓活檢的基礎(chǔ)上強(qiáng)調(diào)了對(duì)骨髓細(xì)胞的免疫組化及流式細(xì)胞學(xué)的檢測(cè)。典型的免疫組化包括sIgM+、CD19+、CD20+、CD22+,且有10%~20%的患者表達(dá)CD5、CD10或CD23[7]。

    2、血清單克隆IgM增高

    WM患者表現(xiàn)為任何濃度的IgM單克隆免疫球蛋白血癥,血清蛋白電泳提示有M峰突起,血清免疫固定電泳多顯示IgM重鏈?zhǔn)芾?。因此,血清免疫球蛋白水平、血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳是診斷WM的重要方法。但仍需要排除其他伴有單克隆IgM水平增高的疾病,如套細(xì)胞淋巴瘤、邊緣性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病及多發(fā)性骨髓瘤等,可結(jié)合臨床表現(xiàn)及其他相關(guān)檢查進(jìn)行鑒別[5]。

    3、分子生物學(xué)改變

    3.1、MYD88突變 MYD88突變是WM最常見(jiàn)的分子遺傳學(xué)改變,在WM患者中突變率高達(dá)90%。MYD88L265P會(huì)導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路異常激活,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。并且研究報(bào)道MYD88L265P可導(dǎo)致患者的轉(zhuǎn)化率增高,進(jìn)而降低患者的生存率[8-9]。因此,對(duì)骨髓細(xì)胞進(jìn)行MYD88L265P等位基因特異性聚合酶鏈反應(yīng)或Sanger檢測(cè)突變具有重要意義。但該突變卻不是WM獨(dú)有的,也可見(jiàn)于邊緣區(qū)淋巴瘤、慢性粒細(xì)胞白血病及彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。因此不可作為唯一的特異性診斷指標(biāo)。

    3.2、CXCR4突變 CXCR4也是WM的一個(gè)重要分子標(biāo)記,約占WM患者的30%,該突變幾乎均與MYD88突變同時(shí)存在,導(dǎo)致蛋白激酶B、胞外調(diào)控激酶信號(hào)通路的持續(xù)激活,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移、黏附及生長(zhǎng)的作用。據(jù)報(bào)道,CXCR4突變的患者血清IgM水平較高,出現(xiàn)高黏滯血癥的可能性更大,且伴CXCR4的突變WM細(xì)胞對(duì)伊布替尼存在一定的耐藥性[10-12]。因此,對(duì)CXCR4基因測(cè)定不僅對(duì)診斷具有幫助,且對(duì)治療的選擇及預(yù)后具有不可忽視的作用。

    治療

    1、以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的用藥

    利妥昔單抗是一種抗B細(xì)胞表面表達(dá)的CD20抗原的單克隆抗體,該抗體與B淋巴細(xì)胞上的CD20抗原結(jié)合,可引發(fā)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。在一項(xiàng)回顧性研究中,按照是否接受利妥昔單抗治療分組,并將在治療結(jié)束后血清IgM可下降25%定義為加深反應(yīng)。研究結(jié)果表明利妥昔單抗組中約1/3存在加深反應(yīng),并可導(dǎo)致更好的總生存期(OS)[13-14]。但相關(guān)研究報(bào)道單藥治療后燃瘤反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)60%,而聯(lián)合其他化療藥物不僅療效更佳,且不良反應(yīng)明顯減低[15]。因此,目前最常用的推薦方案是以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥。常用的方案包括BR方案(利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司?。?、BDR方案(利妥昔單抗聯(lián)合硼替佐米及地塞米松)、DRC方案(利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松)。

