白細(xì)胞介素1與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性研究進(jìn)展

俸 玉， 姚 娜， 袁博琳(綜述)， 陳奇剛(審校)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是一種由于絕經(jīng)后婦女卵巢內(nèi)分泌功能衰退，雌激素水平降低導(dǎo)致一系列的細(xì)胞因子分泌失調(diào),激活破骨細(xì)胞(osteoclast,OC)活性，抑制成骨細(xì)胞(osteoblast,OB)形成引起骨形成-骨吸收偶聯(lián)失衡的全身進(jìn)行性骨骼疾病[1-2]。研究顯示，我國65歲以上的老年人骨質(zhì)疏松患病率為32%，且女性患病率及骨折的風(fēng)險高于男性[3-4]。因此，隨著老齡化的發(fā)展趨勢，PMOP的發(fā)病率、致殘率日趨上升，PMOP帶來的疼痛、骨折風(fēng)險及殘疾等問題，對絕經(jīng)后婦女的身心健康、家庭生活及社會經(jīng)濟造成嚴(yán)重的影響。近年來，隨著對細(xì)胞因子的深入研究，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素1(interleukin-1,IL-1)與PMOP的發(fā)病密切相關(guān)，對骨代謝的相關(guān)調(diào)控起重要作用。因此，本文從IL-1與PMOP之間的關(guān)系，進(jìn)一步闡述PMOP的發(fā)病機制，為臨床治療和基礎(chǔ)研究提供參考。

1 IL-1與PMOP的研究

1.1PMOP的發(fā)病機制 PMOP的發(fā)病機制十分復(fù)雜，雌激素缺乏已是公認(rèn)的重要誘發(fā)原因。骨骼作為雌激素作用的靶器官之一，其通過參與骨形成的OB與參與骨吸收的OC兩組具有相反活動的細(xì)胞連續(xù)重塑[5]。PMOP的發(fā)病機制是由于雌激素水平降低，使其對OC的抑制作用和對OB的促進(jìn)作用減弱，導(dǎo)致OC過度激活超過OB的成骨率，從而引起骨重建平衡狀態(tài)被打破[5]。隨著雌激素水平的降低，引起參與免疫反應(yīng)的T淋巴細(xì)胞增多及活性增強，產(chǎn)生更多的IL-1，IL-1的表達(dá)水平與骨代謝相關(guān)細(xì)胞的增殖、分化及凋亡有密切關(guān)系，且介導(dǎo)多種疾病的發(fā)病機制，對PMOP的全新治療提供了新的靶點與新的可能。

1.2IL-1與PMOP的相關(guān)性 IL-1是一種具有調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子和組織功能的典型促炎細(xì)胞因子，主要由中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等分泌，具有免疫調(diào)節(jié)、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)組織代謝等功能，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松等病理性骨破壞中有關(guān)鍵作用[6-7]。越來越多的研究證實，IL-1與骨重建的穩(wěn)態(tài)有關(guān)，其可以通過多種機制刺激骨吸收，其直接或間接激活OC骨吸收的能力，抑制其調(diào)亡；也可以抑制OB分化及骨形成，加速骨丟失；IL-1還可與其他細(xì)胞因子相互影響，共同促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致骨吸收-骨形成偶聯(lián)失衡[8-11]。研究證實，骨代謝指標(biāo)及有關(guān)細(xì)胞因子如IL-1、IL-6及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)等，不僅可以在治療早期(3～6個月)靈敏地監(jiān)測并及時反映人體骨代謝水平變化，而且可以反映骨丟失率和骨破壞水平[12-13]。由此可見，IL-1在PMOP的發(fā)生發(fā)展中具有獨特的作用及意義，有可能作為PMOP的血漿生物標(biāo)志物。

