經(jīng)一氧化氮吸入治療的新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓患兒死亡的早期影響因素分析

錢愛民 朱雯 楊洋 盧刻羽 王加莉 陳許 郭楚楚 陸亞東 戎惠 程銳

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒醫(yī)療中心，江蘇南京 210008）

新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是新生兒危重癥，病死率高達(dá)7.3%～20.6%［1-3］。一氧化氮（nitric oxide，NO）為選擇性肺血管擴(kuò)張劑，是PPHN病情嚴(yán)重的足月兒和近足月兒的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。然而，并非所有患兒在NO吸入（inhaled NO，iNO）治療后都有氧合改善的反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，僅有60%～70%PPHN患兒對(duì)iNO治療顯效［4］。因此，即使采用了iNO治療的PPHN患兒病死率仍較高。在病程早期發(fā)現(xiàn)此類患兒死亡的影響因素，將有助于臨床醫(yī)生識(shí)別高?；純骸⒅贫ㄖ委煵呗?，對(duì)降低PPHN患兒病死率至關(guān)重要。

有研究表明不同患兒對(duì)iNO 治療反應(yīng)時(shí)間不同［5］。iNO 治療后1 h 內(nèi)氧合改善被多數(shù)研究作為iNO 早期反應(yīng)的指標(biāo)［6-8］。理論上，iNO 早期反應(yīng)的患兒能盡早逆轉(zhuǎn)低氧血癥、改善灌注、避免長(zhǎng)時(shí)間使用高呼吸機(jī)參數(shù)及高吸入氧濃度，其臨床預(yù)后應(yīng)該比非早期反應(yīng)的患兒好。但真實(shí)世界是否如此，目前尚缺乏相關(guān)研究。本研究旨在探索iNO 治療的PPHN 患兒死亡的早期影響因素，并探討iNO非早期反應(yīng)與患兒死亡的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2017 年7 月至2021 年3 月我院新生兒醫(yī)療中心收治的PPHN患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡≥34 周；入院日齡＜7 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療過程中未使用iNO治療；外院或轉(zhuǎn)運(yùn)途中（即入院前）已使用iNO治療；iNO治療前輸注紅細(xì)胞懸液；有紫紺型先天性心臟病；伴有其他重要畸形；有染色體、基因病；有遺傳代謝性疾病。根據(jù)出院時(shí)臨床結(jié)局分為存活組和死亡組。死亡組包括在院死亡和放棄治療后24 h 內(nèi)死亡的患兒（放棄治療原因與PPHN 程度有關(guān)）。iNO 治療后1 h 血氧飽和度指數(shù)（oxygen saturation index，OSI）下降≥5%定義為iNO 早期反應(yīng)；反之，iNO治療后1 h OSI下降＜5%、無變化或上升定義為iNO非早期反應(yīng)。本研究已獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（202110092-1）。

1.2 PPHN診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床表現(xiàn)為難治性低氧血癥，并且至少合并以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的1項(xiàng)［9］：（1）超聲心動(dòng)圖證實(shí)的肺動(dòng)脈壓力升高（導(dǎo)管/心房水平右向左或者雙向分流）；（2） 導(dǎo)管前與導(dǎo)管后動(dòng)脈血氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）的差異至少10～20 mm Hg；（3）導(dǎo)管前與導(dǎo)管后經(jīng)皮血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2）梯度≥0.05。本研究中所有患兒的心臟超聲均由我院專業(yè)的心臟超聲醫(yī)生床邊完成。所有患兒PPHN的診斷均由超聲證實(shí)。

