芪藶強心膠囊與地高辛聯(lián)用致洋地黃中毒1 例分析

劉蓓蓓 于文浩

（1、南京科技職業(yè)學(xué)院生命健康學(xué)院，江蘇 南京210044；2、河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州061001）

芪藶強心膠囊作為目前心內(nèi)科臨床工作中常用的中成藥類處方藥，所含成份為黃芪、人參、附子、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香加皮、陳皮，能益氣溫陽，活血通絡(luò)，利水消腫。其主要用途是針對高血壓冠心病所致輕、中度充血性心力衰竭證屬陽氣虛乏，絡(luò)瘀水停者，癥見心悸氣短，夜間不能平臥，下肢浮腫，倦怠乏力，小便短少，口唇青紫，畏寒肢冷，咳吐稀白痰等見上述證候者。有關(guān)該藥不良反應(yīng)的報道尚少，在臨床實際應(yīng)用中相對比較安全。近來，我院發(fā)生1 例口服地高辛片（單次用量0.062 mg）聯(lián)合芪藶強心膠囊治療致洋地黃中毒，現(xiàn)以報道分析，目的是為臨床正確認識芪藶強心膠囊及有效預(yù)防洋地黃中毒提供參考價值。

1 病例資料

患者老年女性，74 歲，農(nóng)民，2021 年3 月27 日始出現(xiàn)胸痛、喘憋加重伴咳嗽、嘔吐等癥狀，于2021年3 月30 日入院。10 余年前患者無明顯誘因間斷發(fā)作胸痛、胸悶，伴氣短，偶伴惡心，無汗出，無胸痛，無心悸，每次癥狀發(fā)作持續(xù)幾分鐘至半小時不等，含服硝酸甘油、硝酸異山梨酯片、速效救心丸等藥物有效，白天夜間均有發(fā)作。曾多次因“胸悶、胸痛、喘憋”等就診于我院，2017-06-13 曾于我院行冠脈造影術(shù)，結(jié)果示：冠脈起源正常，右優(yōu)勢型。LM 遠段不穩(wěn)定斑塊局限50%狹窄，LAD 中端管狀偏心50%狹窄，D1 中段管狀偏心60%狹窄，TIMI 血流3 級；LCX 中端彌漫50%狹窄，TIMI 血流3 級；RCA 近中端斑塊，第一后降支近段管狀70%狹窄，第二后降支中遠段彌漫85%狹窄，TIMI 血流3 級。給予抗血小板聚集、抗凝、調(diào)脂穩(wěn)斑、擴冠、降糖等治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。3 d 前患者間斷發(fā)作胸痛、胸悶，伴喘息憋氣，反復(fù)出現(xiàn)咳嗽，咳白色泡沫樣痰，伴反復(fù)惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，于家中自行含服“硝酸甘油片、硝酸異山梨酯片”等藥物后無明顯緩解，仍反復(fù)發(fā)作上述癥狀，為求進一步診治，門診以“冠心病、心力衰竭”等收入我科。自發(fā)病以來飲食差，睡眠差，大便便秘，小便頻。既往史：患者既往有高血壓病史18 年，血壓最高達220/110 mmHg，糖尿病病史20余年，糖尿病腎病、慢性腎功能衰竭病史5 年余。長期應(yīng)用馬來酸左氨氯地平5 mg，1 次/d、諾和靈30R皮下注射早14 U，晚10 U），阿司匹林腸溶片100 mg 1 次/d，硫酸氫氯吡格雷片75 mg，1 次/d，酒石酸美托洛爾片18.75 mg，2 次/d，地高辛片0.0625 mg，1次/d，尼可地爾片5 mg，3 次/d，硝酸異山梨酯片15 mg，3 次/d，單硝酸異山梨酯片20 mg，1 次/d，阿托伐他汀鈣片20 mg，1 次/d，托拉塞米片10 mg，1 次/d，芪藶強心膠囊1.2 g，3 次/d。詳細詢問患者病史，患者于入院前1 月左右自行停用地高辛，間斷口服托拉塞米片，其他藥物劑量無調(diào)整，直至此次入院。