2 IL-1在PMOP中的機制研究

2.1IL-1誘導(dǎo)OC刺激骨吸收 在骨形成-骨吸收偶聯(lián)過程中，OC是目前參與骨吸收的主要細(xì)胞，其在骨骼的形成與發(fā)育過程中占有重要地位。OC起源于OC前體，在各種信號作用下進(jìn)入血液循環(huán)和骨結(jié)構(gòu)腔體,最終被各種信號因子(化學(xué)因子、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子)的刺激融合、活化為OC[14]。De Martinis等[15]表明，IL-1是一種能夠調(diào)節(jié)包括OC形成在內(nèi)的不同細(xì)胞組織功能的多功能細(xì)胞因子，是OC的重要激活因子與骨吸收的強刺激因子。隨著對IL-1在PMOP中的相關(guān)研究，IL-1能通過不同程度上調(diào)OC的分化、活化及刺激降解產(chǎn)物的釋放來增強骨吸收[16]：(1)通過直接刺激粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、巨噬細(xì)胞集落刺激因子及IL-6,進(jìn)而刺激OC前體增殖與分化，增強OC活性[17]。(2)IL-1通過核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)、C-Jun氨基末端激酶(C-Jun N-terminal kinase,JNK)、p38、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)、AKT等信號通路參與TNF-α誘導(dǎo)OC分化形成，加速OC的生成，增強骨吸收[18]。同時，相關(guān)研究表明，IL-1可以與其他細(xì)胞因子(包括TNF-α、IL-6、IL-17和IL-31)相互作用，使骨吸收上調(diào)[19]。(3)通過酪氨酸激酶-NF-κB途徑,提高OC組織酶K表達(dá)，也可以促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶及其他分解產(chǎn)物的釋放，促進(jìn)骨吸收[17，20]。(4)通過激活OC形成的下游信號通路和基因，包括小眼畸形轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子、c-Fos、NF-κB及活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cells c1,NFATc1)等相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)OC特異性基因表達(dá)[21]。(5)通過促進(jìn)OB/基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素E2，刺激前B細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，間接誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞(RANKL)表達(dá)增強，從而刺激OC的形成[15]。(6)通過降低骨保護素(OPG)的表達(dá)，引起RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)紊亂，抑制骨形成，使骨吸收增強[17]。(7)通過腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6對OC細(xì)胞骨架形成維持和骨吸收的作用，抑制OC凋亡[22]。因此，IL-1對OC的形成具有持久的影響作用，其可以通過不同途徑、不同方式發(fā)揮刺激OC前體的增殖分化、增強OC的活性及抑制OC凋亡的功能作用，進(jìn)而不同程度調(diào)控骨代謝。OC是治療PMOP的靶點之一，近年來動物實驗研究發(fā)現(xiàn)藥物治療可以抑制IL-1的表達(dá)，影響OC的形成，進(jìn)而起到抗骨吸收的作用，而臨床研究較少。胡熙耀等[23]通過觀察夾脊電針配合鹽酸青藤堿注射液夾脊穴穴位注射治療骨質(zhì)疏松骨折下腰痛患者，發(fā)現(xiàn)IL-1β水平降低，OPG合成增加，OC受到抑制,減緩骨質(zhì)疏松病程。羅寶寧和王國新[24]通過對骨質(zhì)疏松性橈骨遠(yuǎn)端骨折患者予以中頻脈沖療法聯(lián)合外固定治療，發(fā)現(xiàn)血清中C反應(yīng)蛋白、IL-1β、IL-6的含量降低，患者炎癥反應(yīng)減輕，可能影響OC的形成，進(jìn)而促使骨折愈合、優(yōu)化骨代謝。目前，臨床治療通過作用于IL-1而影響OC形成的研究較少，大多數(shù)從IL-1作為炎癥因子與骨質(zhì)疏松患者的疼痛癥狀方面研究。因此，通過深入探索IL-1對OC的作用及調(diào)控機制，有可能為臨床提供更好的新方法。

2.2IL-1與OB的相關(guān)性 OB是骨形成的重要細(xì)胞，也是調(diào)控髓樣細(xì)胞前體向OC分化的主要誘導(dǎo)因子(巨噬細(xì)胞集落刺激因子、NF-κB受體活化因子配體)的分泌細(xì)胞之一。目前，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，IL-1對OB具有雙向調(diào)控作用[25-29]：(1)通過抑制堿性磷酸酶的活性，抑制OB合成骨鈣素或骨基質(zhì)，導(dǎo)致OB形成減少，引起骨形成-骨吸收偶聯(lián)失衡。(2)IL-1通過刺激OB分泌IL-6、TNF-α、巨噬細(xì)胞集落刺激因子及RANKL等因子，促進(jìn)OC前體合成。(3)IL-1α通過JNK和p38 MAPK途徑抑制OB分化，誘導(dǎo)OB細(xì)胞凋亡，進(jìn)而影響骨形成。(4)IL-1β可以通過激活NF-κB、p38與Wint等信號通路，增強骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)的成骨分化潛能，誘導(dǎo)OB的分化。(5)IL-1β可以通過下調(diào)OB標(biāo)志物來抑制BMSCs向OB分化和基質(zhì)化。(6)IL-1通過對成骨相關(guān)蛋白代謝的影響[30]：IL-1β通過抑制刺猬蛋白表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子miR-602和miR-608的表達(dá)，從而影響刺猬蛋白的成骨代謝而抑制OB形成。IL-1可以刺激骨形態(tài)發(fā)生蛋白2表達(dá)影響成骨代謝。IL-1β也可以通過提高骨橋蛋白的表達(dá)，刺激OB增生。在OB分化增殖過程中，IL-1以IL-1α與IL-1β兩種存在形式發(fā)揮著重要調(diào)控作用，IL-1α作為抗OB因子，主要抑制OB的分化；IL-1β既能誘導(dǎo)OB形成，又能抑制其分化。IL-1對骨形成-骨吸收偶聯(lián)造成了影響，但是具體機制仍不完全清楚。

