糖皮質(zhì)激素在重型及危重型COVID-19患者中的應(yīng)用進展

王蒙蒙，任戎，李麗，任萌，李虎玲，延闊，耿彤，李漢卿，章彥文，喻雨，孫雙勇*，王玉麗（.天津醫(yī)藥集團研究院有限公司，天津 007；2.天津大學(xué)化學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院，系統(tǒng)生物工程教育部重點實驗室，天津 00072；.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津 00070；4.釋藥技術(shù)與藥代動力學(xué)國家重點實驗室，天津 0046；5.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 藥物代謝新技術(shù)創(chuàng)新單元，北京 0070）

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染所致的肺炎（COVID-19）為新發(fā)急性呼吸道傳染病，已在200多個國家和地區(qū)迅速蔓延，目前已成為全球性重大公共衛(wèi)生事件，迄今尚無特效治療方法。人類感染了SARS-CoV-2后常見體征有呼吸道癥狀、發(fā)熱、咳嗽、氣促和呼吸困難等。在較嚴重的病例中，感染可導(dǎo)致肺炎、嚴重急性呼吸綜合征、腎衰竭，甚至死亡。SARS-CoV-2是

β

屬的冠狀病毒，由于

β

屬冠狀病毒不是人類的常見病原體，人類缺乏對SARS-CoV-2的天然免疫力。目前還沒有特異性抗病毒藥物，最新報道的默克與Ridgeback公司開發(fā)的口服抗SARSCoV-2藥molnupiravir在Ⅲ期臨床試驗中降低住院率或死亡風(fēng)險率約50%；輝瑞研制的口服藥Paxlovid在臨床試驗中顯示在出現(xiàn)癥狀后3 d內(nèi)服用可將住院率或病死率降低89%。目前對患者進行的輔助性治療方法主要是糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）、抗細胞因子、免疫調(diào)節(jié)劑和康復(fù)者血漿療法，迄今為止，糖皮質(zhì)激素是治療嚴重急性COVID-19患者的最佳療法。

糖皮質(zhì)激素是機體內(nèi)極為重要的一類調(diào)節(jié)分子，它對機體的發(fā)育、生長、代謝以及免疫功能等起著重要調(diào)節(jié)作用，是機體應(yīng)激反應(yīng)最重要的調(diào)節(jié)激素，藥理劑量糖皮質(zhì)激素主要有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用。糖皮質(zhì)激素具有強大的免疫抑制和抗炎作用，在緊急或危重情況下，糖皮質(zhì)激素往往為首選，但其不良反應(yīng)較多，會引起血糖升高、皮疹、感染、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死和向心性肥胖等不良反應(yīng)?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第八版修訂版）》中指出對于氧合指標進行性惡化、影像學(xué)進展迅速、機體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)的患者，可酌情短期內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素。但目前糖皮質(zhì)激素用于治療COVID-19患者仍存在爭議，應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證，權(quán)衡利弊，合理選擇用藥時機，保證患者安全、科學(xué)用藥。本文綜述了糖皮質(zhì)激素在重型及危重型COVID-19患者中的臨床應(yīng)用，以期為臨床用藥提供參考。

1 糖皮質(zhì)激素治療COVID-19的藥理作用

SARS-CoV-2通過病毒表面刺突蛋白與人類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體結(jié)合進入細胞，感染肺上皮細胞，經(jīng)復(fù)制在人體擴散，免疫系統(tǒng)被過度激活，免疫系統(tǒng)失衡，引起多種組織和器官損傷。免疫系統(tǒng)被激活到極限程度或者失去控制，淋巴細胞和巨噬細胞持續(xù)被激活和擴增，分泌大量的炎癥細胞因子，導(dǎo)致機體出現(xiàn)“細胞因子風(fēng)暴”。

