雷替曲塞腹腔熱灌注化療聯(lián)合D2根治性胃切除術(shù)治療局部進(jìn)展期胃癌療效和安全性研究

趙天號(hào)，張銀旭

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 錦州121012；2.朝陽(yáng)市第二醫(yī)院普外科，遼寧 朝陽(yáng)122000；3.錦州醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 錦州 121001)

我國(guó)是胃癌發(fā)病率和病死率較高的國(guó)家之一，所以胃癌防治的研究一直是我國(guó)臨床研究的熱點(diǎn)。D2淋巴結(jié)清掃術(shù)是清掃第一、二組所有淋巴結(jié)的術(shù)式，是東南亞國(guó)家中晚期胃癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[1]。但對(duì)于局部進(jìn)展期胃癌患者而言，即使行手術(shù)治療，3年內(nèi)復(fù)發(fā)率仍高達(dá)55.6%～91.4%，其中主要是腹膜復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其腹膜復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率高達(dá)55.2%～70.00%[2]。即使是早期胃癌患者，在根治性手術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率也達(dá)10%～46%[3]。相關(guān)研究[4]顯示，胃癌死亡患者中60%的患者最終死于腹膜癌。提示局部蔓延和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是進(jìn)展期胃癌主要的轉(zhuǎn)移途徑，也是導(dǎo)致患者手術(shù)治療失敗的重要原因，所以需要聯(lián)合其他方法進(jìn)行多學(xué)科的綜合治療。腹腔熱灌注化療(Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC) 是指應(yīng)用加熱的化療藥物腹腔內(nèi)持續(xù)熱灌注，以達(dá)到?jīng)_洗、殺滅腹膜游離癌細(xì)胞及微小殘留灶目的的一種局部化療方法[5]。理論上講，術(shù)后聯(lián)合HIPEC盡可能地殺滅腹膜游離癌細(xì)胞及微小殘留灶，可降低腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高患者的預(yù)后。但目前對(duì)局部進(jìn)展期胃癌患者D2根治性胃切除術(shù)聯(lián)合HIPEC治療的報(bào)道較少，其療效與安全性尚不明確。考慮到胃源性腹膜癌患者的預(yù)后較差，因此，為了預(yù)防術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)，改善患者的預(yù)后，本研究采用D2根治性胃切除術(shù)聯(lián)合雷替曲塞HIPEC治療局部進(jìn)展期胃癌，對(duì)療效與安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為今后局部進(jìn)展期胃癌患者的治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2018年6月至2018年12月96例局部進(jìn)展期胃癌患者作為研究對(duì)象，采用數(shù)字表隨機(jī)法分為兩組，對(duì)照組48例行D2根治性全胃切除術(shù)；觀察組48例手術(shù)方法同對(duì)照組，術(shù)后行雷替曲塞HIPEC。兩組性別、年齡、腫瘤平均直徑、腫瘤部位、病理TNM分期、手術(shù)方式構(gòu)成比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～85歲，術(shù)前或術(shù)中病理學(xué)檢查，符合AJCC分期(第8版)局部進(jìn)展期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn);術(shù)前未進(jìn)行過(guò)生物治療、放化療，Karnofsky≥70%，具有影像學(xué)可評(píng)價(jià)的病灶，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；組織學(xué)證實(shí)可行根治性全胃切除術(shù)(D2淋巴結(jié)清掃)者;無(wú)化療相關(guān)禁忌證者，且患者知情同意研究方法，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：殘胃癌，或既往患惡性腫瘤伴復(fù)發(fā)征象者;嚴(yán)重的慢性疾病或器官衰竭者，術(shù)前發(fā)生肺、肝、卵巢等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;造血及凝血功能異常者；肝腎功能、血常規(guī)檢測(cè)異常或?qū)煼桨钢腥我凰幬锎嬖诮勺C者；不能耐受手術(shù)及HIPEC治療者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 根據(jù)患者意愿分別采用腹腔鏡與開腹手術(shù)，術(shù)中參照日本胃癌治療指南(2010年第3版)行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，清掃順序?yàn)橄认潞笊稀⑾却髲澓笮?，具體如下：幽門下區(qū)→胰腺上方區(qū)→胃小彎區(qū)→脾門區(qū)→賁門左區(qū)。對(duì)照組患者行根治性胃切除術(shù)后用吻合器行食管空腸 Roux-en-Y 吻合，吻合口旁常規(guī)放置引流管，確認(rèn)無(wú)活動(dòng)性出血，縫合切口結(jié)束手術(shù)。術(shù)后給予抗感染等對(duì)癥治療及靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療。觀察組患者術(shù)后于肝臟膈面、雙側(cè)盆腔及脾窩各置1根有多個(gè)側(cè)孔的引流管，分別于左上下腹、右上下腹引出并固定。采用廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司生產(chǎn)的BR-TRG-Ⅰ型體腔熱灌注治療系統(tǒng)作為HIPEC設(shè)備。相關(guān)參數(shù)設(shè)置如下：灌注流速為0.4～0.6 L/min，灌注溫度為43 ℃。HIPEC藥物為4 mg雷替曲塞(規(guī)格2 mg/支)溶入3000 ml 0.9%氯化鈉溶液中，第1次HIPEC于術(shù)后即刻，在麻醉監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，灌注時(shí)間為60 min，術(shù)后第2天進(jìn)行第2次HIPEC。術(shù)后對(duì)癥支持治療同對(duì)照組。兩組患者術(shù)后28～35 d內(nèi)按NCCN指南推薦方案行SOX(替吉奧+奧沙利鉑)規(guī)范化療。第1天給予130 mg/m2奧沙利鉑靜滴2 h；根據(jù)體表面積計(jì)算替吉奧化療劑量，40例體表面積<1.25 m2的患者劑量為40 mg、2次/d;30例體表面積為1.25～1.5 m2的患者劑量為50 mg、2次/d；32例體表面積>1.5 m2的患者劑量為60 mg、2次/d，分兩次于早晚餐后口服。21 d為1個(gè)周期?；颊呔?～5個(gè)周期?；颊咴诨熐敖o予10 mg地塞米松，用藥期間加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，常規(guī)應(yīng)用抑酸、止吐藥物，囑患者注意飲食，定期行血常規(guī)、肝、腎功等檢查。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后72 h平均VAS評(píng)分；②比較兩組患者術(shù)后吻合口漏、腸梗阻、胃排空延遲等并發(fā)癥發(fā)生情況；③比較兩組患者血小板減低、白細(xì)胞減低、血肌酐升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高等藥物不良反應(yīng)及分級(jí);④所有患者均隨訪至2022年7月，比較兩組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及1、3年生存率，繪制生存曲線，比較兩組生存情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較 兩組患者均順利完成手術(shù)，無(wú)圍術(shù)期死亡病例。觀察組平均手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。兩組術(shù)中出血量、淋巴結(jié)切除數(shù)、術(shù)后平均住院時(shí)間、術(shù)后72 h平均VAS評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例(%)]

