電活性骨修復(fù)材料的研究現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

張學(xué)慧

（北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院 ? 口腔材料研究室 ?口腔醫(yī)療器械檢驗(yàn)中心 ?國家藥品監(jiān)督管理局口腔材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100081）

骨組織具有獨(dú)特的電學(xué)特性，主要來自于相關(guān)細(xì)胞如骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞等與骨細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用，可視為介電性能、壓電性能、熱電性能、鐵電性能和流動(dòng)電位的組合。骨組織的電學(xué)特性是調(diào)節(jié)其穩(wěn)態(tài)、重塑和再生的關(guān)鍵因 素。

電活性生物材料是一類在外界刺激下能夠產(chǎn)生電信號(hào)或在外界電刺激的作用下可以改變自身理化特性的生物材料，其主要包括導(dǎo)電材料和壓電材料。其中導(dǎo)電材料主要分為碳基材料、金屬材料和導(dǎo)電聚合物等，通常需要在外加電源刺激下向細(xì)胞傳遞電信號(hào)，從而調(diào)控細(xì)胞的黏附、增殖、自我更新以及分化等一系列細(xì)胞行為，進(jìn)而介導(dǎo)組織的再生與修復(fù)。壓電材料主要分為無機(jī)壓電材料、有機(jī)壓電材料及壓電復(fù)合材料，其特點(diǎn)為無需外加電源刺激，僅通過施加外力使材料形變即可向細(xì)胞傳遞電信號(hào)。該類材料因仿生天然骨的壓電特性以及良好的力學(xué)性能，已成為當(dāng)前骨修復(fù)材料領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本文擬從仿生角度淺談導(dǎo)電和壓電兩類電活性生物材料在骨再生修復(fù)領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀與面臨的挑戰(zhàn)，為提升骨再生治療效果、發(fā)展臨床新技術(shù)提供新的思路。

1 骨組織的主要電學(xué)特性

1.1 骨的壓電特性

天然骨組織的壓電效應(yīng)由日本學(xué)者Yasuda于1953 年首次報(bào)道。隨后在1957 年報(bào)道了骨在受剪切力作用下的壓電效應(yīng)。這些現(xiàn)象充分證明了天然骨組織的壓電效應(yīng)和骨組織作為壓電體的事實(shí)，并引起了對(duì)骨組織壓電特性產(chǎn)生機(jī)制的廣泛研究。構(gòu)成骨基質(zhì)的主要成分是以羥基磷灰石（HA）結(jié)晶形式存在的磷酸鈣鹽（約 70 wt%）和以骨膠纖維形式存在的 I 型膠原（約占 30 wt%）。早期有學(xué)者認(rèn)為骨的壓電效應(yīng)歸功于骨組織的基本成分羥基磷灰石，但目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，具有非中心對(duì)稱結(jié)構(gòu)的膠原纖維是骨壓電效應(yīng)的主要來源組分。

骨骼因壓電效應(yīng)產(chǎn)生的極化可促進(jìn)骨骼生長和愈合，即著名的Wolff定律。骨可以通過機(jī)械能和電能的相互轉(zhuǎn)換，維持骨的代謝活動(dòng)，促進(jìn)骨的功能改建，其生物學(xué)效應(yīng)為——帶負(fù)電端促進(jìn)成骨，正電面促進(jìn)骨吸收。有研究指出長骨在受力過程中會(huì)在骨表面兩側(cè)產(chǎn)生極化現(xiàn)象，這種極化現(xiàn)象會(huì)受到骨改建的反饋而抵消，最終達(dá)到骨組織的動(dòng)態(tài)平衡。此外，牙齒在進(jìn)行矯正過程中也會(huì)受到一定的機(jī)械力，在牙根周圍產(chǎn)生極化，由此形成的骨吸收和骨形成相互作用導(dǎo)致牙齒移動(dòng)，從而達(dá)到牙齒矯正目的。總之，骨組織的天然壓電特性在骨重建修復(fù)過程中的關(guān)鍵作用將為人工骨修復(fù)材料的仿生電學(xué)設(shè)計(jì)提供思路。

