基于“肺腎相生”理論探討慢性阻塞性肺疾病與骨質(zhì)疏松相關(guān)性

羅春暉，蔣宜偉，，安寧寧，周玉英，魏博，俞中超，秦大平，

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）的危險(xiǎn)因素之一，而OP 是COPD的主要并發(fā)癥，資料顯示，全球COPD合并OP的患者數(shù)量約占COPD總數(shù)的38%。一項(xiàng)大規(guī)模回顧性隊(duì)列研究表明，COPD患者OP發(fā)生率顯著高于正常人，因此，防治COPD并發(fā)OP是當(dāng)下研究的重要課題。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺主氣司呼吸，腎主骨生髓，且二者在五行屬“母子”關(guān)系?；诖?，筆者從“肺腎相生”角度探討COPD與OP相關(guān)性，為臨床相關(guān)診治提供參考。

1 “肺腎相生”理論溯源

《素問?陰陽應(yīng)象大論篇》“金生辛，辛生肺，肺生皮毛，皮毛生腎”首次從五行角度寓兩臟于“金水相生”之意。呼吸方面，清氣進(jìn)入人體首賴肺之肅降，亦需腎之?dāng)z納，所謂“肺為氣之主，腎為氣之根”（《類證治裁?喘癥論治》）；水液方面，肺主行水而通調(diào)水道，腎司津液代謝各環(huán)節(jié)，精微借肺之宣發(fā)肅降和腎之蒸騰氣化，營養(yǎng)周身骨骼和肌肉。至于陰液，肺陰下充腎陰，保證腎各項(xiàng)功能有序運(yùn)行；腎陰循經(jīng)上潤于肺，保證肺氣清寧，故《醫(yī)醫(yī)偶錄》曰：“肺氣之衰旺，全恃腎水充足，不使虛火煉金，則長保清寧之體?！狈文I在生理上彼此配合，病理上亦相互影響。《類經(jīng)?五臟虛實(shí)病刺》所言“肺病連腎，以氣陷下部而母病及子也”，以及“如始于風(fēng)寒邪郁，久咳傷肺嗽血，漸呈水虧，此金絕生化之源，母令子虛”（《紅爐點(diǎn)雪?卷一》），均闡述了肺病終及腎的傳變特點(diǎn)，并得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)研究印證。蔡曉盛等將130 例COPD患者按肺功能分組后對其腎損傷進(jìn)行研究，并以中老年健康者作為對照，結(jié)果顯示，β2微球蛋白、血清尿素氮等腎損傷指標(biāo)水平隨COPD加重而顯著改變（＜0.05），提示COPD的進(jìn)展會(huì)加速患者腎功能損傷。

2 肺腎與慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性

COPD 屬中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘證”等范疇。《素問?藏氣法時(shí)論篇》言：“肺病者，喘咳逆氣……虛則少氣不能報(bào)息?！笨梢?，肺對氣的生成有直接影響。肺受邪常令宣降失常，久則致肺虛，故COPD病位首先在肺，肺氣虛是其發(fā)病首要條件。正如《景岳全書》論述內(nèi)傷咳證的演變提到：“五臟之氣分受傷，則病必自上而下，由肺由脾，以極于腎?！笨傊?，COPD以肺虛為始，漸及腎而以腎虛為本。李官紅等對220例COPD穩(wěn)定期患者進(jìn)行中醫(yī)辨證，發(fā)現(xiàn)其隨病情加重而由肺氣虛證漸化為肺腎氣虛證。黃牧華等文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，肺腎兩虛證在COPD穩(wěn)定期和急性期出現(xiàn)頻率均較高，提示肺腎兩虛貫穿該病始終，是發(fā)病的基礎(chǔ)證候。