SARS-CoV-2通過與人體細胞表面的ACE2相結(jié)合而感染人體細胞。而ACE2在生理情況下是維持呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及重要器官功能平衡的保護酶。大量SARS-CoV-2入侵機體時，ACE2在短時間內(nèi)被消耗，喪失了對機體呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等重要器官的保護作用，患者病情可能迅速惡化并出現(xiàn)多器官功能衰竭，因此，對患者給予ACE2激活可能成為有效的治療方式之一。瑞金醫(yī)院的科研人員發(fā)現(xiàn)低劑量的糖皮質(zhì)激素對人上消化道上皮細胞系（GES-1）和人單核細胞系（THP-1）中的ACE2均有激活作用，對細胞因子白介素6（IL-6）有抑制作用，臨床常用的糖皮質(zhì)激素能顯著激活A(yù)CE2表達并且抑制巨噬細胞分泌IL-6，其中氫化可的松作用最強，其次是潑尼松龍、地塞米松和甲潑尼龍，中、低劑量糖皮質(zhì)激素可以激活A(yù)CE2并降低IL-6的水平，抑制細胞因子風(fēng)暴，在呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)中發(fā)揮保護作用。

2 糖皮質(zhì)激素在COVID-19治療中的應(yīng)用

COVID-19可能包括兩個主要階段：第一個階段為病毒復(fù)制高峰期，此階段病毒對肺部有直接損傷（主要但不限于）；第二個階段為炎癥反應(yīng)失調(diào)，可能導(dǎo)致全身性影響和預(yù)后惡化。所有支持糖皮質(zhì)激素用藥的證據(jù)都是在第二階段發(fā)現(xiàn)的，此時炎癥反應(yīng)失調(diào)可導(dǎo)致器官損傷。當(dāng)先天免疫反應(yīng)對抗病毒復(fù)制階段早期使用糖皮質(zhì)激素可能是有害的，因為它會延長SARS-CoV-2的復(fù)制時間，增加病毒載量，使正常的先天免疫失調(diào)，從而可能導(dǎo)致更嚴重的肺損傷，即使在沒有合并癥的年輕受試者中都可能導(dǎo)致住院率和需要呼吸支持的重癥病例數(shù)量增加。因此，僅在重癥或危重癥 COVID-19患者中推薦使用糖皮質(zhì)激素，本文綜述了在治療重癥COVID-19患者過程中應(yīng)用較多的兩種糖皮質(zhì)激素：甲潑尼龍和地塞米松。

2.1 甲潑尼龍在COVID-19治療中的應(yīng)用

文獻報道使用甲潑尼龍治療可明顯降低感染SARS-CoV-2合并急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者的死亡風(fēng)險。李威等回顧性分析了發(fā)熱病區(qū)288例COVID-19患者中112例由輕型、普通型轉(zhuǎn)重型、危重型患者使用小劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉治療的情況。87例患者在加重48 h內(nèi)（Ⅰ組）使用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療，治愈率為96.55%，病死率為3.45%；25例患者在加重在48 h后（Ⅱ組）使用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療，治愈率為20%，病死率為80%，由此可知，小劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉治療COVID-19最佳窗口期為輕型、普通型轉(zhuǎn)重型、危重型后48 h內(nèi)。日本的Juntendo University團隊回顧性分析甲潑尼龍治療重型COVID-19患者的療效，發(fā)現(xiàn)血漿置換聯(lián)合甲潑尼龍是治療老年重癥患者的有效方法。研究表明，高劑量（80 mg）甲基強的松龍治療COVID-19患者可延長SARS-CoV-2的轉(zhuǎn)錄時間（調(diào)整后的

HR

＝0.67，95%

CI

：0.46～0.96，

P

＝0.031）；低劑量（40 mg）甲基強的松龍治療則不然（調(diào)整后的

HR

＝0.72，95%

CI

：0.48～1.08，

P

＝0.11）。據(jù)報道，重癥COVID-19患者病死率的增加與使用高劑量而非低劑量糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)。