    苯達(dá)莫司汀是一種雙功能烷化劑,通過(guò)DNA和蛋白質(zhì)之間以及蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)之間的交聯(lián)作用,起到抗腫瘤作用。在一項(xiàng)使用BR方案與DRC方案治療WM的療效對(duì)比分析中,結(jié)果表明兩組方案總有效率(ORR)無(wú)明顯差異(93%比96%),但BR組較DRC組中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)顯著延長(zhǎng)(58個(gè)月比31個(gè)月),且BR組最佳反應(yīng)中位時(shí)間為6.1個(gè)月,優(yōu)于DRC組的11.0個(gè)月[16]。在另一項(xiàng)多中心、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中也證實(shí)了BR方案可獲得更優(yōu)的緩解率及PFS,以及具有更低的毒副作用,尤其在血液毒性及感染方面[17]。此外,苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗在復(fù)發(fā)難治的WM中也有不錯(cuò)的療效,主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少[18]。

    硼替佐米屬于蛋白酶體抑制劑,最早用于多發(fā)性骨髓瘤治療,后逐漸發(fā)現(xiàn)對(duì)WM等多種淋巴系統(tǒng)腫瘤均有療效。在一項(xiàng)使用BDR方案治療的研究中,中位隨訪時(shí)間86個(gè)月,59例患者的ORR為85%,PFS為43個(gè)月,周圍神經(jīng)病變發(fā)生率約占46%。硼替佐米聯(lián)合利妥昔單抗可產(chǎn)生快速協(xié)同作用,對(duì)于高黏滯綜合征及需要快速降低IgM的患者采用該方案將會(huì)取得令人滿意的治療效果,但往往因?yàn)榕鹛孀裘椎纳窠?jīng)毒性導(dǎo)致治療的中斷,而將硼替佐米改為每周1次的皮下注射治療方案可減輕該不良反應(yīng)[19-20]。

    DRC方案作為另一種治療初診WM的一線治療方案,在相關(guān)研究中報(bào)道其ORR約83%,2年P(guān)FS約67%,中位反應(yīng)時(shí)間約4.1個(gè)月[21]。在一項(xiàng)182例WM患者接受不同治療方案的回顧性研究中,57例接受BR方案治療,87例接受BDR方案治療,38例接受DRC方案治療,估計(jì)5年OS在BR組、BDR組及DRC組分別為95%、96%和81%,10年的OS分別為87%、84%和61%,3組的最佳反應(yīng)中位時(shí)間分別為18個(gè)月、20個(gè)月和30個(gè)月。研究結(jié)果證實(shí)接受BR及BDR方案治療的患者OS時(shí)間比DRC組長(zhǎng),且DRC組的中位反應(yīng)時(shí)間較前兩組慢,因此該方案不適用于需要快速控制疾病進(jìn)展的患者[22-24]。

    2、氟達(dá)拉濱

    氟達(dá)拉濱系核苷酸類似物,據(jù)報(bào)道,以氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)聯(lián)合化療具有效率高、反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn),且氟達(dá)拉濱對(duì)初診WM反應(yīng)率、PFS及OS均優(yōu)于經(jīng)典藥物苯丁酸氮芥。在一項(xiàng)使用FCR方案(氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺及利妥昔單抗)治療初診WM的研究中,結(jié)果顯示ORR約為74%[25]。相關(guān)研究證實(shí)氟達(dá)拉濱對(duì)干細(xì)胞具有損傷作用,對(duì)預(yù)行自體干細(xì)胞移植的患者應(yīng)盡量避免使用。并且核苷類似物有加快疾病轉(zhuǎn)化、進(jìn)展為骨髓增生異常綜合征或者急性髓系白血病的可能[26]。因此,氟達(dá)拉濱不作為低危患者的一線首選用藥。

    3、依維莫司

    依維莫司是一種口服哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑,臨床上主要用于腎移植及心臟移植術(shù)后的免疫排斥反應(yīng),近年來(lái),隨著對(duì)該藥的不斷研究,現(xiàn)已證實(shí)對(duì)淋巴瘤具有一定的治療效果。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,給予患者每天口服10 mg依維莫司治療,直至疾病進(jìn)展或不可耐受,結(jié)果表明60例患者中位PFS為21個(gè)月,ORR為73%[部分緩解(PR)50%,輕微緩解(MR)23%],其中初診WM達(dá)到PR者占61%。并且相較于復(fù)發(fā)難治WM,接受治療的初診WM中位起效時(shí)間也明顯加快(約2個(gè)月)以及具有較低的毒副作用[27]。提示,依維莫司對(duì)WM的治療具有高反應(yīng)率及可耐受性毒副作用,尤其對(duì)于初診的WM患者來(lái)說(shuō),依維莫司是一種可選擇的治療方案。

