甲狀腺癌病理微血管密度與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性研究

石維超，張少波

(1.西安醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，陜西 西安 710038;2.西安交通大學附屬紅會醫(yī)院外二科,陜西 西安 710054)

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤之一，多發(fā)于女性患者，相關(guān)研究顯示目前該腫瘤發(fā)病率逐年遞增，給患者生命安全帶來嚴重威脅[1]。有研究[2-3]表明，約10%的患者是被偶然發(fā)現(xiàn)的，從而威脅著人類的健康。甲狀腺癌的具體發(fā)病機制還不明確，但是如何從分子水平揭示甲狀腺癌的發(fā)生，并進一步認識其生物學特性具有重要價值?，F(xiàn)代研究表明，腫瘤生長依賴于血管生成，新生的血管網(wǎng)絡系統(tǒng)為前者的生長提供物質(zhì)基礎，從而促進其增殖[4]。微血管密度(Microvessel density，MVD)為血管生成活動效應的量化指標，也是衡量腫瘤血管生成的金標準。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響甲狀腺癌預后的重要因素之一，并且對術(shù)后復發(fā)率和生存率評估具有重要價值[5-6]。研究[7]顯示,頸部淋巴結(jié)無腫大的甲狀腺癌患者，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在50%以上，故對甲狀腺癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確評估至關(guān)重要。傳統(tǒng)采用術(shù)前超聲、術(shù)中觸診有時很難確定頸部淋巴結(jié)的真實情況，確定頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也缺乏可靠的分子診斷方法[8-9]。本文為此具體探討了甲狀腺癌的病理微血管密度與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，希望為臨床診斷與治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 篩選2017年2月至2020年2月的甲狀腺癌患者210例，其中男78例，女132例，年齡28～76歲，平均(58.88±3.05)歲，體重指數(shù)(23.35±1.14)kg/m2。病例納入標準：術(shù)前均未接受任何治療；具有完整的臨床資料及病理學資料；單側(cè)發(fā)??；病理學明確診斷為甲狀腺癌；患者理解并簽署知情同意書。排除標準：妊娠期或哺乳期婦女；精神系統(tǒng)疾病者；患有其他惡性腫瘤者。

1.2 MVD計數(shù) MVD計數(shù)原則：染成棕黃色的單個內(nèi)皮細胞或者內(nèi)皮細胞簇作為陽性計算血管，不計算瘤細胞稀少區(qū)、硬化區(qū)、較厚肌層及其接近正常組織區(qū)域的微血管數(shù)量。先在100倍的光鏡下觀察切片以確定腫瘤內(nèi)血管密度最高處，再在200倍光鏡下，以腫瘤內(nèi)任何一個棕色染色的內(nèi)皮細胞作為一個血管計數(shù)。

1.3 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移判斷標準

1.3.1 超聲診斷：首先采用SIEMENS IU22彩色多普勒超聲，探頭頻率為5～12 MHz，進行頸部淋巴結(jié)常規(guī)檢查，并對可疑淋巴結(jié)進行分區(qū)記錄，為手術(shù)提供一個大概范圍。頸部淋巴結(jié)分區(qū)：Ⅰ區(qū)，頦下淋巴結(jié)和頜下淋巴結(jié)；Ⅱ區(qū)，頸內(nèi)靜脈淋巴結(jié)上組；Ⅲ區(qū)，頸內(nèi)靜脈淋巴結(jié)中組；Ⅳ區(qū)，頸內(nèi)靜脈淋巴結(jié)下組；V區(qū)，頸后三角淋巴結(jié)；Ⅵ區(qū)，頸前隙淋巴結(jié)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移判斷標準：對頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)>0.8 cm，皮質(zhì)周圍血流豐富、皮髓質(zhì)分界不清，氣管食管溝淋巴結(jié)>0.5 cm，淋巴結(jié)為圓形或類圓形，內(nèi)部回聲偏強，伴有點狀強回聲，邊界不清，淋巴結(jié)內(nèi)血供豐富。

1.3.2 病理診斷：術(shù)后對患者組織樣本行常規(guī)病理診斷，采用雙盲法由兩位病理科醫(yī)師分別獨立判定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況并進行記錄。以超聲診斷為初篩標準，以病理診斷為金標準。

1.4 觀察項目 觀察所有患者的一般資料，詳細調(diào)查甲狀腺癌患者的病理資料，包括病理類型、臨床分期、組織學分化程度、發(fā)病位置等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料對比 與非轉(zhuǎn)移組對比，轉(zhuǎn)移組性別、年齡、體重指數(shù)、發(fā)病位置、病理類型等比較均無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)；臨床分期、組織學分化程度等對比有統(tǒng)計學差異(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料對比

2.2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 在210例患者中，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移78例，發(fā)生率為37.1%，其中Ⅰ區(qū)22例，Ⅱ區(qū)8例，Ⅲ區(qū)19例，Ⅳ區(qū)21例，V區(qū)6例，Ⅵ區(qū)2例。

2.3 兩組MVD計數(shù)比較 轉(zhuǎn)移組的病理平均MVD計數(shù)顯著多于非轉(zhuǎn)移組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組病理MVD計數(shù)比較

