胸腺肽聯(lián)合順鉑、培美曲塞二鈉治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效研究

高 娜,王崇寶

(陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710003)

在我國(guó)，肺癌的發(fā)病率、病死率均在惡性腫瘤疾病中排第一，其中約80%的患者為非小細(xì)胞肺癌(Non-small-cell lung cancer，NSCLC)，且據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，至2030年我國(guó)每年新發(fā)肺癌患者人數(shù)將達(dá)100萬，而5年生存率僅有約10%，因此積極探索更加有效的治療方法對(duì)改善患者的生存質(zhì)量有重要意義[1-2]。目前臨床治療肺癌以放化療、手術(shù)、免疫治療等方法綜合應(yīng)用為主，而90%以上的患者需接受化療[3]。順鉑是NSCLC一線治療中的常用藥物，治療有效率約25%，培美曲塞二鈉屬于葉酸拮抗劑，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，兩者聯(lián)合應(yīng)用在NSCLC的一、二、三線治療中均有一定療效，但兩者對(duì)腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的抵抗作用缺乏選擇性，易損傷正常的組織、臟器等，進(jìn)而影響患者接受化療的耐受性[4]。胸腺肽屬于免疫調(diào)節(jié)藥物，可提高癌癥患者的抗腫瘤效能，本研究旨在探討胸腺肽與順鉑、培美曲塞二鈉聯(lián)合應(yīng)用于晚期NSCLC治療中的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年11月陜西省中醫(yī)醫(yī)院收治的101例NSCLC患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT、病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC；②TNM分期[5]為Ⅲb-Ⅳ期；③Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分[6]60分以上，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上；④可耐受本研究的治療方法；⑤患者及其家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他原發(fā)惡性腫瘤；②伴有嚴(yán)重肝、腎等臟器功能異常；③臨床資料不完整或中途退出研究；④精神疾病患者、哺乳妊娠婦女、未成年人等。應(yīng)用隨機(jī)抽簽法將納入患者分為對(duì)照組(51例)與觀察組(50例)。對(duì)照組中男33例，女18例；年齡42～70歲，平均(57.63±10.22)歲；TNM分期：Ⅲb期23例，Ⅳ期28例；轉(zhuǎn)移部位：肝6例，骨10例，胸腺及肺內(nèi)13例，腦15例，淋巴結(jié)7例；疾病類型：鱗癌13例，腺癌38例。觀察組中男34例，女16例；年齡41～69歲，平均(56.15±10.08)歲；TNM分期：Ⅲb期24例，Ⅳ期26例；轉(zhuǎn)移部位：肝7例，骨10例，胸腺及肺內(nèi)11例，腦16例，淋巴結(jié)6例；疾病類型：鱗癌15例，腺癌35例。兩組上述一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究?jī)?nèi)容經(jīng)本院倫理委員會(huì)同意后實(shí)施。

1.2 治療方法 對(duì)照組治療第1天靜脈滴注注射用培美曲塞二鈉(批號(hào)207235A)500 mg/m2，治療第1～3天靜脈滴注注射用順鉑(批號(hào)OMO345B02)75 mg/m2，1個(gè)化療周期為3周，對(duì)照組患者共治療2個(gè)周期。觀察組患者在接受上述治療的基礎(chǔ)上皮下注射胸腺肽(批號(hào)2006401-2)治療，20 mg/次，隔日注射1次，治療時(shí)間同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo) ①免疫指標(biāo)水平：取兩組患者治療前及治療后第3個(gè)月的空腹靜脈血3 ml，使用流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD，F(xiàn)ACSCanto Ⅱ)檢測(cè)其中T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+及自然殺傷細(xì)胞(NK)水平，并計(jì)算CD4+/CD8+的值。②腫瘤標(biāo)志物水平：應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組患者治療前后血清中癌胚抗原(CEA)、胸苷激酶1(STK1)和糖類抗原125(CA125)水平。③近期療效：治療后參照《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST》[7]評(píng)價(jià)兩組患者的治療效果，完全緩解：病灶基本消失，腫瘤標(biāo)記物檢查無異常，并持續(xù)1個(gè)月以上；部分緩解：病灶體積縮小30%以上，同時(shí)維持時(shí)間1個(gè)月以上；穩(wěn)定：病情發(fā)展未達(dá)到完全緩解和部分緩解條件，或病灶體積增加20%以下；進(jìn)展：病灶體積增加20%以上，有效率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。④不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間發(fā)生不良反應(yīng)的概率，包括血液系統(tǒng)反應(yīng)(白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板減少等)、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉等)、肝腎功能損傷及其他。

2 結(jié) 果

2.1 兩組免疫指標(biāo)水平比較 治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+、NK、CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，治療后第3個(gè)月觀察組上述指標(biāo)水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組免疫指標(biāo)水平比較

續(xù) 表

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前兩組血清CEA、STK1、CA125水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，治療后觀察組上述指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 兩組近期療效比較 兩組有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組近期療效比較[例(%)]