1.2 骨的生理電位和損傷電位

研究證實(shí)：大量組織包括骨組織存在特定的生理電位，而且在骨組織出現(xiàn)創(chuàng)傷或缺損時(shí)會(huì)在損傷處呈現(xiàn)出一定的損傷電位。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)骨組織在不受應(yīng)力時(shí)其表面存在靜態(tài)電位，而在受力后其電位則會(huì)出現(xiàn)明顯變化。同時(shí)，在骨折或骨缺損條件下，創(chuàng)傷區(qū)域及遠(yuǎn)端骨片呈現(xiàn)明顯的負(fù)電位，并隨著愈合逐漸恢復(fù)正常。也有學(xué)者認(rèn)為，這一電生理環(huán)境的變化，為外源性電刺激的介入并促進(jìn)缺損區(qū)域的修復(fù)提供了基礎(chǔ)。因此，天然骨組織的生理電位和損傷電位將為電活性骨修復(fù)材料的參數(shù)設(shè)計(jì)和性能優(yōu)化提供理論依據(jù)。

2 電活性骨修復(fù)材料

2.1 導(dǎo)電性骨修復(fù)材料

近年來研究較多的導(dǎo)電性骨修復(fù)材料主要有碳基材料和導(dǎo)電聚合物。碳基導(dǎo)電性骨修復(fù)材料主要有石墨烯和碳納米管等。石墨烯類導(dǎo)電性材料多以膜、3D泡沫以及水凝膠的形式用于干細(xì)胞成骨分化和骨再生研究。特別是石墨烯與HAP磷酸鈣或生物活性玻璃BG復(fù)合，將石墨烯的良好導(dǎo)電性和陶瓷材料的骨傳導(dǎo)性結(jié)合起來，為骨再生創(chuàng)造了有利的微環(huán)境，而石墨烯材料的抗菌特性增加了其在組織植入電活性生物材料領(lǐng)域的應(yīng)用潛力。目前，碳納米管（CNT）在骨再生中的應(yīng)用效果仍存在爭議。有研究顯示：CNT 可促進(jìn)MSC 成骨分化和體內(nèi)異位成骨。然而，另有報(bào)道稱羧化 CNT 對(duì)人 MSC 的成脂、成骨和成軟骨均無顯著影響。 據(jù)報(bào)道：羧化 CNT可抑制小鼠 MSCs 增殖、成骨分化和成脂分化，推測CNT在大小、濃度和表面氧含量以及干細(xì)胞來源方面的差異可能是導(dǎo)致結(jié)果不一致的影響因素。

導(dǎo)電聚合物由于其對(duì)電信號(hào)的響應(yīng)性，在骨再生中顯示出巨大的潛力。多項(xiàng)研究表明，導(dǎo)電聚合物包括多孔PEDOT：PSS，PEDOT/PCL，PANi/PLA納米纖維支架和PHB-PANi均可誘導(dǎo)干細(xì)胞成骨分化和骨再生。也有一些報(bào)道將這些材料體系與外部電刺激加載相結(jié)合用于骨再生研究。此外，導(dǎo)電聚合物還具備清除和調(diào)控ROS的能力，用于骨缺損早期炎癥階段的骨再生具有明顯的優(yōu)勢。總之，導(dǎo)電性骨修復(fù)材料不僅可以響應(yīng)骨修復(fù)過程中的生物電信號(hào)，促進(jìn)骨再生，而且其具有生物降解性、高機(jī)械強(qiáng)度和良好的骨融合性，在材料制備和生物學(xué)功能方面均具有較好的應(yīng)用前景。

2.2 壓電性骨修復(fù)材料

受骨壓電特性的啟發(fā)，壓電生物材料在骨修復(fù)領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用前景。在壓電性骨修復(fù)材料中，最常見的有壓電陶瓷、壓電聚合物及其復(fù)合材料。壓電陶瓷最常見的有鈦酸鋇（BaTiO3，BTO）、鈮酸鉀鈉（KNN）、鐵酸鉍（BiFeO3，BFO）等。早在20世紀(jì)90年代我國學(xué)者就報(bào)道了壓電陶瓷鈦酸鋇和羥基磷灰石組成的復(fù)合材料對(duì)犬下頜骨缺損修復(fù)的有效性。近幾年也有采用生物相容性鈮酸鉀鈉（KNN）壓電陶瓷作為引導(dǎo)骨再生植入體材料，極化處理后的KNN陶瓷作為一種具有電活性的新型生物材料，通過模擬天然骨的壓電特性，在骨再生研究領(lǐng)域表現(xiàn)出突出潛力。本課題組前期通過在鈦酸鍶（SrTiO3，STO）基底上構(gòu)建鐵酸鉍（BiFeO3，BFO）鐵電納米層，調(diào)節(jié)該帶電層的電性和電勢量級(jí)大小，使其表面帶電層與缺損骨壁形成內(nèi)建電場，顯著促進(jìn)植入體的早期骨結(jié)合。

