復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V-SF）住院醫(yī)囑專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)分析*

張 卿，張 攀，楊 雪，幸海燕

（中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院藥劑科，重慶 400042）

重點(diǎn)監(jiān)控藥物是指臨床使用不合理問題較多、使用金額異常偏高、對(duì)用藥合理性影響較大的化學(xué)藥品和生物制品，包括腸外營養(yǎng)藥物。腸外營養(yǎng)液一般包括碳水化合物、脂肪乳、氨基酸、維生素、電解質(zhì)、微量元素等幾十種成分，被美國用藥安全研究所（ISMP）列為高警示藥物，不合理用藥會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)必需脂肪酸缺乏、高脂血癥、氮質(zhì)血癥、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥[1］，嚴(yán)重者甚至死亡。腸外營養(yǎng)處方的設(shè)計(jì)不僅需要考慮患者的病種及病情嚴(yán)重程度，還要均衡機(jī)體所需各種營養(yǎng)成分的比例，成分和劑量還應(yīng)考慮混合液的穩(wěn)定性與相容性[2］。氨基酸是腸外營養(yǎng)的主要成分之一，對(duì)腸外營養(yǎng)液穩(wěn)定性的影響較大，其使用過程中的合理性尚存在一些問題。孔倩怡等[3］在該院靜脈用藥調(diào)配中心（PIVAS）腸外營養(yǎng)處方點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)，存在氨基酸組分缺乏和氨基酸濃度不足的問題。李曉明等[4］對(duì)該院腸外營養(yǎng)醫(yī)囑進(jìn)行點(diǎn)評(píng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，除存在缺少氨基酸組分的情況外，還存在氨基酸品種選擇和用量不足等問題。曾玉蘭等[5］查看該院使用腸外營養(yǎng)制劑的醫(yī)囑時(shí)發(fā)現(xiàn)，除存在氨基酸品種選擇問題外，還存在同時(shí)使用丙氨酰谷氨酰胺和復(fù)方氨基酸（15）雙肽（2）注射液導(dǎo)致成分重復(fù)等問題。但目前涉及氨基酸用藥點(diǎn)評(píng)的報(bào)道多為合理性分析，關(guān)于干預(yù)效果的報(bào)道則較少。我院氨基酸有多種品規(guī)，其中復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V-SF）的用量異常增長，臨床藥師對(duì)其進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，以規(guī)范其合理使用。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源：臨床藥師從醫(yī)院藥品上市后安全性研究（PASS）臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)隨機(jī)抽取2020年12月（專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)干預(yù)前）使用的住院醫(yī)囑20條，設(shè)置查看時(shí)間段，藥品選擇“復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V-SF）”，抽樣方式為“隨機(jī)抽樣”，抽樣數(shù)為20份。作為全合一腸外營養(yǎng)成分，抽取的住院醫(yī)囑均不合理，用法用量不合理醫(yī)囑占15%，且不合理情況較復(fù)雜。故進(jìn)一步隨機(jī)抽取300條當(dāng)月使用氨基酸作為全合一腸外營養(yǎng)成分的住院醫(yī)囑，設(shè)置查看時(shí)間段，藥品選擇“院內(nèi)現(xiàn)有所有氨基酸注射液品規(guī)”，給藥途徑為“入三升袋靜滴”，抽樣方式為“隨機(jī)抽樣”，抽樣數(shù)為300份。

點(diǎn)評(píng)內(nèi)容：對(duì)使用復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V-SF）的醫(yī)囑進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，內(nèi)容包括近1年該藥使用金額變化趨勢(shì)、使用科室分布情況、住院醫(yī)囑典型問題點(diǎn)評(píng)，通過解讀相關(guān)指南共識(shí)提出合理性建議，并形成分析簡報(bào)下發(fā)到臨床科室。隨機(jī)抽取2021年9月（專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)干預(yù)后）300條同樣條件下的住院醫(yī)囑對(duì)其進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，查看合理性是否有所改善。收治病種均以消化道相關(guān)疾病、肝膽疾病、腫瘤等疾病為主，其次為多發(fā)傷、中重度胰腺炎等。

點(diǎn)評(píng)參數(shù)：臨床藥師依據(jù)《腸外營養(yǎng)臨床藥學(xué)共識(shí)（第二版）》[1］、《腸外營養(yǎng)安全性管理中國專家共識(shí)》[2］、《臨床藥物治療學(xué)：營養(yǎng)支持治療》[6］、文獻(xiàn)[7］和藥品說明書等為依據(jù)，對(duì)腸外營養(yǎng)液中的氨基酸進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)。參數(shù)見表1。