    4、新一代的蛋白激酶抑制劑

    4.1、卡非佐米 卡非佐米作為第二代蛋白酶體抑制劑,相比于初代的硼替佐米,突出的優(yōu)點(diǎn)在于其較低的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率。在一項(xiàng)前瞻性的Ⅱ期試驗(yàn)中,旨在研究使用CaRD方案(卡非佐米、利妥昔單抗、地塞米松)后患者的完全緩解(CR)、PR及安全性和耐受性。給予患者卡非佐米20 mg/m2,d 1、2、8、9(周期1)及36 mg/m2(周期2~6),地塞米松20 mg d 1、2、8、9及利妥昔單抗375 mg/m2、每21 d方案治療,直至患者不能耐受逐漸減量至停藥。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)ORR為87.1%,36%的患者達(dá)到了非常好的部分緩解(VGPR)/CR,且MYD88和CXCR4突變對(duì)療效無(wú)明顯影響。另外,該研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用CaRD方案時(shí)患者血清IgM下降25%的中位時(shí)間為2.1個(gè)月,明顯優(yōu)于其他治療方案(3~4個(gè)月)。這對(duì)于需要快速反應(yīng)的WM患者,如冷球蛋白血癥、有癥狀高黏滯綜合征是一種首先考慮的選擇。但該研究中出現(xiàn)卡非佐米相關(guān)的高脂血癥為41.9%,并通常伴有高淀粉酶血癥,導(dǎo)致卡非佐米的應(yīng)用減量甚至停藥[28]。并且相關(guān)研究報(bào)道卡非佐米可誘發(fā)心臟毒性,尤其在老年人群中[29]。因此,對(duì)有該方面高危因素的患者應(yīng)盡量避免使用卡非佐米。

    4.2、伊沙佐米 在一項(xiàng)前瞻性、Ⅱ期臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪中,評(píng)估對(duì)采用伊沙佐米、地塞米松聯(lián)合利妥昔單抗的26例初診WM患者的療效,治療方案包括口服伊沙佐米4 mg和地塞米松20 mg d 1、8、15聯(lián)合利妥昔單抗375 mg/m2d 1,共12周期。研究發(fā)現(xiàn)ORR及VGPR分別為96%和77%,PFS為40個(gè)月,且未發(fā)現(xiàn)1例4級(jí)以上不良反應(yīng)[30]。伊沙佐米的高效性對(duì)于不適合使用硼替佐米及卡非佐米的初診WM患者提供了一個(gè)新的選擇。