診療過程：（1）患者于2021 年3 月30 日入院就診，查體一般情況好，體溫36.2℃，脈搏91 次/min，呼吸21 次/min，血壓:160/89 mmHg。神清，精神差，喘息，雙眼無神，眼瞼無明顯水腫，雙肺呼吸音粗，聞及少許干性啰音，律不齊，心音低鈍，主動脈瓣瓣膜聽診區(qū)可聞及收縮期雜音，腹軟，劍突下壓痛，無反跳痛，Murphy 征可疑陽性，雙下肢無明顯水腫。入院后查肌鈣蛋白陰性，NT-proBNP 4633 pg/mL，D-D 1.01 μg/mL；地高辛血藥濃度為3.54 ng/mL。心電圖：①竇性心律；②室內(nèi)傳導(dǎo)延遲；③r 波遞增不良（V2、V3）；④左室高電壓；⑤ST-T 改變（Ⅰ、aVL、Ⅱ、V4-V6 導(dǎo)聯(lián)壓低約0.05-0.20 mV，T 波低平雙向倒置）。超聲心動圖：左心增大，左房內(nèi)徑42 mm，左室舒張末期內(nèi)徑62 mm，左室壁運動幅度普遍減低，左室壁對稱性增厚，主動脈瓣鈣化，二、三尖瓣及主動脈瓣反流，左室收縮、舒張功能下降，EF51%，心包積液。診斷為：洋地黃中毒，心力衰竭，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，心律失常，室性早搏，心功能Ⅲ級（NYHA 分級），高血壓3 級，很高危，2 型糖尿病，糖尿病腎病，慢性腎功能衰竭，CKD4 期腎囊腫，膽囊結(jié)石。醫(yī)囑給予馬來酸左氨氯地平5 mg 1 次/d、諾和靈30R 皮下注射（早14 U，晚10 U），阿司匹林腸溶片100 mg，1 次/d，硫酸氫氯吡格雷片75 mg 1次/d，酒石酸美托洛爾片18.75 mg，2 次/d，地高辛片0.0625 mg 1 次/d，硝酸異山梨酯片15 mg 3 次/d，單硝酸異山梨酯片20 mg，1 次/d，阿托伐他汀鈣片20 mg，1 次/d，托拉塞米片10 mg，1 次/d，強藶強心膠囊1.2 g，3 次/d 等治療，并囑適當(dāng)多飲水。（2）3 月30 日，因患者心力衰竭癥狀較重，給與地高辛0.062 mg，一日1次。3 月30 日入院當(dāng)天查地高辛血藥濃度為3.54 ng/mL（0.8-2.0 ng/mL），鉀K+3.61 mmol/L（3.5-5.5 mmol/L），Scr 382 μmol/L，（eGFR=10.2 mL/min），患者自入院后未應(yīng)用其它劑型的洋地黃類藥物，入院當(dāng)天抽血化驗回報示地高辛血 藥濃度過高，請臨床藥學(xué)會診，建議停用地高辛、芪藶強心膠囊，其余藥物未做調(diào)整。在此期間，患者間斷出現(xiàn)惡心、嘔吐。4 月4 日復(fù)查地高辛濃度為2.41 ng/mL，鉀K+4.03 mmol/L，Scr 341 μmol/L，患者惡心、嘔吐癥狀較前減輕，4 月9 日再次復(fù)查地高辛濃度為0.83 ng/mL，K+4.68 mmol/L，Scr 309 μmol/L，患者惡心、嘔吐癥狀逐漸消失。

2 國內(nèi)外文獻分析

查閱國內(nèi)外文獻，關(guān)于芪藶強心膠囊與地高辛聯(lián)用引起的洋地黃中毒反應(yīng)國外報道較少，發(fā)生概率為2.71%-3%[1，2]，藥物劑量、時間段、年齡段、性別都與地高辛血藥濃度及洋地黃中毒反應(yīng)密切相關(guān)。有文獻指出，在合用芪藶強心膠囊與地高辛的情況下，所有不良反應(yīng)患者地高辛濃度測定均≥2 ng/mL，且調(diào)整芪藶強心膠囊劑量后，地高辛濃度數(shù)值較前出現(xiàn)下降[2]。絕大部分不良反應(yīng)都是在服藥1周內(nèi)監(jiān)測出的，主要為消化道癥狀，臨床醫(yī)師在設(shè)計給藥方案時，應(yīng)全面考慮各種因素的影響如患者基本情況、有無洋地黃過量病史等，用藥時監(jiān)測洋地黃濃度，建議高齡患者從低劑量開始，再根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥劑量，降低中毒風(fēng)險。