表1 腸外營養(yǎng)液中氨基酸專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)部分參數(shù)Tab.1 Some parameters of special comments on the amino acids in TPN solution

1.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)

包括非蛋白熱氮比、氨基酸濃度、谷氨酰胺占比、陽離子濃度及應(yīng)用率。應(yīng)用率=使用復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V-SF）作為全合一腸外營養(yǎng)成分的住院醫(yī)囑數(shù)量/使用所有氨基酸作為全合一腸外營養(yǎng)成分的住院醫(yī)囑數(shù)量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 非蛋白熱氮比

專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)干預(yù)后，非蛋白熱氮比偏高的3個(gè)程度（＞200∶1，＞400∶1，＞600∶1）的住院醫(yī)囑不合理率均顯著降低（P＜0.05）。詳見表2。

表2 專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)干預(yù)前后腸外營養(yǎng)住院醫(yī)囑中非蛋白熱氮比和氨基酸濃度分布[條（%），n=300］Tab.2 Distribution of ratio of non-protein calories to nitrogen and concentration of amino acids in TPN inpatient orders before and after the special comments and intervention[item（%），n=300］

2.2 氨基酸濃度

葡萄糖注射液的pH為3.2～6.5，會(huì)影響脂肪乳的穩(wěn)定性（pH為6.0～9.0）。pH低于5.0時(shí)脂肪乳不穩(wěn)定，而氨基酸注射液達(dá)到一定濃度可緩沖腸外營養(yǎng)液的pH，有助于維持含脂肪乳的腸外營養(yǎng)液的穩(wěn)定性[6］。專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)干預(yù)后，氨基酸濃度偏低的3個(gè)程度（＜1.50%，＜1.94%，＜2.50%）的住院醫(yī)囑不合理率均顯著降低（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 谷氨酰胺占比

專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)干預(yù)后，腸外營養(yǎng)住院醫(yī)囑中，谷氨酰胺占總氨基酸的4.33%（13/300），低于干預(yù)前的5.33%（16/300），但差異不顯著（χ2=0.33，P＞0.05）。

2.4 陽離子濃度

陽離子可通過中和脂肪乳滴表面的負(fù)電荷而改變脂肪乳的膜電位，導(dǎo)致乳滴聚集而破壞脂肪乳的穩(wěn)定性[7］。專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)干預(yù)前后，使用該氨基酸的腸外營養(yǎng)液中二價(jià)陽離子濃度均未超過限量；專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)干預(yù)后，一價(jià)陽離子濃度超過限量的占0.67%（2/300），低于干預(yù)前的2.33%（7/300），但差異不顯著（χ2=2.82，P＞0.05）。

2.5 應(yīng)用率

專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)干預(yù)后，應(yīng)用率為15.33%（46/300），低于干預(yù)前的29.33%（88/300），差異顯著（χ2=16.95，P＜0.05）。

3 討論

3.1 非蛋白熱氮比

只有在非蛋白熱量供應(yīng)充足的情況下，體內(nèi)的氨基酸才能進(jìn)入機(jī)體組織細(xì)胞，參與蛋白質(zhì)的合成代謝，合適的熱氮比是保證機(jī)體正氮平衡的物質(zhì)基礎(chǔ)之一[8］。熱氮比過高，促使機(jī)體將多余的熱量轉(zhuǎn)化為脂肪，增加機(jī)體代謝負(fù)荷；熱氮比過低，使過量的氨基酸無法被充分利用，導(dǎo)致浪費(fèi)[9］。蛋白質(zhì)的生理需要量正常成人為0.8～1.0 g/（kg·d），而疾病和恢復(fù)期患者增加至1.0～1.5 g/（kg·d），甚至可能隨代謝的變化提高到2.0 g/（kg·d）。但對(duì)于肝腎功能不全的患者，需限制蛋白質(zhì)劑量。足量的非蛋白質(zhì)能量對(duì)蛋白質(zhì)的有效利用十分重要，大多數(shù)患者適宜的熱氮比為100∶1～200∶1[7］。此外，需根據(jù)疾病狀況及時(shí)對(duì)熱氮比作出相應(yīng)調(diào)整。