2.2 地塞米松在COVID-19治療中的應(yīng)用

研究發(fā)現(xiàn)早期使用地塞米松治療可以改變患者系統(tǒng)免疫反應(yīng)，減少中度至重度ARDS患者的機械通氣時間和總病死率。牛津大學(xué)紐菲爾德人口健康學(xué)系在英國176家醫(yī)院開展了針對COVID-19療法的大規(guī)模隨機、對照開放性臨床試驗（RECOVERY試驗），共納入6425例患者，其中2104例患者接受口服或者靜脈注射地塞米松治療（6 mg·d，最長10 d），4321例患者作為對照組，接受常規(guī)治療。地塞米松組共有482例（22.9%）患者、對照組共有1110例（25.7%）患者在分組后28 d內(nèi)死亡。在接受有創(chuàng)機械通氣的患者中，地塞米松組（29.3%）的病死率低于常規(guī)治療組（41.4%）；在接受氧療而非有創(chuàng)機械通氣的患者中，地塞米松組的病死率（23.3%）同樣低于對照組（26.2%）。而未接受任何呼吸支持的患者中，兩組的病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，分別為17.8%和14.0%。結(jié)果表明，使用地塞米松可降低接受有創(chuàng)機械通氣或僅接受吸氧治療患者的28 d病死率，而未接受呼吸支持的患者則沒有獲益。自RECOVERY 試驗發(fā)布以來，糖皮質(zhì)激素藥物的使用已在全球范圍內(nèi)廣泛用于治療嚴重的COVID-19。然而，地塞米松在接受機械通氣或補充氧氣治療的患者中獲益最大，而在無低氧血癥的患者中未見獲益。世界衛(wèi)生組織（WHO）對RECOVERY 試驗以及其他6項試驗數(shù)據(jù)進行了薈萃分析，其中一些試驗由于RECOVERY 數(shù)據(jù)的公布而取消，薈萃分析顯示僅推薦在需要補充氧氣（常規(guī)氧療和機械通氣）的重癥或危重癥COVID-19患者中使用糖皮質(zhì)激素。WHO發(fā)布了關(guān)于COVID-19治療的兩項建議：對于重癥和危重癥COVID-19患者，應(yīng)開始全身糖皮質(zhì)激素治療，推薦每日口服或靜脈注射6 mg地塞米松或每8 h靜脈注射50 mg氫化可的松，持續(xù)7～10 d；其次，不建議在非重癥COVID-19患者中使用糖皮質(zhì)激素。

3 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合中藥在 COVID-19 治療中的應(yīng)用

在我國抗擊COVID-19的疫情過程中，中醫(yī)藥起到了至關(guān)重要的作用。中醫(yī)藥具有多成分、多靶點、多環(huán)節(jié)等優(yōu)勢，中醫(yī)認為感染SARSCoV-2屬于“濕毒”，采用“瀉下通腑法”，可減輕重癥患者炎癥反應(yīng)，提高免疫力，保護重要臟器。例如《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）》中推薦使用的中成藥血必凈注射液可降低重癥肺炎患者血漿中IL-6和腫瘤壞死因子-

α

（TNF-

α

）水平，用于重癥COVID-19患者的輔助治療。中西醫(yī)結(jié)合療法是目前較高效的一種方法，使用糖皮質(zhì)激素治療的同時，合理運用中藥，在增強療效的同時還能減少激素的用量及不良反應(yīng)。董紅建等選取重癥社區(qū)獲得性肺炎導(dǎo)致ARDS患者63例，觀察組（31例）在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用甲潑尼龍（100 mg·divgtt）聯(lián)合參芪扶正注射液（250 mL·divgtt）治療，對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用甲潑尼龍（100 mg·divgtt）治療，療程均為3 d。治療后，兩組血清白介素1

β

（IL-1

β

）、IL-6、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、TNF-

α

及動脈血二氧化碳分壓（PaCO）水平均較治療前降低，觀察組均低于對照組；動脈血氧分壓（PaO）和血氧飽和度（SpO）水平均較治療前升高，觀察組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，總有效率觀察組（80.65%）高于對照組（68.75%）。參芪扶正注射液主要成分為黨參和黃芪?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明黃芪具有增強機體免疫力、保肝、利尿、抗應(yīng)激、降壓和廣泛抗菌作用；黨參具有增強機體免疫力、抗氧化、自由基消除能力等作用。秦婭藍等納入在重慶市收治的COVID-19重癥（重型和危重型）患者47例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，A組（21例）給予熱毒寧注射液（10 mL·divgtt，5～7 d）聯(lián)合甲潑尼龍治療（1～2 mg/（kg·d）ivgtt，3～5 d），B組（26例）給藥甲潑尼龍治療，用法用量同A組。治療后A組患者氧合指數(shù)和白細胞（WBC）、IL-6、IL-17、CRP等炎癥指標水平較B組明顯降低（