心功能不全的患者經(jīng)常合用抗血小板聚集、利尿劑、擴張冠狀動脈和抗心律失常藥，其中有不少藥物都可以影響地高辛的血藥濃度，而老年患者常合并肝、腎功能不全，影響其藥物代謝。地高辛是一種具有強心作用的糖苷化合物，廣泛用于治療充血性心力衰竭和心房顫動，同時也是一種相對很難管理的藥物，其治療范圍狹窄（成人0.8-2.0 ng/mL），因為劑量和預(yù)期治療效果之間缺乏明確的關(guān)系，以及藥物的藥代動力學(xué)特征的變化。即使按照推薦劑量使用，也可能發(fā)生嚴(yán)重的毒性作用[3]。此外，老年患者可能有腎功能障礙或低瘦體重，因此年齡的增加最有可能與地高辛毒性易感增強相關(guān)[4]。出于這些原因，對這個高齡患者進行密切的治療監(jiān)測是必要的。一項研究表明，地高辛毒性的風(fēng)險可能在腎功能不全的人群中最大，因此如果心力衰竭和腎功能不全的患者使用地高辛治療，將地高辛的每日劑量限制在0.125 mg 或更少可能是一個相對合適的方 法[5，8]。首 次 發(fā) 現(xiàn)SLCO4C1 中 的2 個 變 異（rs3114660 和rs3114661）是影響地高辛清除的具有統(tǒng)計學(xué)意義的協(xié)變量[5]。

3 討 論

本例患者因發(fā)作性胸痛、喘憋加重伴咳嗽、嘔吐入院，長期服用阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、酒石酸美托洛爾片、芪藶強心膠囊、地高辛片、硝酸異山梨酯片等藥物，因患者心力衰竭癥狀較重，給與地高辛0.062 mg，一日1 次，既往高血壓、糖尿病、慢性腎衰病史，患者反復(fù)惡心嘔吐。在一項針對確定診斷洋地黃中毒的老年患者的臨床特征的調(diào)查中[6]，最常見的癥狀是惡心（54.8%）、乏力（42.9%）、嘔吐（33.3%）和食欲不振（28.6%），服用洋地黃的老年婦女的臨床消化癥狀未減輕，伴隨腎功能受損，懷疑洋地黃中毒。此例患者入院后查地高辛血藥濃度，發(fā)現(xiàn)洋地黃中毒。地高辛的生物利用度約為66%，血漿半衰期為20-50 h，血漿蛋白結(jié)合率約為20%。在腎功能正常的患者中，穩(wěn)態(tài)平臺濃度通常需要7-10 d（4-5 個半衰期）。這種藥物廣泛分布在脂肪中，使得透析對洋地黃的毒性無效。在終末期腎病患者中，半衰期可能長達4-6 d。此例患者入院前1 月起始未再使用地高辛等洋地黃類藥物，但地高辛濃度仍居高不下超出正常，考慮患者同時合并慢性腎功能衰竭，芪藶強心膠囊可能會影響地高辛濃度，于是停用芪藶強心膠囊，4 d 后復(fù)查地高辛濃度較前有所下降。腎功能衰竭導(dǎo)致藥物清除率下降，是地高辛毒性最常見的誘發(fā)因素，并且當(dāng)同時存在高鉀血癥和室性心律失常時提示預(yù)后差[7]。此例洋地黃中毒，綜合考慮主要為患者長期應(yīng)用芪藶強心膠囊、地高辛片聯(lián)合用藥及慢性腎功能衰竭影響藥物代謝所致。

