兒童青少年精神分裂癥患者聯(lián)合用藥合理性及其影響因素

趙永華 劉 音 陳長浩

精神分裂癥是臨床常見的精神疾病，多起病于青少年，以感知、思維、情感、行為等障礙和精神活動的不協(xié)調為主要臨床表現(xiàn)[1-3]。目前，藥物治療仍是精神分裂癥治療的首選，并以精神分裂癥防治指南為指導，建議優(yōu)先采用一種抗精神藥物單一治療，但在臨床實際應用過程中，多數(shù)臨床醫(yī)生考慮到治療療效及療程問題，多采用多種抗精神藥物聯(lián)合應用治療[4-5]。然而證據(jù)顯示，聯(lián)合用藥雖可以取得更快的治療效果[6]，但可能增加患者不良反應的風險，并不推薦用于精神科的常規(guī)治療。另外，部分聯(lián)合用藥使用時機不恰當，會降低療效，增加藥物不良反應[7]。目前，國內對聯(lián)合用藥的機制及其合理性的研究較少，且結果并不統(tǒng)一。基于此，本研究通過調查兒童青少年精神分裂癥患者聯(lián)合用藥情況及聯(lián)合用藥合理性，并探討聯(lián)合用藥及聯(lián)合用藥合理的影響因素，為臨床合理用藥及醫(yī)療質量的提升提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年5月至2019年5月宿州市第二人民醫(yī)院收治的120例精神分裂癥兒童青少年患者的臨床資料，按照是否聯(lián)合用藥分為單一用藥組(n=64)與聯(lián)合用藥組(n=56)。單一用藥組男性34例，女性30例；年齡11～18歲，平均(13.47±2.26)歲；病程22～34月，平均(28.55±4.37)月。聯(lián)合用藥組男性36例，女性20例；年齡11～18歲，平均(13.58±2.70)歲；病程36～53月，平均(44.90±7.58)月。納入標準：①符合《國際疾病分類手冊(第十版)ICD-10精神與行為障礙分類》中關于精神分裂癥的診斷標準；②年齡≤18歲；排除標準：①合并惡性腫瘤、感染、嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全等；②臨床資料不完整；③近3個月使用共電休克療法、抗精神病藥物；④對抗精神病藥物過敏者。本研究經過我院醫(yī)學倫理委員會的審批(倫理審批文件號:SZEYLL202106)。

1.2 方法

1.2.1 調查方法 在患者就診或入院時收集患者基本資料(年齡、性別、病程、文化程度)；查詢住院病例對患者的用藥情況、不良反應發(fā)生率(頭暈、乏力、心跳過速、便秘、流涎、血糖增高、體質量增加)進行統(tǒng)計分析。不良反應發(fā)生率=不良反應發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.2.2 評判方法 從治療療效、適應癥及不良反應(安全性)發(fā)生情況對聯(lián)合用藥合理性進行判定。以《精神分裂癥防治指南》[8]中治療的證據(jù)分級標準與推薦分級標準為依據(jù)，將推薦分級標準中A級(1級證據(jù)+臨床支持，療效與安全性評價的平衡)、B級(3級或以上的證據(jù)+臨床支持，療效和安全性評價平衡)定義為合理聯(lián)用，C級(4級或以上證據(jù)+臨床支持，療效和安全性評價不平衡)定義為不合理聯(lián)用，D級(1級或2級證據(jù)但缺乏療效)定義為風險聯(lián)用。

2 結果

2.1 聯(lián)合用藥合理性結果 120例患者中，64例(53.33%)患者為單一用藥，56例(46.67%)患者為聯(lián)合用藥。56例聯(lián)合用藥患者中，39例(69.64%)患者為二聯(lián)用藥，17例(30.36%)患者為三聯(lián)及以上聯(lián)合用藥；8例(14.29%)患者為合理聯(lián)用，27例(48.21%)患者為不合理聯(lián)用，21例(37.50%)患者為風險聯(lián)用。

2.2 兩組患者不良反應的比較 單一用藥組共發(fā)生不良反應15例(23.44%)，包括頭暈2例、乏力2例、心跳過速2例、便秘2例、流涎2例、血糖增高2例、體質量增加3例；聯(lián)合用藥組共發(fā)生不良反應28例(50.00%)，包括頭暈3例、乏力3例、心跳過速3例、便秘4例、流涎4例、血糖增高3例、體質量增加4例；聯(lián)合用藥組的不良反應發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=12.472，P<0.001)。

2.3 主治醫(yī)生選用聯(lián)合用藥影響因素的單因素分析 單一用藥組與聯(lián)合用藥組的始發(fā)年齡、總病程、住院次數(shù)、住院天數(shù)比較，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。單一用藥組與聯(lián)合用藥組的其他因素比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.4 主治醫(yī)生選用聯(lián)合用藥影響因素的多因素分析 以始發(fā)年齡、總病程、住院次數(shù)、住院天數(shù)為自變量，以聯(lián)合用藥為因變量，賦值見表2。進行多因素logistic回歸分析，結果顯示：始發(fā)年齡(OR=0.482，95%CI:0.311～0.896)、住院次數(shù)(OR=1.295，95%CI:1.085～1.583)、住院天數(shù)(OR=1.137，95%CI:1.022～1.279)是聯(lián)合用藥的影響因素(P<0.05)。見表3。