3 肺腎與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性

《素問?痿論篇》曰：“五臟因肺熱葉焦，發(fā)為痿躄。”提出五臟之痿躄皆從肺起之機(jī)理。肺為五臟之長，外合皮毛且喜清虛。故邪氣犯肺，必令肺氣郁閉不暢，五臟四肢不得稟肺宣發(fā)之精微滋養(yǎng)而痿廢不用；《素問玄機(jī)原病式》亦載：“病痿，皆屬肺金……肺金本燥，燥則血液衰少，不能榮養(yǎng)百骸故也?！边@些論述闡明了肺與OP關(guān)系密切?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，OP是COPD最顯著的肺外效應(yīng)之一。柴勇等從臟腑辨證角度進(jìn)一步論述肺臟不調(diào)是OP發(fā)生的重要因素?！端貑?六節(jié)藏象論篇》“腎者……精之處也”“其充在骨”，點(diǎn)明腎精生髓充養(yǎng)骨骼?！端貑?上古天真論篇》“丈夫八歲……形體皆極”“女子七歲，腎氣實(shí)……故形壞而無子也”以“八”和“七”為時(shí)間節(jié)點(diǎn)描述了男女不同階段機(jī)體狀態(tài)隨腎氣由實(shí)到盛繼之衰的動(dòng)態(tài)變化過程。既強(qiáng)調(diào)腎中精氣是骨骼發(fā)育原動(dòng)力，又闡明骨是腎中精氣充盛的外在標(biāo)志。腎精足則骨得髓養(yǎng)而筋骨強(qiáng)健，反之則形體皆極。趙東峰等對6 447例OP患者進(jìn)行中醫(yī)證型流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腎陰虛證和腎陽虛證分別占49%和34%，顯示OP以“腎精虧虛”為主證。曹盼舉等對OP治療相關(guān)的中醫(yī)理論進(jìn)行梳理發(fā)現(xiàn)，歷代醫(yī)家論治骨質(zhì)疏松均不離腎?？傊侵L發(fā)育與肺、腎兩臟密不可分，而OP之病機(jī)亦不外肺、腎。

4 肺腎相生-慢性阻塞性肺疾病-骨質(zhì)疏松癥關(guān)聯(lián)

肺、腎乃金水母子之臟，《靈樞?經(jīng)脈》有“腎足少陰之脈……從腎上貫肝膈，入肺中”，故COPD日久致肺虛，循經(jīng)及腎，腎精不足無以生髓，骨失髓養(yǎng)則痿廢，正如《素問?痿論篇》所言“肺熱葉焦……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”。因此，邪氣致肺虛升降失常，繼之腎虛攝納無權(quán)，是COPD繼發(fā)OP的核心。一項(xiàng)關(guān)于中山市124例老年COPD患者繼發(fā)OP的中醫(yī)證候研究發(fā)現(xiàn)，肺腎陽虛證和肺腎陰虛證合有96例。肺腎機(jī)能的正常發(fā)揮對人體骨質(zhì)的重要性由此窺見。

然中醫(yī)之肺腎不僅包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)肺、腎兩臟，而是涵蓋了呼吸、循環(huán)、內(nèi)分泌、泌尿、免疫、皮膚等多系統(tǒng)多器官的生理病理活動(dòng)。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)以下因素和途徑通過影響中醫(yī)“肺腎”最終引起COPD繼發(fā)OP，同時(shí)印證“肺腎相生”在其發(fā)病和治療中的重要性。

4.1 低氧血癥

中醫(yī)認(rèn)為，“肺主皮毛”，即肺可通過宣發(fā)布散水谷精微和津液以濡養(yǎng)滋潤皮毛?，F(xiàn)已證實(shí)，人體內(nèi)維生素D3主要由皮膚7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線光化學(xué)作用轉(zhuǎn)變而成，故維生素D3生成有賴于“肺之宣肅有?！?。維生素D3只有活化為1,25-(OH)D才具有生物學(xué)活性，而腎1-羥化酶在這一活化過程中扮演關(guān)鍵角色。唯有腎精充盛，腎1-羥化酶之作用方能正常發(fā)揮。