P

＜0.05），IL-4水平明顯升高（

P

＜0.05），并且住院時間、入住ICU時間明顯縮短（

P

＜0.05）。

4 使用糖皮質(zhì)激素治療存在的問題

糖皮質(zhì)激素治療相關(guān)的不良反應(yīng)通常取決于治療的劑量和持續(xù)時間。常見的不良反應(yīng)包括體質(zhì)量增加、糖尿病、肌肉減少癥、骨質(zhì)疏松癥，并可能導(dǎo)致高血壓、動脈粥樣硬化、心血管疾病和血栓栓塞發(fā)病率的增加。此外，治療劑量的糖皮質(zhì)激素會增加繼發(fā)感染風(fēng)險，并可能導(dǎo)致傷口愈合受損、精神障礙和下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）受抑制，從而有繼發(fā)腎上腺功能不全的風(fēng)險。因此，糖皮質(zhì)激素用于治療SARSCoV-2感染仍存在爭議。WHO的相關(guān)重癥感染臨床指南建議，非特殊原因，嚴重急性呼吸道感染患者應(yīng)避免常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素。

在 COVID-19患者中使用糖皮質(zhì)激素的其他臨床研究尚無定論，并存在一些局限性，包括效力不足、缺乏明確的臨床進展指標或?qū)撛诓涣挤磻?yīng)的調(diào)查不足等?？刂撇《靖腥拘枰浞值拿庖叻磻?yīng)，而糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制作用，可能會延緩機體對病毒的清除和存在繼發(fā)感染風(fēng)險，特別是在免疫功能低下的患者中，會增加繼發(fā)感染和其他并發(fā)癥的風(fēng)險。有研究表明，持續(xù)使用中高劑量糖皮質(zhì)激素進行慢性治療可能會增加感染風(fēng)險。在一項對399名住院COVID-19患者的研究中，49.6%有細菌重復(fù)感染，主要是克雷伯菌和金黃色葡萄球菌，用糖皮質(zhì)激素治療的患者重復(fù)感染的風(fēng)險幾乎增加了3倍。在患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、慢性阻塞性肺疾病和哮喘的COVID-19患者中，長期使用糖皮質(zhì)激素與住院率或病死率增加有關(guān)。糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)局限于已證實免疫系統(tǒng)過度激活的重癥COVID-19患者，回顧性研究表明，19%～26%的COVID-19患者（45%的重癥患者）使用了糖皮質(zhì)激素，目前存在濫用糖皮質(zhì)激素的風(fēng)險。總之，目前的研究證據(jù)不支持COVID-19患者常規(guī)全身使用糖皮質(zhì)激素，特別不建議在兒童患者中全身使用糖皮質(zhì)激素。

5 討論

近期發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的阿爾法、德爾塔、拉姆達、奧密克戎等變異病毒的傳染力和致病力增強。目前對COVID-19的治療仍然是一種挑戰(zhàn)，臨床實踐中已經(jīng)顯示小劑量糖皮質(zhì)激素在COVID-19救治中的有效性和安全性。瑞金醫(yī)院團隊開展的基礎(chǔ)研究為糖皮質(zhì)激素用于重癥COVID-19患者的治療提供了重要的數(shù)據(jù)支持。但是糖皮質(zhì)激素用于治療COVID-19合并糖尿病或其他疾?。ㄈ绶逝帧⒏哐獕汉托难芗膊。r，仍需進一步的臨床試驗評估。我國對糖皮質(zhì)激素在COVID-19中的應(yīng)用一直保持謹慎態(tài)度，糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的劑量及周期成正相關(guān)。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合中藥治療嚴重急性COVID-19患者可減少糖皮質(zhì)激素的用量，提高患者的治愈率，減輕不良反應(yīng)。時間是糖皮質(zhì)激素治療 COVID-19有效性的關(guān)鍵因素，充分準確判斷窗口期、及時干預(yù)，合理使用糖皮質(zhì)激素以及聯(lián)合中藥優(yōu)勢，可以降低危重癥患者病死率，提高治愈率。