全身免疫炎癥指數(shù)在實體癌中的應用研究進展

許召君 張成武 馬曉明

WHO 發(fā)布的GLOBOCAN 數(shù)據(jù)顯示，2020 年全球死亡人數(shù)排名前五位的致命癌癥分別是乳腺癌、肺癌、結腸癌、前列腺癌和胃癌，值得注意的是，前五名均為實體癌［1］。近年來，越來越多的研究表明，腫瘤相關性炎癥在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預后中起著至關重要的作用［2］。越來越多的學者關注能夠反映全身狀態(tài)的炎癥指標，如全身免疫炎癥指數(shù)（SII）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、單核細胞/淋巴細胞比值（MLR）和預后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）等［3］。最近的研究也表明，基于血小板、淋巴細胞和中性粒細胞的SII 作為聯(lián)合生物標志物可用于預測胰腺癌、乳腺癌和肝癌患者的預后［4-6］。結合外周血小板、淋巴細胞和中性粒細胞這一新穎的綜合預后參數(shù)，較單一的炎癥指標更全面地反映了免疫狀態(tài)和宿主炎癥平衡等方面，在預測癌癥預后方面表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。本文就SII 在常見實體癌中的應用進行綜述，為臨床實體癌的診斷和治療提供依據(jù)。

一、SII

2014 年首次定義了SII 是一種基于外周中性粒細胞、淋巴細胞和血小板計數(shù)的指標，其公式是SII=（P×N）/ L，其中P、N、L 分別是血常規(guī)中的血小板計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)和淋巴細胞計數(shù)，SII 是能夠在宿主的炎癥狀態(tài)和免疫狀態(tài)之間建立平衡的一種潛在的指標［5］。

二、SII 在癌癥中的相關作用機制

高SII 水平影響癌癥發(fā)生和發(fā)展的機制仍不清楚，目前提出了幾種理論來解釋這種現(xiàn)象，主要涉及以下幾個方面：①中性粒細胞可以激活內(nèi)皮細胞和實質(zhì)細胞，增強循環(huán)腫瘤細胞的黏附力，促進腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移，也可以通過釋放中性粒細胞彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶9 和IL-8 等炎性因子來參與腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移［7］。此外，粒細胞尤其是中性粒細胞可以分泌促進血管生成的物質(zhì)，如血管內(nèi)皮生長因子［8］。②在腫瘤細胞中，血小板與腫瘤細胞相互作用直接激活核因子κB 和TGF-β/Smad 信號轉(zhuǎn)導通路，從而誘導上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進腫瘤細胞的遠處轉(zhuǎn)移；另外，血小板可以充當保護性“斗篷”，使循環(huán)中的腫瘤細胞免受免疫破壞，因此，血小板在腫瘤細胞的存活和轉(zhuǎn)移中起主要作用［9-10］。③淋巴細胞可以誘導細胞毒性細胞死亡和細胞因子分泌，并抑制腫瘤細胞的增殖和遷移，從而控制腫瘤的生長［11］。此外，淋巴細胞水平低與癌癥患者的存活率低有關，這可能是因為隨著淋巴細胞水平的降低，宿主的抗癌免疫力會減弱［12］?；诖诵畔?，較高水平的SII 可能與腫瘤血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移有關，從而導致生存期較差。因此，SII 升高與癌癥患者的不良存活相關。

三、SII 在實體癌中的應用

1. SII 與肺癌

WHO 發(fā)布的GLOBOCAN 數(shù)據(jù)顯示，2018 年有960 萬人死于癌癥，中國癌癥發(fā)病率和病死率分別占全球的23.7%和30.0%，自2010 年以來，中國新發(fā)和死于癌癥的病例分別占全球的22%和27%［1］。其中肺癌位居首位，2018 年因肺癌導致死亡人數(shù)高達170 萬，盡管吸煙被確定是導致肺癌高發(fā)的主要危險因素，但最近的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明從未吸煙者的肺癌風險明顯增加。根據(jù)組織學分類，肺癌分為主要的兩種亞型：小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）。SCLC 較不常見，NSCLC 是最常見的，約占肺癌總數(shù)的80%［13］。

由于NSCLC 臨床癥狀不典型，約三分之二的患者確診時已為晚期，無法接受手術治療，預后較差，這也是其病死率仍然高于其他癌癥的原因，歸因于在腫瘤中存在癌癥干細胞（CSC）［1］。因此，探索癌癥患者預后相關預測指標至關重要。Guo等［3］通過對569 例接受小葉切除手術的NSCLC 患者回顧性分析，結果表明術前高SII 水平是總生存期（OS）的獨立危險因素（HR=1.256，95%CI：1.018～1.551；P = 0.034），研究表明對于外科手術切除的NSCLC 患者，SII 的預后價值優(yōu)于NLR 和PLR，故而有希望成為其預后指標。郭靜等［14］通過對300 例晚期NSCLC 患者的臨床資料進行分析，表明術前SII 水平與晚期NSCLC 患者臨床分期、卡諾夫斯凱計分有關（P ＜ 0.05），且低SII 組中位生存期高于高SII 組（21 個月vs. 13 個月，P ＜0.001）。王鐸穎等［15］回顧性分析了134 例經(jīng)放射、化學治療后行PCI 治療的134 例SCLC 患者，結果表明高水平的SII 與較差的OS 明顯相關。因此SII可作為SCLC 患者OS 的預測指標，是OS 的獨立危險因素。