專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)干預(yù)前后，腸外營養(yǎng)住院醫(yī)囑非蛋白熱氮比＜100∶1的分別占0.67%和0，無顯著差異；＞200∶1的腸外營養(yǎng)液分別占23.00%和12.33%，差異顯著。原因：1）分析干預(yù)前非蛋白熱氮比＜100∶1的病例，主要是因熱量過低（小于1 000 kcal）導(dǎo)致熱氮比偏低。建議設(shè)計(jì)腸外營養(yǎng)方案根據(jù)體質(zhì)量給予足夠的熱量，若是補(bǔ)充性腸外營養(yǎng)引起的熱量偏低，需同時(shí)減少蛋白質(zhì)的供給量，蛋白質(zhì)需求大的情況除外。2）分析干預(yù)前非蛋白熱氮比＞200∶1的病例，其中＞600∶1的病例有10例，均為單用復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V-SF）125～500 mL（含4.03～16.12 g氨基酸）；查看干預(yù)后非蛋白熱氮比＞200∶1的病例37例，均使用復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V-SF）450～1 000 mL（含14.51～32.24 g氨基酸）。以上非蛋白熱氮比不同程度的偏高均是由于添加氨基酸量不同程度的偏小，考慮原因可能為該氨基酸為新引入品種，臨床醫(yī)師未及時(shí)了解新品種的氨基酸含量較低這個(gè)特點(diǎn)，按既往用藥習(xí)慣開具處方。院內(nèi)其他在用同類品種8.5%和11.4%復(fù)方氨基酸注射液（18AA-Ⅱ）的氨基酸含量分別為250 mL∶21.25 g和250 mL∶28.5 g，均明顯高于18AA-V-SF（250 mL∶8.06 g）。建議臨床醫(yī)師根據(jù)患者體質(zhì)量和病情給予足量氨基酸，一般為0.8～2.0 g/（kg·d），同時(shí)臨床藥師在專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)中列出問題，并詳細(xì)介紹該氨基酸含量低的特點(diǎn)。3）分析非蛋白熱氮比在（100～200）∶1合理范圍內(nèi)的病例，干預(yù)前后分別有10例和3例患者的住院醫(yī)囑為復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V-SF）500 mL聯(lián)用谷氨酰胺20～30 g的情況。通過計(jì)算氨基酸總量（包括谷氨酰胺）而使非蛋白熱氮比降至正常范圍，但谷氨酰胺占比過高依然不合理。丙氨酰谷氨酰胺作為營養(yǎng)支持給予時(shí)成分過于單一，無法獨(dú)自承擔(dān)起補(bǔ)充氨基酸的功能，應(yīng)避免單用，需聯(lián)用復(fù)方氨基酸溶液[7］。同時(shí)，其供給氨基酸不應(yīng)超過全部氨基酸供給量的20%。建議臨床醫(yī)師加強(qiáng)對(duì)丙氨酰谷氨酰胺用法的認(rèn)識(shí)，同時(shí)臨床藥師在專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)時(shí)需針對(duì)該情況進(jìn)行解釋。

3.2 氨基酸濃度

氨基酸是腸外營養(yǎng)中不可缺少的組成部分，為兩性分子，具有一定緩沖作用。氨基酸濃度較低時(shí)，對(duì)營養(yǎng)液的緩沖能力差，脂肪乳趨于不穩(wěn)定?！赌c外營養(yǎng)臨床藥學(xué)共識(shí)（第二版）》建議，腸外營養(yǎng)液的氨基酸終濃度不低于2.5%為宜[1］。研究表明，氨基酸濃度大于1.94%時(shí)可維持腸外營養(yǎng)液中脂肪乳的穩(wěn)定[10］。

專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)干預(yù)后，氨基酸濃度偏低的3個(gè)程度均顯著減少。分析氨基酸濃度＜2.5%的病例，主要給予復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V-SF）500～1 000 mL（含16.12～32.24 g氨基酸）；分析氨基酸濃度＜1.5%的病例，主要給予此氨基酸125～500 mL（含4.03～16.12 g氨基酸）。目前，氨基酸濃度尚無統(tǒng)一要求?？踪烩萚3］對(duì)該院PIVAS腸外營養(yǎng)處方進(jìn)行點(diǎn)評(píng)時(shí)參考的是氨基酸終濃度≥2.5%的標(biāo)準(zhǔn)，審方藥師進(jìn)行審核點(diǎn)評(píng)后，缺少氨基酸組分和氨基酸濃度不夠的情況明顯減少，與我院專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)后的結(jié)果一致。建議專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)設(shè)定氨基酸濃度限制標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)需廣泛查找國內(nèi)外最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并動(dòng)態(tài)調(diào)整濃度限制。