具有生物學(xué)活性的1,25-(OH)D既可促進(jìn)腸道對鈣、磷的吸收，加快骨質(zhì)中鈣鹽沉積；亦可與成骨細(xì)胞上的維生素D受體結(jié)合，刺激細(xì)胞中膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1 的表達(dá)，以促進(jìn)骨膠原和骨基質(zhì)蛋白合成。陳紅等指出，COPD患者因肺泡受損和氣道痙攣致肺通氣功能下降，通氣/血流比例失調(diào)而出現(xiàn)低氧血癥，引起腎缺氧導(dǎo)致腎臟1α-羥化酶活性喪失，1,25-(OH)D合成受阻，從而引起骨質(zhì)疏松。這佐證了《儒門事親?指風(fēng)痹痿厥近世差玄說》所言“大抵痿之為病……總因肺受火熱葉焦之故，相傳于四臟，痿病成矣”。陳少藩等基于COPD患者組織細(xì)胞長時(shí)間缺氧嚴(yán)重影響腎羥化酶的功能，導(dǎo)致1,25-(OH)D生成減少，故其臨床采用溫腎補(bǔ)肺療法對62例COPD并發(fā)OP患者進(jìn)行治療，結(jié)果患者肺通氣功能改善，腎臟供氧增加，腎羥化酶功能恢復(fù)正常，從而對OP起到治療作用?？梢?，只有肺腎協(xié)同配合，才能維持COPD患者骨量穩(wěn)定。

4.2 睪酮

COPD患者下丘腦-垂體-腎上腺軸內(nèi)分泌功能較健康人存在明顯紊亂，而該軸功能紊亂亦是腎陽虛機(jī)制之一，提示中醫(yī)肺腎與下丘腦-垂體-性腺軸存在密切聯(lián)系。

睪酮是一種由睪丸、卵巢及腎上腺等屬中醫(yī)學(xué)“腎”范疇的組織器官分泌的雄激素，通過多種方式參與骨形成和骨保護(hù)，維持骨密度和強(qiáng)度。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，慢性缺氧會(huì)導(dǎo)致大鼠下丘腦-垂體-性腺軸功能異常，使下丘腦、垂體、睪丸的超微結(jié)構(gòu)出現(xiàn)輕微缺氧改變，反饋調(diào)節(jié)紊亂，但恢復(fù)供氧可糾正上述異常。表明缺氧對性腺軸及中醫(yī)“腎”相關(guān)之器官形態(tài)、機(jī)能有負(fù)面影響。黃華等將120例男性COPD患者按病情程度分為輕度組35例、中度組48例、重度組37例，發(fā)現(xiàn)血清睪酮水平表現(xiàn)為輕度組＞中度組＞重度組，據(jù)此認(rèn)為COPD患者長期慢性缺氧可致性腺軸功能異常，垂體促性腺激素分泌被抑制，繼而引起睪丸細(xì)胞萎縮?？梢姟胺沃鳉馑竞粑睂Α澳I”系統(tǒng)之機(jī)能正常發(fā)揮和保持血清睪酮水平穩(wěn)定的重要性。陳蘭波等關(guān)于血清睪酮水平與老年男性COPD合并OP的臨床研究顯示，COPD組睪酮水平明顯低于非COPD組，且睪酮水平在COPD合并OP患者體內(nèi)亦明顯下降，其程度與COPD病情呈正相關(guān)，表明血清睪酮水平對骨量的重要影響。有報(bào)道，補(bǔ)腎助陽藥物可作用于性腺軸各環(huán)節(jié)，改善肺功能，增加腎臟供氧，促進(jìn)睪酮分泌，以達(dá)到補(bǔ)腎納氣效果。而由性腺軸分泌產(chǎn)生的睪酮亦可通過肺上受體實(shí)現(xiàn)對COPD患者肺功能的調(diào)控，印證了“肺腎相生”理論。

4.3 炎癥反應(yīng)