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討 論

肺癌的發(fā)病早期患者可有咳嗽、咳痰、胸悶等普通呼吸系統(tǒng)疾病癥狀，不足以引起患者的重視，因此有約80%的患者在疾病中晚期才接受治療，錯(cuò)過最佳手術(shù)治療時(shí)間，而對(duì)于晚期肺癌患者而言，化療是其延長(zhǎng)生命的重要治療方法[8-9]。本研究中對(duì)照組患者使用順鉑與培美曲塞二鈉治療。順鉑可通過連接DNA中的鳥嘌呤和胞嘧啶干擾DNA復(fù)制，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，是常用的一線化療藥物，但其應(yīng)用易產(chǎn)生惡心、乏力等不良反應(yīng)，影響治療效果和治療依從性，而培美曲塞二鈉進(jìn)入細(xì)胞后可轉(zhuǎn)換為多谷氨酸，多谷氨酸可通過對(duì)胸苷酸合成酶產(chǎn)生抑制作用，阻止腫瘤細(xì)胞增殖過程中嘌呤、嘧啶的合成，同時(shí)多谷氨酸在腫瘤細(xì)胞中的代謝時(shí)間較長(zhǎng)，因此培美曲塞二鈉對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生藥性作用的時(shí)間較長(zhǎng)，順鉑與培美曲塞二鈉聯(lián)合治療晚期NSCLC可降低腫瘤標(biāo)志物水平，提高治療效果，但也存在使患者免疫力下降的問題[10-11]。

惡性腫瘤細(xì)胞可通過生成活性氧、活性氮中間產(chǎn)物等促進(jìn)周邊間質(zhì)上皮細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，還可以分泌細(xì)胞因子的方式激活抑制性信號(hào)通路，因此癌癥患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)常呈抑制狀態(tài)，而化療對(duì)正常細(xì)胞的傷害易加重免疫功能損傷[12]。但目前有諸多證據(jù)表明，機(jī)體免疫系統(tǒng)具有識(shí)別、吞噬腫瘤細(xì)胞的作用，有效的免疫應(yīng)答可清除腫瘤細(xì)胞、防止癌癥復(fù)發(fā)，尤其是效應(yīng)T細(xì)胞的殺傷作用，因此提高患者的免疫功能有助于機(jī)體清除腫瘤細(xì)胞[13]。本研究中觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上使用胸腺肽治療。胸腺肽屬于免疫調(diào)節(jié)制劑，主要成分是由28個(gè)氨基酸組成的胸腺肽α1，胸腺肽進(jìn)入機(jī)體后呈現(xiàn)陽性免疫調(diào)節(jié)作用，可對(duì)T淋巴細(xì)胞的成熟、分化、抗原提呈、識(shí)別腫瘤細(xì)胞等起到促進(jìn)作用，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，改善癌癥患者的免疫抑制，同時(shí)其可經(jīng)Toll樣受體增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的活性，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生對(duì)腫瘤細(xì)胞有針對(duì)性的免疫應(yīng)答，起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[14]，同時(shí)有研究[15-16]表明，胸腺肽應(yīng)用于晚期NSCLC化療患者可提高藥物的抗腫瘤效能，激活CD4+細(xì)胞和患者的體液免疫應(yīng)答，同時(shí)促進(jìn)CD8+細(xì)胞成熟，延長(zhǎng)患者的平均生存時(shí)間。由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫是機(jī)體免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤細(xì)胞的重要方式，CD3+、CD4+可通過促進(jìn)免疫應(yīng)答的啟動(dòng)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，而CD8+細(xì)胞可對(duì)細(xì)胞免疫功能產(chǎn)生抑制作用，當(dāng)CD4+/CD8+的值減小時(shí)，表明機(jī)體的細(xì)胞免疫功能受到抑制，在該種狀態(tài)下腫瘤細(xì)胞易逃脫免疫系統(tǒng)的相關(guān)清除作用，此外NK細(xì)胞是人體抗腫瘤的第一道防線[17-18]。本研究結(jié)果顯示，治療后第3個(gè)月觀察組的CD3+、CD4+、CD8+、NK、CD4+/CD8+水平均顯著高于對(duì)照組，表明胸腺肽聯(lián)合培美曲塞二鈉與順鉑治療晚期NSCLC可改善免疫功能，究其原因可能與胸腺肽的免疫增強(qiáng)作用有關(guān)。CEA、STK1、CA125均為血清腫瘤標(biāo)志物，其中CEA為酸性糖蛋白，具有人類胚胎抗原特異性，是較早用于NSCLC診斷的腫瘤標(biāo)志物；STK1為DNA修復(fù)酶，可參與細(xì)胞增殖，與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)；CA125與纖維溶酶前體的結(jié)構(gòu)類似，可阻礙纖維蛋白降解，影響腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，三者血清水平越高代表惡性腫瘤的嚴(yán)重程度越重[19-20]。在本次研究結(jié)果中，治療后觀察組血清CEA、STK1、CA125水平均顯著低于對(duì)照組，表明胸腺肽聯(lián)合培美曲塞二鈉與順鉑治療晚期NSCLC可降低腫瘤標(biāo)志物水平，究其原因可能與胸腺肽的應(yīng)用間接促進(jìn)了免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除作用有關(guān)。有研究[21]表明，胸腺肽類免疫調(diào)節(jié)劑可通過促進(jìn)淋巴細(xì)胞的表達(dá)增加造血因子的分泌量，還可通過調(diào)節(jié)檸檬酸循環(huán)代謝、飽和與不飽和脂肪酸的生物合成代謝、嘌呤代謝等糾正機(jī)體的代謝紊亂狀態(tài)，其與化療藥物聯(lián)用治療NSCLC可降低化療不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高療效。本研究結(jié)果顯示兩組有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該結(jié)果可能與研究時(shí)間較短、病例數(shù)較少等有關(guān)。

綜上所述，胸腺肽聯(lián)合培美曲塞二鈉與順鉑治療晚期NSCLC可改善患者免疫功能，降低腫瘤標(biāo)志物水平，應(yīng)用效果優(yōu)于培美曲塞二鈉與順鉑聯(lián)合治療，但本次研究的時(shí)間、納入病例數(shù)量均有限，因此本研究中聯(lián)合治療方法對(duì)有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率的影響仍有待探討。