壓電聚合物最常見的有聚偏氟乙烯（polyvinylidene fluoride，PVDF）及其共聚物聚偏氟乙烯-三氟乙烯（P（VDF-TrFE）），目前已經(jīng)被廣泛證實(shí)其對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化具有良好的促進(jìn)作用。與單獨(dú)的壓電陶瓷或壓電聚合物相比，壓電復(fù)合材料顯示出更高的機(jī)械穩(wěn)定性與力學(xué)支撐作用，本課題組前期提供設(shè)計(jì)構(gòu)建仿生電活性BTO/P（VDF-TrFE）納米復(fù)合膜材料，重構(gòu)骨缺損電學(xué)微環(huán)境，已被證明在調(diào)控免疫反應(yīng)及促進(jìn)骨缺損修復(fù)方面的積極作用，有望發(fā)展為新一代骨再生修復(fù)膜，在生理?xiàng)l件下及糖尿病條件下的骨缺損修復(fù)治療均有較好的應(yīng)用前景。以上研究表明，壓電性骨修復(fù)材料因其具備電量可調(diào)控、與天然骨組織電學(xué)特性適配性等優(yōu)勢，將在頜骨缺損植入修復(fù)尤其是種植修復(fù)領(lǐng)域成為潛在的骨替代材料。

3 挑戰(zhàn)與展望

電活性骨修復(fù)材料在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得了令人矚目的進(jìn)展，從促進(jìn)細(xì)胞遷移、增殖和成骨分化，到調(diào)控骨再生均得到了充分的證實(shí)。然而，最終將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)，也具有廣泛的發(fā)展空間。總體上，目前有關(guān)電活性骨修復(fù)材料的研究主要集中于材料電學(xué)特性仿生設(shè)計(jì)及其促進(jìn)成骨作用的有效性方面，而在材料設(shè)計(jì)、生物學(xué)機(jī)制以及臨床轉(zhuǎn)化等方面仍然存在明顯不足：

（1）在材料設(shè)計(jì)方面，缺乏材料電學(xué)特性與細(xì)胞或組織其他特性之間的協(xié)同，在未來的電活性材料功能優(yōu)化設(shè)計(jì)中，應(yīng)考慮材料電學(xué)特性與磁、熱、力等其他物理特性的協(xié)同可控，并能夠伴隨組織修復(fù)過程中對(duì)電刺激響應(yīng)的不同需求而實(shí)現(xiàn)時(shí)序性動(dòng)態(tài)調(diào)控。

（2）在生物學(xué)機(jī)制方面，對(duì)電活性骨修復(fù)材料促進(jìn)骨再生的生物學(xué)過程缺乏系統(tǒng)深入認(rèn)識(shí)，尤其是電活性材料植入體內(nèi)后對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用及其如何影響免疫應(yīng)答，進(jìn)而啟動(dòng)組織修復(fù)進(jìn)程，這一過程的深入了解對(duì)電活性骨修復(fù)材料的性能提升具有重要意義。

（3）在臨床轉(zhuǎn)化方面，目前對(duì)電活性材料成分的生物相容性尤其是長期生物安全性重視不夠，如一些納米材料的生物安全性和可降解導(dǎo)電聚合物的降解產(chǎn)物的代謝途徑等。

（4）其他：對(duì)電活性材料臨床應(yīng)用過程中的電刺激方式的臨床可操作性和適用性也應(yīng)高度重視。如壓電性材料在極化處理后可使材料保持自身帶電，由于其無需外加力學(xué)刺激或外加電場等裝置，具有良好的臨床可操作性和高度患者依從性，將來可能作為潛在的電活性材料來源的電刺激治療策略。

綜上所述，電活性骨修復(fù)材料在未來的骨修復(fù)與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用前景和發(fā)展空 間。