1.3 資料收集

通過查閱電子病歷收集患兒資料。（1）一般資料：性別、胎齡、出生體重、開始iNO 時(shí)的日齡；（2）圍生期情況：分娩方式、有無胎兒宮內(nèi)窘迫、是否多胎、有無胎膜早破、羊水胎糞污染、Apgar 評(píng)分、有無產(chǎn)房復(fù)蘇；（3）孕母情況：孕母年齡、有無子癇、有無糖尿??；（4）入院12 h 內(nèi)生理相關(guān)指標(biāo)：最低平均血壓、最低體溫、最低PaO2/吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2）值、最低血?dú)鈖H 值、尿量；（5）入院12 h 內(nèi)的治療方法：是否使用高頻通氣、肺表面活性物質(zhì)；（6）超聲指標(biāo)：肺動(dòng)脈壓力；（7）引起PPHN的主要病因：胎糞吸入綜合征（meconium aspiration syndrome， MAS）、 新 生 兒 呼 吸 窘 迫 綜 合 征（respiratory distress syndrome，RDS）、宮內(nèi)感染性肺炎、窒息、敗血癥（包括臨床診斷和確定診斷）［10］；（8）有無合并癥：氣胸、肺出血、急性腎功能損傷（腎功能在48 h 內(nèi)迅速減退，血肌酐升高≥0.3 mg/dL，或較基礎(chǔ)值升高≥50%；每小時(shí)尿量＜0.5 mL/kg 超過6 h）［11］；（9）iNO 治療前及治療后1 h的OSI值，OSI=平均氣道壓×FiO2×100/血氧飽和 度 （oxygen saturation as measured by pulse oximetry，SpO2）［12］；（10）iNO治療是否早期反應(yīng)；（11）預(yù)后情況（存活、死亡）；（12）開始iNO 治療至出院或死亡的時(shí)間。MAS、RDS、窒息、宮內(nèi)感染性肺炎、先天性膈疝、胎兒水腫、腎發(fā)育不全、氣胸、肺出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)見《實(shí)用新生兒學(xué)》第5版［13］。

1.4 iNO治療原則

PPHN 診斷明確，綜合治療（包括機(jī)械通氣、循環(huán)支持、糾正酸中毒等）后不能改善呼吸衰竭，氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）＞25的情況下開始iNO治療。起始吸入濃度20 ppm，SpO2逐步平穩(wěn)并維持在94%～98%，考慮逐漸下調(diào)FiO2（維持SpO2在94%～98%，且每小時(shí)FiO2下降不能大于10%）。當(dāng)FiO2≤60%時(shí)，NO 濃度從20 ppm 降到10 ppm，等待30 min 按照上述方法逐步下調(diào)FiO2。能耐受的情況下每4 h下調(diào)1次NO濃度（10 ppm至5 ppm，5 ppm 至3 ppm，3 ppm 至2 ppm，2 ppm 至1 ppm），濃度為1 ppm時(shí)，F(xiàn)iO2增加10%，停止NO吸入。耐受的定義為PaO2下降≤20%或者SpO2下降≤5%并能維持FiO2。如不能耐受NO 下調(diào)，回到原先NO濃度，4 h后重新開始下調(diào)NO濃度。每次下調(diào)NO后等待30 min再下調(diào)FiO2。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示。以開始iNO治療至出院或死亡的時(shí)間為時(shí)間變量，是否死亡為結(jié)局變量，文中所列的臨床變量為協(xié)變量，采用單因素Cox回歸分析患兒死亡的可能影響因素，進(jìn)一步應(yīng)用多因素Cox回歸分析（向前：LR法）探索PPHN患兒死亡的獨(dú)立影響因素。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線計(jì)算獨(dú)立影響因素（定量數(shù)據(jù)）預(yù)測(cè)患兒死亡的截?cái)嘀导邦A(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

研究期間共收治胎齡≥34 周的PPHN 患兒164例，158 例入院日齡＜7 d，排除紫紺型先天性心臟病26 例、未使用iNO 治療15 例、其他重要畸形共6例、外院或轉(zhuǎn)運(yùn)途中已使用iNO治療2例、iNO治療前輸注紅細(xì)胞懸液2例、異戊酸血癥1例、染色體病1例，最終納入iNO治療的PPHN患兒105例。其中男70 例，女35 例，胎齡（38.4±1.9）周，出生體重（3299±600）g。存活組79 例（75.2%），死亡組26 例（24.8%）。105 例iNO 治療的患兒中，早期反應(yīng)60 例（57.1%），非早期反應(yīng)45 例（42.9%）。

2.2 105 例iNO 治療PPHN 患兒預(yù)后因素的單因素Cox回歸分析

單因素Cox 回歸分析表明女性、胎齡大、1 min Apgar 評(píng)分≤3 分、5 min Apgar 評(píng)分≤3 分、入院12 h 內(nèi)最低PaO2/FiO2值較低、入院12 h 內(nèi)最低pH 值較低、高肺動(dòng)脈壓力及iNO 治療非早期反應(yīng)是iNO 治療PPHN 患兒死亡的影響因素（均P＜0.05），而病因RDS 為患兒死亡的保護(hù)因素（P=0.023）。見表1。