洋地黃制劑在心力衰竭治療中的地位逐年下降，因為其遠不如β 受體阻滯劑以及ARNI/ACEI/ARB 等藥物，由于使用機會的減少以及使用劑量的下降，使得洋地黃中毒的發(fā)生率也在逐漸下降，但當(dāng)其真正發(fā)生時也會容易忽略。當(dāng)懷疑發(fā)生洋地黃中毒時，應(yīng)予以及時停用相關(guān)藥物。患者的年齡、身高、體重、腎功能、治療聯(lián)合用藥、電解質(zhì)水平等與洋地黃類藥物中毒存在著一定的相關(guān)性。因此對于服用諸如地高辛、芪藶強心膠囊的患者，應(yīng)根據(jù)電解質(zhì)水平和地高辛血藥濃度，調(diào)整用藥方案。估測慢性心功能不全的存在可使地高辛表觀分布容積降低約10%。螺內(nèi)酯與地高辛的相互作用是一個比較重要的問題，由于螺內(nèi)酯在慢性心功能不全患者中的廣泛應(yīng)用，地高辛的代謝能力可能因此降低30%。[8]螺內(nèi)酯可增加地高辛濃度，一方面，螺內(nèi)酯可抑制地高辛在腎小管的分泌，減少地高辛的消除；另一方面，螺內(nèi)酯及其代謝產(chǎn)物作為P-gp 抑制劑，從而增加地高辛血藥濃度[5]。所以，在應(yīng)用地高辛的劑量時應(yīng)更加慎重。低劑量地高辛（0.125 mg/d）可使穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在有效范圍內(nèi)。來自中國老年患者人群的地高辛的人群藥代動力學(xué)估計，在腎功能不全患者中，與慢性心功能不全、體重以及與鈣離子通道阻滯劑或螺內(nèi)酯聯(lián)合用藥的作用被認為是地高辛表觀分布容積的重要協(xié)變量。這些結(jié)果為臨床醫(yī)生在中國老年、高齡患者中優(yōu)化地高辛方案的應(yīng)用提供了非常重要的信息。許多因素的協(xié)同作用都會增加老年患者地高辛中毒的風(fēng)險。由于復(fù)合用藥在老年患者中比在年輕患者中更常見，所以對臨床醫(yī)生來說，意識到可能與地高辛發(fā)生的相互作用就顯得尤為重要。腎功能隨年齡增長而下降，因為腎小球濾過率和腎小管分泌減少。因此，了解地高辛的藥代動力學(xué)在老年人群中的易影響因素是很重要的[8]。

芪藶強心膠囊組方中的黃芪、人參、香加皮、桂枝等具有益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫等功效，臨床上常將地高辛與芪藶強心膠囊聯(lián)合應(yīng)用治療心力衰竭。有報道稱芪藶強心膠囊含有洋地黃苷，地高辛的血藥濃度＞2.0 ng/mL 易出現(xiàn)洋地黃中毒[5]。且芪藶強心膠囊中含有葶藶子，具有類洋地黃的作用，且其毒毛旋花苷的作用強度相似，其中所含的毒毛旋花子配基、伊夫雙苷、糖芥苷、葶藶苷和伊夫單苷，都可能引起地高辛血藥濃度升高。有報道稱，芪藶強心膠囊與地高辛聯(lián)用可導(dǎo)致地高辛血藥濃度升高[9]，香加皮中的杠柳毒苷的苷元與洋地黃苷元為同分異構(gòu)體，在地高辛化學(xué)發(fā)光酶免疫藥物監(jiān)測系統(tǒng)檢測時會導(dǎo)致其血藥濃度升高[6]。芪藶強心膠囊中的葶藶子、黃芪、陳皮中大量的黃酮類化合物，也會引起地高辛血藥濃度檢測出現(xiàn)偏差[7]。

綜上所述，對于心力衰竭，尤其是合并慢性腎功能衰竭的患者，為安全合理用藥，應(yīng)注意監(jiān)測血藥濃度、腎功能、電解質(zhì)水平和尿量，用藥前須認真詢問病史，有無洋地黃過量病史；服藥過程中注意監(jiān)測洋地黃濃度，尤其老年患者，聯(lián)合應(yīng)用地高辛患者為重點人群，密切注意觀察有無洋地黃中毒臨床表現(xiàn)，確保發(fā)揮療效的同時最大限度降低不良反應(yīng)的發(fā)生。建議高齡患者應(yīng)從低劑量（1 粒/次，3 次/d）開始，再根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥劑量，降低中毒風(fēng)險。完善的中藥不良反應(yīng)監(jiān)測體系有利于及時發(fā)現(xiàn)中藥引起的新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)信號，探知潛在風(fēng)險和隱患。