2.3 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況及分級(jí)比較 觀察組與對(duì)照組血小板減低、白細(xì)胞減低、血肌酐升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高1級(jí)、2級(jí)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表4。

表4 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況及分級(jí)比較(例)

2.4 兩組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存情況比較 隨訪至2022年7月，觀察組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組，3年生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。觀察組中位生存期(39.71±1.51)個(gè)月，對(duì)照組中位生存期(31.36±1.38)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.356，P=0.002)。見表5。

表5 兩組3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存情況比較[例(%)]

3 討 論

Sugarbake等提出的“腫瘤細(xì)胞包埋假說(shuō)”認(rèn)為，醫(yī)源性播散或自發(fā)性脫落的腹腔游離腫瘤細(xì)胞可于數(shù)分鐘內(nèi)附著于術(shù)區(qū)，同時(shí)機(jī)體在受傷后會(huì)在術(shù)區(qū)分泌纖維蛋白促進(jìn)傷口愈合，部分脫落腫瘤細(xì)胞被纖維蛋白包裹處于乏氧環(huán)境中，在術(shù)后的輔助化療中相對(duì)免疫[6-8]。這可能是部分胃癌患者術(shù)后雖已行全身化療，仍會(huì)發(fā)生腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。腹腔內(nèi)化療是一種局部化療方法，可維持腹腔內(nèi)高濃度的局部藥物濃度，可提高術(shù)后醫(yī)源性播散或自發(fā)性脫落的腹腔游離腫瘤細(xì)胞的殺滅效果[9-12]。雷替曲塞是繼順鉑、奧沙利鉑后應(yīng)用于臨床的一種新型化療藥物，特點(diǎn)是分子量比順鉑、奧沙利鉑更高，腹腔清除更緩慢，半衰期更長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)時(shí)間更長(zhǎng)，可長(zhǎng)時(shí)間在細(xì)胞內(nèi)潴留并發(fā)揮作用，具有更強(qiáng)的對(duì)腫瘤細(xì)胞的穿透力。其作用途徑是在葉酸基聚合谷氨酸合成酶的作用下，通過(guò)細(xì)胞主動(dòng)攝取迅速代謝為一系列聚谷氨酸，強(qiáng)效抑制TS達(dá)到抑制細(xì)胞DNA合成的目的[13-15]。雷替曲塞自2010年在我國(guó)上市以來(lái)，證明在結(jié)直腸癌等多種癌癥中具有較強(qiáng)的作用。本研究采用D2根治性胃切除術(shù)聯(lián)合雷替曲塞HIPEC治療了48例局部進(jìn)展期胃癌患者，結(jié)果顯示，除應(yīng)用雷替曲塞HIPEC治療會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間外，兩組患者其他指標(biāo)，包括術(shù)中出血量、淋巴結(jié)切除數(shù)、術(shù)后平均住院時(shí)間、術(shù)后72 h平均VAS評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明D2根治性胃切除術(shù)聯(lián)合雷替曲塞HIPEC治療是可行的，對(duì)圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)無(wú)明顯影響。