表1 105例iNO治療PPHN患兒預(yù)后因素的單因素Cox回歸分析

2.3 105 例iNO 治療PPHN 患兒預(yù)后因素的多因素Cox回歸分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Cox 回歸模型，結(jié)果顯示，iNO 治療非早期反應(yīng)、1 min Apgar 評(píng)分≤3 分、入院12 h 內(nèi)最低PaO2/FiO2值較低及最低血?dú)鈖H 值較低是患兒死亡的獨(dú)立影響因素（均P＜0.05）。見表2。

表2 105例iNO治療PPHN患兒預(yù)后因素的多因素Cox回歸分析

2.4 入院12 h 內(nèi)最低PaO2/FiO2值及最低血?dú)鈖H值預(yù)測(cè)死亡的ROC曲線分析

以入院12 h 內(nèi)最低PaO2/FiO2值及最低血?dú)鈖H值繪制ROC 曲線，曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.783、0.746，約登指數(shù)分別為0.580、0.427，預(yù)測(cè)死亡的截?cái)嘀捣謩e為50、7.2，對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度分別為84.6%、73.4%及76.9%、65.8%。見圖1。

3 討論

本研究結(jié)果顯示iNO治療的PPHN患兒病死率為24.8%，與既往研究報(bào)道的病死率（30%左右）相近［14-16］。鑒于此類患兒的高病死率，在病程早期識(shí)別死亡高危兒尤為重要。本研究發(fā)現(xiàn)，iNO治療非早期反應(yīng)、1 min Apgar 評(píng)分≤3 分、入院12 h內(nèi)最低PaO2/FiO2值較低及最低pH值較低是患兒死亡的獨(dú)立影響因素。上述指標(biāo)臨床上容易獲得、易于計(jì)算，便于開展高危兒早期識(shí)別及危險(xiǎn)分層，臨床實(shí)用性較強(qiáng)。

既往研究采用不同的指標(biāo)來評(píng)估患兒對(duì)iNO治療 的 反 應(yīng)， 包 括 OI、 PaO2、 PaO2/FiO2及SpO2［5，14，16-18］，其中以PaO2或OI較為常見。但這2個(gè)指標(biāo)均需采血測(cè)定PaO2，本研究作為一項(xiàng)回顧性研究，收集不同患兒的PaO2在采血時(shí)間點(diǎn)及標(biāo)本取樣位置（導(dǎo)管前、導(dǎo)管后）之間存在差異，這是本研究的難點(diǎn)。OSI與OI之間存在高度的相關(guān)性及一致性，已在兒童重癥監(jiān)護(hù)病房患者中作為評(píng)估呼吸衰竭及肺損傷嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)［19-21］。同樣的，OSI與OI之間良好的相關(guān)性在需要呼吸機(jī)支持的新生兒低氧性呼吸衰竭患兒中也已得以驗(yàn)證，可以用來評(píng)估低氧性呼吸衰竭及PPHN患兒的氧合狀態(tài)［12，22］。故本研究采用OSI評(píng)估iNO治療后患兒氧合狀態(tài)的變化，避免了PaO2在時(shí)間點(diǎn)及標(biāo)本取樣位置上的異質(zhì)性。Bischoff 等［18］研究發(fā)現(xiàn)iNO 治療后1 h 起反應(yīng)的患兒占比62.8% （115/183），Hwang等［16］的研究為54.9%（28/51），與本研究57.1%（60/105）相近。這亦證明了本研究采用OSI評(píng)估治療反應(yīng)的可行性及合理性，為后續(xù)這方面研究提供了新的思路及方法。