表2 賦值表

表3 主治醫(yī)生選用聯(lián)合用藥影響因素的多因素分析

2.5 不合理聯(lián)用影響因素的多因素分析 56例聯(lián)合用藥患者中，8例患者為合理聯(lián)用為合理組，27例患者為不合理聯(lián)用為不合理組，21例患者為風險聯(lián)用為風險組。單因素分析顯示合理組始發(fā)年齡大于不合理組，住院天數(shù)及住院次數(shù)合理組均低于不合理組(P<0.05)，多因素分析顯示始發(fā)年齡(OR=0.031)、住院次數(shù)(OR=1.597)、住院天數(shù)(OR=1.867)是不合理聯(lián)用的影響因素(P<0.05)。見表4。

表4 不合理聯(lián)用影響因素分析

2.6 風險聯(lián)用影響因素的多因素分析 單因素分析顯示合理組苯二氮卓類藥物應用低于風險組，始發(fā)年齡大于風險組，住院天數(shù)及住院次數(shù)合理組均低于風險組(P<0.05)，多因素分析顯示始發(fā)年齡(OR=0.046)、住院次數(shù)(OR=1.294)、住院天數(shù)(OR=1.217)、苯二氮卓類藥物(OR=1.123)是風險聯(lián)用的影響因素(P<0.05)。見表5。

表5 風險聯(lián)用影響因素分析

3 討論

以抗精神分裂防治指南為指導原則，建議優(yōu)先采用單一用藥，避免采用聯(lián)合用藥，只有在采用單一用藥治療無效，且明確采用聯(lián)合用藥有較好預后時，才可慎重使用聯(lián)合用藥，但近年來臨床上采取聯(lián)合用藥的上升趨勢越發(fā)明顯，本研究選取的120例青少年精神分裂患者中，聯(lián)合用藥使用率為46.67%，表明治療青少年精神分裂時采用聯(lián)合用藥的比例比較高，需要進行合理性及影響因素分析。

既往研究[9]指出，苯二氮卓類藥物使用是聯(lián)合用藥的影響因素，但本研究未得出相似結論，本研究結果顯示兩組患者苯二氮卓類藥物使用無顯著差異，可能的原因為納入的樣本量較小，還可能與《臨床合理用藥》等相關用藥原則的出臺及考慮到苯二氮卓類藥物久服后依賴性和成癮性的影響，臨床苯二氮卓類藥物使用相應減少有關。

本研究結果提示，住院時間長是聯(lián)合用藥的影響因素，陳健等[10]學者也指出住院時間越長精神分裂癥患者接受聯(lián)合用藥風險越高。這與精神分裂患者住院治療的藥物治療原則有關，精神分裂癥急性期不同臨床癥狀群為主的患者的藥物及軀體治療程序存在差異，但均分為2～3個步驟，首先選用典型或非典型抗精神病藥治療7～10 d，若第一步治療無效后，考慮采用抗精神病藥聯(lián)合治療或增效治療如一種非典型藥物合并一種典型藥物或另一種非典型藥物進行治療，如第二步治療無效，則需考慮是否聯(lián)合電抽搐等治療[11-12]。因此，在治療過程中患者住院時間越長，表明患者對單一抗精神病藥物反應性越低，聯(lián)合用藥風險越高。

本研究結果提示，患者始發(fā)年齡越小，住院次數(shù)越多，患者聯(lián)合用藥風險越高。這與王倩等[13]的研究一致。分析認為：雖關于精神分裂癥起病因素尚未完全闡明，但最新研究[14-16]認為該病是腦功能失調的一種神經發(fā)育性障礙，大腦神經發(fā)育障礙導致腦內存在微小的病理變化是發(fā)病的基礎，精神病性癥狀性是發(fā)育早期病變直到發(fā)育晚期無法代償時才表現(xiàn)出。因此，患者精神分裂癥癥狀出現(xiàn)越早，患者神經發(fā)育性障礙越明顯，腦功能失調越嚴重，治療后復發(fā)率更高，治療藥物選擇較遲發(fā)性或首發(fā)患者更復雜。在本研究的分析中亦考慮了患者年齡與其起病年齡的相關性，故將就診時間與起病時間做差后產生變量病程放入模型中。多因素分析結果顯示，病程長短與聯(lián)合治療無關。因此，患者起病年齡與聯(lián)合用藥的關系尚需進一步研究。

本研究中還分析了不合理聯(lián)用、風險聯(lián)用的影響因素，結果顯示，不合理聯(lián)用、風險聯(lián)用影響因子為始發(fā)年齡、住院次數(shù)、住院天數(shù)，在風險聯(lián)用影響因子中還包括苯二氮卓類藥物應用。關于不合理聯(lián)用、風險聯(lián)用影響因子在苯二氮卓類藥物應用中的差異，筆者認為：苯二氮卓類藥物主要用作心理治療(抗焦慮)，但長期使用可引起軀體和心理依賴以及嚴重的戒斷癥狀，增加患者自殺風險，導致患者原有癥狀再現(xiàn)、原有癥狀反跳、假性撤藥癥狀以及真性撤藥癥狀出現(xiàn)，增加患者改良電抽搐療法、重復經顱磁刺激療法等風險聯(lián)用的機率[17-20]。

綜上所述，兒童青少年精神分裂癥患者聯(lián)合用藥在臨床比較常見，始發(fā)年齡、住院次數(shù)、住院天數(shù)對聯(lián)合用藥有明顯的影響。應盡早建立系統(tǒng)的用藥標準，規(guī)范治療，提高診療水平。本研究亦存在局限性。本研究為橫斷面調查，僅僅2017年5月～2019年5月間收治的120例首次入住本院的兒童青少年精神分裂癥患者的聯(lián)合用藥合理性進行了回顧性調查，未對患者進行長期追蹤隨訪，同時，納入的樣本量較小，故無法據(jù)此進行因果推斷。