HIPEC在臨床應(yīng)用早期并發(fā)癥相對(duì)較多，主要有切口裂開、腹腔感染、吻合口漏、腹腔內(nèi)出血、粘連性腸梗阻等[16]。隨著HIPEC應(yīng)用時(shí)間的增加，技術(shù)日益成熟，再加之灌注設(shè)備不斷更新?lián)Q代，并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低。Newhook 等[17]對(duì)胃癌并腹腔細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性患者在腹腔鏡胃癌根治術(shù)后行HIPEC治療,從患者術(shù)后臨床結(jié)局及并發(fā)癥的結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，認(rèn)為腹腔鏡聯(lián)合HIPEC是安全的，多數(shù)患者并發(fā)癥和不良反應(yīng)較輕。本研究結(jié)果顯示，觀察組吻合口漏、吻合口狹窄、腹腔感染等并發(fā)癥發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)兩組血小板減低、白細(xì)胞減低等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡苁歉骨粌?nèi)化療藥物是通過(guò)血漿-腹膜屏障進(jìn)入血液，并維持較低的血漿藥物濃度，所以全身的不良反應(yīng)較低，與Newhook 等報(bào)道相符。證明D2根治性胃切除術(shù)聯(lián)合雷替曲塞HIPEC并不會(huì)增加并發(fā)癥和不良反應(yīng)率，具有較高的安全性。

Desiderio等[18]Meta分析顯示， HIPEC可延長(zhǎng)中晚期胃癌患者的生存期，并提高患者的生存質(zhì)量。另有研究[19]顯示，HIPEC在進(jìn)展期胃癌完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(Cytorerluctive surgery,CRS )后預(yù)防腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的效果優(yōu)于單純CRS，可延長(zhǎng)患者的生存期，降低復(fù)發(fā)率，而且不會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生率。但國(guó)內(nèi)雷替曲塞HIPEC在進(jìn)展期胃癌中的應(yīng)用研究較少。本研究中所有患者均隨訪至2022年7月，觀察組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為29.17%，其中腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為25.00%，均低于對(duì)照組的52.08%、43.75%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明D2根治性胃切除術(shù)聯(lián)合雷替曲塞HIPEC可降低進(jìn)展期胃癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。由于D2根治性胃切除術(shù)聯(lián)合雷替曲塞HIPEC治療明顯降低了患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，所以觀察組3年生存率為75.00%，高于對(duì)照組的54.17%，觀察組患者中位生存期(39.71±1.51)個(gè)月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組的(31.36±1.38)個(gè)月，與Desiderio等[18]研究結(jié)果相符。HIPEC的效果可能是通過(guò)以下兩種途徑發(fā)揮作用：①HIPEC可抑制氧化機(jī)制，破壞腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)，增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)溶酶體活性等，從而發(fā)揮細(xì)胞學(xué)毒性；②HIPEC在手術(shù)時(shí)或手術(shù)后立即進(jìn)行化療，可在第一時(shí)間破壞術(shù)后被纖維蛋白包裹的醫(yī)源性播散或自發(fā)性脫落的腹腔游離腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)藥物的細(xì)胞學(xué)毒性，胃癌患者術(shù)后即時(shí)行HIPEC可避免包裹腫瘤細(xì)胞纖維蛋白轉(zhuǎn)化為瘢痕，致藥物難以滲入到腫瘤細(xì)胞內(nèi)[20]。而延遲使用腹腔化療，如果腹腔內(nèi)發(fā)生粘連會(huì)導(dǎo)致腹腔內(nèi)藥物分布不均勻。

綜上所述，D2根治性切除術(shù)聯(lián)合雷替曲塞HIPEC治療較單純手術(shù)治療能顯著降低進(jìn)展期胃癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)生存期，且不增加并發(fā)癥及不良反應(yīng)，因此考慮到進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后較高的腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，建議患者在行D2根治性切除術(shù)的同時(shí)聯(lián)合雷替曲塞HIPEC治療，此時(shí)腹腔內(nèi)的腫瘤負(fù)荷最小，HIPEC在術(shù)畢即刻行輔助化療，整個(gè)腹腔被化療藥物灌注液循環(huán)灌注充盈，可以達(dá)到最佳療效。本研究由于研究時(shí)間較短，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的病例較少，研究結(jié)果可能存在偏倚，其結(jié)果還需擴(kuò)大樣本進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。