2.3IL-1對免疫反應(yīng)的影響 骨骼與免疫反應(yīng)之間存在復(fù)雜的關(guān)聯(lián)，淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子等均可與OB和OC相互作用,共同調(diào)節(jié)骨形成-骨吸收偶聯(lián)。IL-1是免疫系統(tǒng)與骨骼系統(tǒng)共同因子之一。婦女絕經(jīng)后，雌激素水平急劇下降，T淋巴細(xì)胞活性增強，活化的T淋巴細(xì)胞不僅表達(dá)RANKL直接誘導(dǎo)OC形成，而且產(chǎn)生TNF-α、IL-1及IL-6等促炎性細(xì)胞因子,既可促使Th17分泌IL-17、IL-23，進(jìn)而促進(jìn)骨破壞作用，同時促進(jìn)OB和RANKL的表達(dá)間接誘導(dǎo)OC介導(dǎo)加劇骨丟失[31]。骨骼系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)復(fù)雜相互調(diào)控中，IL-1可以通過刺激免疫細(xì)胞的分泌或免疫信號等多個途徑，參與骨免疫反應(yīng)，造成骨代謝負(fù)平衡；免疫細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子IL-1影響OB與OC的增殖與活化，也可以通過調(diào)節(jié)炎性因子IL-1、IL-6存在的炎癥狀態(tài)，對骨重建進(jìn)行調(diào)控，參與PMOP的發(fā)病過程。

2.4IL-1對腸道微生態(tài)的影響 IL-1作為免疫反應(yīng)與炎癥反應(yīng)的因子之一，通過介導(dǎo)腸道微生態(tài)失衡引起菌群失調(diào)，導(dǎo)致機體免疫及炎癥反應(yīng)，加快骨吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)大量丟失[32]。PMOP婦女體內(nèi)的IL-1、TNF-α等炎癥因子的異常表達(dá)會破壞腸道微生物群穩(wěn)態(tài)和腸道免疫功能，加速骨丟失；同時，腸道菌群失衡誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，Th17分泌OC生成因子IL-1、TNF-α等，進(jìn)而調(diào)節(jié)骨代謝，IL-1表達(dá)水平升高可導(dǎo)致PMOP風(fēng)險增加[33-35]。絕經(jīng)后雌激素水平下降,引起腸道炎性狀態(tài)及菌落失調(diào),免疫調(diào)節(jié)失常,促進(jìn)炎癥因子釋放，IL-1的異常表達(dá)與腸道微生態(tài)相互影響，骨質(zhì)流失加速。

2.5IL-1對氧化應(yīng)激的影響 氧化應(yīng)激介導(dǎo)PMOP的發(fā)病機制已逐漸引起人們的高度關(guān)注，活性氧(reactive oxygen species,ROS)作為氧化應(yīng)激的直接引物起到重要作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，炎性因子IL-1β與ROS之間可以相互作用、影響，引起機體氧化與抗氧化系統(tǒng)的失衡[36]。研究進(jìn)一步表明，IL-1可以通過誘導(dǎo)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷氧化酶的表達(dá)，調(diào)節(jié)ROS產(chǎn)生；也可以通過激活NF-κB信號通路，增強ROS活性[37-38]。ROS活性的增強，會引起RANKL表達(dá)水平上調(diào),OPG表達(dá)水平下降,RANKL/OPG比值上調(diào),促進(jìn)OC的形成、分化，增強骨吸收。同時，ROS也可以通過激活RANKL/RANK/OPG信號通路，激活NF-κB誘導(dǎo)TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性細(xì)胞因子表達(dá),促進(jìn)骨吸收[39]。由此可見，機體內(nèi)炎性因子IL-1與ROS之間相互作用，使炎性因子IL-1的表達(dá)提高，ROS活性增強，影響機體骨吸收-骨形成偶聯(lián)。IL-1介導(dǎo)氧化應(yīng)激調(diào)控PMOP的具體機制及信號通路尚不完全清楚，絕經(jīng)后婦女雌激素分泌減少，異常表達(dá)的炎性因子IL-1能通過誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生和活性，引起OC分化，提高骨吸收；同樣，活性增強的ROS也可以通過產(chǎn)生IL-1及調(diào)節(jié)其表達(dá)，影響骨形成-骨吸收偶聯(lián)，導(dǎo)致PMOP。

3 結(jié)語

IL-1作為骨吸收的強刺激炎癥因子，其介導(dǎo)骨形成-骨吸收偶聯(lián)是一個復(fù)雜的生理過程，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)其可以通過參與免疫反應(yīng)、腸道菌群失調(diào)與炎癥反應(yīng)，加劇氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)OC的生成，抑制OB發(fā)揮功能，引起骨重建失衡，調(diào)控PMOP發(fā)病的過程；而免疫反應(yīng)、腸道微生態(tài)失衡及氧化應(yīng)激等可以分泌或促進(jìn)IL-1的表達(dá)，影響骨代謝，改變骨重塑方向，參與PMOP的發(fā)病機制。因此，IL-1在PMOP的發(fā)病機制中起到重要作用，但其在PMOP發(fā)病的確切機制的研究尚處于初始階段，而且PMOP的發(fā)生并非單一細(xì)胞因子的改變，而是多種細(xì)胞因子、多種基因及環(huán)境因素等微小作用累積的共同作用的結(jié)果，同時通過干預(yù)IL-1對OB與OC的臨床研究較少。對IL-1的深入研究，不僅可以加深對PMOP發(fā)生發(fā)展的認(rèn)識，還可以探索IL-1作為生物標(biāo)志物和靶因子在臨床上預(yù)防、診斷、治療PMOP。