3.3 陽離子濃度

腸外營養(yǎng)液中的脂肪顆粒間因攜帶相同的負(fù)電荷而相互排斥，從而保持其物理穩(wěn)定性。陽離子達(dá)到一定濃度時(shí)，可中和脂肪顆粒表面的負(fù)電荷而使脂肪顆粒凝聚，陽離子濃度與其化合價(jià)越高對(duì)脂肪乳的穩(wěn)定性影 響 越 大[11］。如Fe3+作 用 強(qiáng) 于 二 價(jià) 陽 離 子Ca2+和Mg2+，一價(jià)陽離子Na+和K+雖然作用較弱，但若達(dá)到足夠高的濃度，也會(huì)產(chǎn)生破乳?！兑?guī)范腸外營養(yǎng)液配制》建議，腸外營養(yǎng)液中一價(jià)陽離子濃度應(yīng)小于150 mmol/L，二價(jià)陽離子濃度應(yīng)小于10 mmol/L[6］。未稀釋的濃電解質(zhì)溶液不應(yīng)與脂肪乳直接接觸。

臨床藥師進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)干預(yù)前后，二價(jià)陽離子濃度均未超過限量，一價(jià)陽離子濃度超過限量的住院醫(yī)囑率有所降低，但無顯著差異。分析一價(jià)陽離子濃度超過限量的9個(gè)病例醫(yī)囑，其中5個(gè)為剛超過150 mmol/L；2個(gè)為液體量較小，導(dǎo)致濃度過高；2個(gè)超過限量較多的住院醫(yī)囑是同時(shí)添加了10%氯化鉀注射液、10%氯化鈉注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液及復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V-SF）。臨床藥師分析原因，可能為臨床忽視5%葡萄糖氯化鈉注射液和復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V-SF）分別含Na+153 mmol/L和38 mmol/L，建議在計(jì)算陽離子總濃度時(shí)注意計(jì)算所有含陽離子的組分，避免陽離子濃度過大而影響脂肪乳的穩(wěn)定性。此外，臨床醫(yī)師為了減少液體量，通常希望將患者所需的全部電解質(zhì)加入腸外營養(yǎng)液中，而忽略了高濃度的電解質(zhì)會(huì)影響脂肪乳的穩(wěn)定性；且受糖的氧化速率限制，腸外營養(yǎng)液輸注時(shí)間長達(dá)16～24 h，故不宜作為緊急補(bǔ)充電解質(zhì)使用，建議將超標(biāo)的電解質(zhì)通過其他途徑輸注[12］。

3.4 應(yīng)用率

合理的腸外營養(yǎng)支持能明顯降低患者的死亡率，提高治愈率，同時(shí)能加速康復(fù)進(jìn)程[13］。專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)干預(yù)后，使用復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V-SF）的情況顯著減少。結(jié)合該藥提供氨基酸較少的特點(diǎn)，建議該藥宜用于對(duì)氨基酸及熱量需求較低的患者，如體質(zhì)量較輕，處于應(yīng)給予允許性低熱量病程階段，腎功能衰竭等。

3.5 思考與改進(jìn)

專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)是由藥學(xué)部門收集處方，并對(duì)用藥過程進(jìn)行系統(tǒng)分析，從而評(píng)價(jià)合理性，包括用藥適應(yīng)證、品種選擇、給藥途徑、用法用量、配伍禁忌等[14］。近年來，各醫(yī)院開展專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)干預(yù)的情況逐漸增多，如碳青霉烯類抗菌藥物[15］、質(zhì)子泵抑制劑[16］、口腔?？漆t(yī)院的中成藥應(yīng)用[17］等。韓勇等[18］的研究顯示，通過加強(qiáng)相關(guān)醫(yī)療政策、法律法規(guī)宣教工作和加大獎(jiǎng)懲及行政干預(yù)力度等措施，該院處方合理率顯著提高。專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)后，對(duì)復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V-SF）典型問題處方進(jìn)行剖析，列出相應(yīng)指南、共識(shí)的推薦意見，最后提出制訂合理腸外營養(yǎng)方案的原則及修改處方的建議。分析我院復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V-SF）使用不合理的原因，主要為腸外營養(yǎng)處方的設(shè)計(jì)需要臨床醫(yī)師把握營養(yǎng)素的整體布局，并進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)挠?jì)算和搭配組方，而臨床醫(yī)師往往缺乏腸外營養(yǎng)制訂的規(guī)范化培訓(xùn)。故臨床藥師自身需要不斷更新專業(yè)知識(shí)，學(xué)習(xí)相關(guān)臨床指南，加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)師腸外營養(yǎng)?？浦R(shí)的培訓(xùn)；同時(shí)，還需定期開展腸外營養(yǎng)制劑的專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，并將相關(guān)問題和用藥建議及時(shí)反饋給臨床醫(yī)師，通過會(huì)診加強(qiáng)跟臨床醫(yī)師的溝通，進(jìn)一步促進(jìn)腸外營養(yǎng)制劑在臨床的合理應(yīng)用。