    5、布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑

    5.1、伊布替尼 伊布替尼作為一種口服具有高效特異性的BTK抑制劑,能夠與BTK活化中心的半胱氨酸殘基共價(jià)結(jié)合,不可逆抑制BTK活化中心下游的信號(hào)分子活化,阻斷BCR信號(hào)通路的激活,從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。同時(shí)還可以減少趨化因子的分泌,下調(diào)凋亡細(xì)胞表達(dá),起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及遷移的作用[31-32]。在一項(xiàng)前瞻性研究中,30例患者均攜帶MYD88基因突變,其中47%攜帶CXCR4基因突變,給予患者口服伊布替尼420 mg/d的治療方案,直到病情進(jìn)展或不能耐受,研究結(jié)果表明30例WM患者ORR、輕微緩解率(MRR)及VGPR分別為100%、83%及20%,其中CXCR4基因突變的患者相比于沒(méi)有突變的患者VGPR率明顯降低(7%比31%),達(dá)到主要緩解的時(shí)間也較長(zhǎng)(7.2個(gè)月比1.8個(gè)月)[33]。在TROEN等的研究中,將63例WM患者按照MYD88L256P及CXCR4突變情況,分為MYD88L256P突變組,MYD88L256P及CXCR4突變組和CXCR4突變組,每組患者均口服伊布替尼420 mg/d直到病情進(jìn)展或不可耐受。研究結(jié)果表明,3組的ORR分別為100%、85.7%及71.4%[34]。以上研究結(jié)果證實(shí)伊布替尼對(duì)WM的療效是肯定的,但其療效受MYD88L256P及CXCR4基因突變影響,但在最近的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)應(yīng)用伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗治療WM患者,其PFS在CXCR4突變及未突變患者中無(wú)明顯差異,并且可以起到減輕相關(guān)不良反應(yīng)、改善耐受性的作用[35]。伊布替尼作為一種新型靶向藥物,在WM個(gè)體化治療中具有極其重要的作用,主要的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、心臟毒性、皮疹、胃腸道反應(yīng)等,對(duì)采用該方案的患者應(yīng)提前完善相關(guān)檢查[36]。

    5.2、澤布替尼 澤布替尼是一種新型的BTK抑制劑,在BTK的三磷酸腺苷結(jié)合囊中形成不可逆的共價(jià)鍵,具有高效、高選擇性及不可逆性的特點(diǎn)。在一項(xiàng)旨在研究澤布替尼對(duì)WM療效的研究中,選取77例患者給予口服澤布替尼160 mg bid治療方案,行為期3年的隨訪,研究發(fā)現(xiàn)ORR為95.9%,VGPR/PR為45.2%,PFS為80.5%[37]。在2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)會(huì)議公布了ASPEN研究最新結(jié)果,該研究中明確比較了澤布替尼和伊布替尼對(duì)WM的療效,研究將MYD88突變型WM患者按照1:1分為兩組,主要終點(diǎn)為療效達(dá)VGPR及CR的患者比例,次要終點(diǎn)是評(píng)估澤布替尼及伊布替尼的安全性和耐受性。研究共納入201例患者,中位隨訪19.4個(gè)月,澤布替尼與伊布替尼兩組中療效達(dá)到VGPR以上的患者分別為28.4%和19.2%(P=0.092),兩組中CR+VGPR率無(wú)明顯差異。在IgM相關(guān)分析中,相比于伊布替尼,澤布替尼的IgM隨時(shí)間減少的速率明顯更快。在次要終點(diǎn)中,澤布替尼組相對(duì)于伊布替尼組毒副作用更低,尤其在心臟事件中(2.0%比15.3%)。綜上所述,澤布替尼是一種具有高效性及可耐受性毒副作用的新型BTK抑制劑,為WM的治療增添了不可忽視的力量。

    5.3、阿卡替尼 阿卡替尼是一種高效、高選擇性的BTK抑制劑,相比于伊布替尼,其脫靶效應(yīng)較低[38]。在一項(xiàng)單臂、Ⅱ期研究中,給予入組的122例WM患者口服阿卡替尼100 mg bid,直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒副作用。在中位隨訪27.4個(gè)月的情況下,ORR為94%,VGPR為93%,初診及復(fù)發(fā)難治WM患者的2年P(guān)FS率分別為90%和82%,并且MYD88L256P突變患者的MRR及VGPR均明顯高于MYD88WT的患者。研究報(bào)道阿卡替尼的主要毒副作用包括胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭暈及肌肉關(guān)節(jié)疼痛等。綜上所述,阿卡替尼對(duì)WM治療具有令人滿意的療效,并且相較于伊布替尼具有更有利不良反應(yīng)[39]。

    展望

    華氏巨球蛋白血癥是一種罕見(jiàn)的B淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤,臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥多樣化。隨著分子機(jī)制研究的加深、檢驗(yàn)手段的更新以及靶向藥物的不斷研發(fā),我們可以堅(jiān)信WM患者將會(huì)得到更加完善的個(gè)體化治療及更好的預(yù)后。

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