2.4 相關(guān)性分析 在210例患者中，Pearson分析顯示病理平均MVD計數(shù)與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在正相關(guān)性(r=0.762，P=0.000)。

2.5 影響因素Logistic回歸分析 Logistic回歸分析顯示臨床分期、組織學分化程度、病理平均MVD計數(shù)都為影響頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要因素(均P<0.05),見表3。

表3 影響甲狀腺癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

3 討 論

甲狀腺癌屬于頭頸部常見的惡性腫瘤之一，其病理類型多樣，以乳頭狀癌較為常見且轉(zhuǎn)移方式是以頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主，甲狀腺癌轉(zhuǎn)移方式診斷是評估患者預后的重要手段，對患者的復發(fā)率和生存率的評估具有重要價值[10-12]。以往對頸部是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要通過觸診來進行初步判斷，但觸診的準確性受到醫(yī)師主觀性的影響，具有很大的局限性。超聲對甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出做出了重要貢獻，特別是很多超聲特征可評價甲狀腺腫瘤的良惡性與病理特征[13]。在超聲及觸診的雙重保障下，使得可疑淋巴結(jié)得到最大限度的清掃，為術(shù)后病理診斷提供精準的采樣，使其檢測結(jié)果更加全面、準確。本研究顯示在210例患者中，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移78例，發(fā)生率為37.1%，其中Ⅰ區(qū)22例，Ⅱ區(qū)18例，Ⅲ區(qū)19例，Ⅳ區(qū)11例，Ⅴ區(qū)6例，Ⅵ區(qū)2例；與非轉(zhuǎn)移組對比，轉(zhuǎn)移組性別、年齡、體重指數(shù)、發(fā)病位置、病理類型等比較均無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)，臨床分期、組織學分化程度等對比有統(tǒng)計學差異(均P<0.05)。從機制上分析，甲狀腺特殊的生物學行為可早期發(fā)生區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移區(qū)域為氣管前及喉返區(qū)，Ⅲ、Ⅳ區(qū)的轉(zhuǎn)移率也比較高，Ⅱ區(qū)與Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率比較低。不過因甲狀腺腺體對頸部中央?yún)^(qū)的部分遮蓋，依然存在漏診[14]的可能，所以需要輔以其他手段[15]，確定淋巴結(jié)的真實狀態(tài)，最大限度的降低漏診所帶來的危害。

甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展是多因素、多階段及多種癌基因相互作用的復雜過程，目前具體機制仍不明確[16-17]。腫瘤血管內(nèi)皮細胞更新周期不足7 d，而正常血管內(nèi)皮細胞更新周期需要120 d左右，腫瘤血管在病理特征上也表現(xiàn)為血管滲漏性高、內(nèi)皮細胞少、缺乏血管平滑肌、基底膜不完整；腫瘤組織內(nèi)部血管越豐富，腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率也越大。目前腫瘤細胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移如下：①血管生成因子對淋巴管內(nèi)皮細胞具有促分裂和增殖作用，腫瘤血管生成更有利于腫瘤細胞浸潤淋巴管，促進腫瘤向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，誘導“淋巴管生成”。②腫瘤血管生成促使腫瘤體積增加，腫瘤細胞可從血液進入淋巴管，因此腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨著進入淋巴管的腫瘤細胞增加而增高。腫瘤組織內(nèi)部的MVD是監(jiān)測病理新生血管生成的重要生物學行為指標，MVD值越大，表明其生長的血管依賴性更強[18]。本研究顯示轉(zhuǎn)移組的病理平均MVD計數(shù)顯著多于非轉(zhuǎn)移組(P<0.05)；Pearson分析顯示甲狀腺癌的病理平均MVD計數(shù)與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在正相關(guān)性(r=0.762，P=0.000)。從機制上分析，腫瘤組織中大量新生血管的形成為甲狀腺癌的生長提供了充足的營養(yǎng)，可促使頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此對甲狀腺癌患者行MVD檢測，通過MVD來推測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有重要價值。

當前對甲狀腺癌治療提出了更高的要求，尋找更強的監(jiān)測指標，提供更合理的治療方案，改善患者預后刻不容緩。有研究顯示在行預防性中央?yún)^(qū)清掃時，術(shù)后約30%～40%的甲狀腺癌患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，此外當淋巴結(jié)體積較小，與周圍軟組織結(jié)構(gòu)缺乏顯著對比時，超聲對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷并不敏感[19]。本研究Logistic回歸分析顯示臨床分期、組織學分化程度、病理平均MVD計數(shù)都為影響頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要因素。從機制上分析，腫瘤新生血管對于腫瘤的轉(zhuǎn)移發(fā)揮著重要作用，血管生成與甲狀腺癌的轉(zhuǎn)移、預后及復發(fā)有著密切關(guān)系。甲狀腺癌的MVD計數(shù)增加，有利于甲狀腺癌的生長、浸潤和發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[20]。

綜上，在甲狀腺癌中病理平均MVD增加，可導致頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，兩者存在相關(guān)性，臨床分期、組織學分化程度、病理平均MVD計數(shù)都為影響頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要因素，準確的提供淋巴結(jié)的真實情況，可避免過度治療及治療不足，為患者減輕經(jīng)濟和心理負擔。