Liang等對就診時(shí)處于臨床穩(wěn)定期COPD患者的骨密度和腫瘤壞死因子（TNF）-α等炎癥標(biāo)志物的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)合并OP患者的炎癥因子水平明顯高于骨密度正?；蚬橇繙p少的患者。王會(huì)娟等臨床觀察發(fā)現(xiàn)，TNF-α在COPD患者血清中的表達(dá)水平越高，骨質(zhì)疏松程度越嚴(yán)重。COPD患者常處于全身慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)，其中TNF-α與OP密切相關(guān)。而COPD所致TNF-α水平升高可直接損傷腎血管-基底膜屏障，使腎小管對鈣的吸收減少，排泄增加，鈣磷代謝失衡，減弱骨形成，導(dǎo)致骨密度降低。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，OP腎陽虛患者存在明顯TNF-α水平異常上升。臨床觀察顯示，給予COPD患者固腎定喘丸可降低肺腎氣虛證TNF-α水平，提高第1秒用力呼氣容積水平。由此可知，具有補(bǔ)益肺腎作用的中藥可降低TNF-α等炎癥因子水平，繼而保護(hù)腎血管-基底膜屏障，從而防止OP發(fā)生。

4.4 酸中毒

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺為水之上源而主行水，腎為水臟而主津液。故肺、腎二臟是酸堿失衡的病位所在，兩者互為補(bǔ)充、相須為用，對調(diào)節(jié)機(jī)體pH值發(fā)揮重要作用。余春林將53例COPD穩(wěn)定期肺腎陰虛證患者根據(jù)癥候評分結(jié)果分為陰虛輕度組19例、陰虛中度組16例、陰虛重度組18例，在未行治療（包括吸氧）時(shí)對其血?dú)夥治黾胺喂δ芙Y(jié)果進(jìn)行記錄和分析，以探討肺腎陰虛證與血?dú)夥治鲋笜?biāo)相關(guān)性。結(jié)果顯示，COPD肺腎陰虛證患者肺功能受損程度與陰虛呈正相關(guān)，不同陰虛程度組間二氧化碳分壓（PaCO）、碳酸氫根離子（HCO）、二氧化碳結(jié)合力（CO-CP）亦有明顯差異，且上述血?dú)庵笜?biāo)均與陰虛呈正相關(guān)。表明中醫(yī)“肺腎”對人體酸堿代謝影響的重要性。

人體內(nèi)HCO-濃度主要由腎臟調(diào)節(jié)，HCO濃度取決于肺臟。生理情況下，肺臟通過改變肺泡通氣量控制CO排出量，使血漿HCO-與HCO比值維持穩(wěn)定，但當(dāng)PaCO增加超過80 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）時(shí)，呼吸反而受到抑制，則需腎臟排酸或保堿以維持pH值恒定。Veremiienko等對72例COPD患者呼吸功能進(jìn)行測定發(fā)現(xiàn)，所有患者都存在混合性（呼吸和代謝）酸中毒，且其程度隨COPD進(jìn)展而加深。代謝性酸中毒可促進(jìn)低轉(zhuǎn)換型腎性骨病發(fā)生，抑制成骨細(xì)胞功能，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活動(dòng)，使骨吸收增加。有報(bào)道，益氣活血方能通過改善COPD患者血?dú)庵笜?biāo)和肺功能，從而防止其并發(fā)OP。

5 結(jié)語

綜上所述，中醫(yī)肺腎相關(guān)證型在COPD合并OP中占據(jù)相當(dāng)數(shù)量，而基于中醫(yī)“肺腎相生”原則的方藥對COPD 繼發(fā)OP 療效良好，反映中醫(yī)“肺腎”在COPD合并OP發(fā)病機(jī)制及治療中的重大影響和作用。在COPD 并發(fā)OP 呈現(xiàn)上升趨勢且發(fā)病年輕化的當(dāng)下，中醫(yī)“未病先防，既病防變”理念顯得尤為重要。若肺臟已病，應(yīng)早期干預(yù)，防止傳病于腎，避免并發(fā)OP；若已傳及于腎，則應(yīng)考慮肺腎同治。