本研究發(fā)現(xiàn)非早期反應(yīng)的患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)為早期反應(yīng)患兒的8.5 倍。非早期反應(yīng)的患兒iNO 治療時(shí)間延長(zhǎng)將抑制內(nèi)源性NO 合酶，導(dǎo)致內(nèi)源性NO產(chǎn)生減少［23］，并且長(zhǎng)時(shí)間高濃度吸入氧增加了自由基的損傷［24］。同時(shí)這些患兒肺動(dòng)脈高壓無法及時(shí)逆轉(zhuǎn)，將導(dǎo)致持續(xù)低氧、低灌注狀態(tài)，進(jìn)而加重肺動(dòng)脈高壓，形成惡性循環(huán)。這些均極大增加了非早期反應(yīng)患兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)于iNO治療后1 h仍然無反應(yīng)的患兒嘗試其他替代治療或許有助于改善預(yù)后。同時(shí)探尋非早期反應(yīng)的影響因素，如適當(dāng)放寬iNO適應(yīng)證，是否能減少非早期反應(yīng)的發(fā)生及改善患兒預(yù)后，是后續(xù)研究的焦點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示1 min Apgar 評(píng)分≤3 分患兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)是1 min Apgar評(píng)分8～10分患兒的10.1倍，這與過去研究結(jié)果窒息容易導(dǎo)致iNO治療無反應(yīng)相仿［14，16-17］。原因考慮如下。首先，出生時(shí)重度窒息會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)NO 合酶顯著降低，內(nèi)源性NO 生成減少［25］，會(huì)引起肺血管收縮，干擾胎兒循環(huán)向成人循環(huán)過渡，增加了嚴(yán)重PPHN的風(fēng)險(xiǎn)。其次，窒息引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致超氧陰離子的增加會(huì)影響NO的生物利用度，減弱iNO治療作用［26］。最后，重度窒息臨床上常合并左心功能不全。左心功能不全會(huì)導(dǎo)致肺靜脈高壓、肺水腫及體循環(huán)低灌注。iNO治療后肺動(dòng)脈血流增加會(huì)導(dǎo)致肺靜脈壓力進(jìn)一步升高，加重肺水腫，同時(shí)體循環(huán)灌注進(jìn)一步減少，使得病情惡化［27］，這種情況下應(yīng)謹(jǐn)慎使用iNO治療。我們建議重度窒息患兒在iNO治療前或者開始后效果不佳的情況下應(yīng)盡快行心臟超聲檢查，明確有無左心功能不全，改善左心功能是關(guān)鍵。另外，本研究發(fā)現(xiàn)1 min Apgar評(píng)分4～7分不是死亡的影響因素，某種意義上體現(xiàn)了生后復(fù)蘇“黃金1 分鐘”的重要性［28］，避免1 min Apgar評(píng)分≤3分，將有助于改善PPHN患兒的預(yù)后。

本研究還發(fā)現(xiàn)入院12 h 內(nèi)最低PaO2/FiO2值及最低pH值是患兒死亡的獨(dú)立影響因素。ROC分析發(fā)現(xiàn)入院12 h內(nèi)最低PaO2/FiO2值及最低pH 值預(yù)測(cè)死亡的AUC分別為0.783、0.746，提示具有較好預(yù)測(cè)價(jià)值，其對(duì)應(yīng)的截?cái)嘀捣謩e為50和7.2。也就是說，患兒入院12 h 內(nèi)最低PaO2/FiO2值＜50 或最低pH 值＜7.2，其死亡的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大。PaO2/FiO2值＜50及pH值＜7.2反映了PPHN病情更嚴(yán)重，更容易導(dǎo)致死亡。其次這種程度的低氧合、酸中毒狀態(tài)容易與肺動(dòng)脈高壓之間形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致iNO治療效果不佳。Morel 等［17］研究亦表明低PaO2值及pH 值容易導(dǎo)致iNO 治療無反應(yīng)。值得注意的是，PPHN常常與嚴(yán)重低氧血癥有關(guān)，嚴(yán)重低氧血癥容易導(dǎo)致嚴(yán)重代謝性酸中毒。而本文PaO2/FiO2值及pH 值預(yù)測(cè)死亡的截?cái)嘀挡⒎翘貏e低，主要與為了能早期預(yù)測(cè)死亡，本文選取指標(biāo)的時(shí)間范圍為入院12 h 內(nèi)有關(guān)。隨著病程時(shí)間的延長(zhǎng)，可能形成更嚴(yán)重的低氧血癥及酸中毒。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)iNO 治療非早期反應(yīng)、1 min Apgar 評(píng)分≤3 分、入院12 h 內(nèi)最低PaO2/FiO2值＜50及最低血?dú)鈖H值＜7.2是iNO治療的PPHN患兒死亡的獨(dú)立影響因素，需引起重視。本研究為單中心回顧性研究，需大樣本多中心前瞻性研究驗(yàn)證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。