2. SII 與胃癌

與肺癌相似，CSC 的存在也極大地降低了胃癌患者的五年生存率，使其成為全球第二大致死性癌癥，2018 年報道顯示胃癌導致死亡人數(shù)高達78.2 萬［1］。導致胃癌發(fā)病率高的最常見因素為飲食因素（如食物中含大量亞硝酸鹽）以及幽門螺桿菌感染，這可以通過加強食品的管理和幽門螺桿菌感染的新療法使該發(fā)病率得以下降。WHO 根據(jù)組織學特征將胃癌分為五種不同的亞型：管狀腺癌最常見；乳頭狀腺癌和黏液腺癌，均被稱為高分化亞型；印戒細胞癌是惡性的低分化亞型；第五類包括具有罕見變異的混合癌。

迄今為止，TNM分期一直是計劃治療和預后評估的主要決定因素。然而，TNM分期在預測預后中的作用欠佳。盡管基因分析和分子譜分析顯示出指導患者治愈策略的巨大潛力，但目前這些技術昂貴且復雜［16］。因此，在臨床實踐中挖掘方便，簡單的生物標志物有助于指導患者分層，確定治療策略和評估預后。Wang 等（2017 年）對444 例接受胃切除術胃癌患者的數(shù)據(jù)進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術前高SII 水平（≥660）患者具有原發(fā)灶大、Borrmann 分型差、伴有淋巴結轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、TNM 分期晚期和高癌胚抗原等特征，且高SII 組和低SII 組患者五年生存率分別為29.4%和46.1%，提示術前SII 水平和胃癌患者預后相關。韓幫嶺等［17］回顧性分析了1509 例行胃癌根治術患者的臨床資料，高SII 組5 年生存率較低SII 組低（19.8% vs. 31.4%，P ＜ 0.001）。在上述臨床研究中，通過受試者工作特征（ROC）曲線確定SII 不同的臨界值，并將患者分為低SII 和高SII 兩組，結果均提示高SII 組的預后較低SII 組差，表明SII 是胃癌患者術后OS 和無病生存期（DFS）的獨立預測因子。

3. SII 與肝癌

肝癌最常見的病因是HBV 和HCV，盡管近年來在診斷和治療方式上取得了長足的進步，五年生存率仍僅為5%～10%，2018 年因肝癌死亡人數(shù)超過78 萬，被列為全球第三大致命性實體癌。在肝癌中，肝細胞癌（HCC）是最常見的肝惡性腫瘤，占90%。其他較不常見的亞型包括膽管癌、肝母細胞瘤以及各種肉瘤和癌癥。HCC 是第五大最常見的癌癥，且病死率位居世界第三［1，18］，每年約有84.1 萬新發(fā)病例和78.2 萬死亡病例。HCC 的癥狀大多發(fā)生在晚期，這時HCC 極易侵入門靜脈而引起門靜脈腫瘤血栓，就像肺癌、胃癌一樣，在肝癌中也發(fā)現(xiàn)了CSC。

目前，根治性手術治療是肝癌患者的主要治療方法。然而，盡管進行了根治性切除，仍有60%～70%的患者在5 年內(nèi)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移或復發(fā)；肝癌高復發(fā)和高轉(zhuǎn)移的原因是復雜和多因素的，血源性擴散是肝癌復發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要原因，血液中的循環(huán)腫瘤細胞（CTC）在肝癌轉(zhuǎn)移中起著重要作用［19］。因此，確定具有高復發(fā)和高轉(zhuǎn)移風險的患者亞群，并給予優(yōu)化術后合理的輔助治療至關重要?？紤]到這些因素，Hu 等［5］通過分析HCC 術后患者，發(fā)現(xiàn)低SII 組和高SII 組患者的中位OS 分別為63.3 個月和37.3 個月，DFS 分別為61.3 個月和26.4 個月，提示SII 是HCC 患者預后不良的有力預測指標，SII 評分高的患者預后不佳可能與CTC 水平升高有關。SII 水平升高的HCC 患者復發(fā)風險隨之升高，且疾病進展時間縮短，提示SII 可以作為HCC 的一種新的獨立預后指標。對于肝癌晚期患者無法行根治性肝切除術，常用選擇性肝動脈化療栓塞替代。Hongyuan 等（2018 年）研究顯示，術前SII ≥226 與HCC 肝移植患者的預后呈負相關，且在預測患者的OS 方面優(yōu)于PLR、NLR和MLR。因此，SII 與HCC 患者的預后密切相關，具有一定的預測價值。

4. SII 與乳腺癌

目前，乳腺癌仍然是全世界女性中最常見的腫瘤，2018 年共計約62 萬例因乳腺癌而死亡，在中國乳腺癌的發(fā)病率也是呈現(xiàn)逐年上升的趨勢［1］。近年來，對于乳腺癌的認識不斷深入，使其成為研究最多的致死性實體癌之一，并確定了其重要的治療進展，使乳腺癌的病死率有所下降，但這種疾病仍然是婦女癌癥死亡的最常見原因之一［1，20］。由于乳房組織不是人類生存所必需的器官，所以與更具致命性的癌癥相比，乳腺癌患者的生存期更好。然而，CSC 的存在和高發(fā)病率仍然使其成為全球第四大致命腫瘤，因乳腺癌干細胞的存在，使其成為一種具有高浸潤、高轉(zhuǎn)移和高復發(fā)的乳腺惡性腫瘤。因此，對于存在高復發(fā)和高轉(zhuǎn)移風險的患者，需要積極進行術后的個體化治療。

相關研究表明乳腺癌的預后受多種因素的影響，其中包括人表皮生長因子受體2（HER2）、激素受體和臨床參數(shù)（如患者年齡、淋巴結轉(zhuǎn)移、腫瘤大小等）［21］。SII 在乳腺癌術后患者的預后中也存在一定的預測價值。Wang 等（2019 年）在對乳腺癌術后患者的生存分析中發(fā)現(xiàn)，低SII 組和高SII 組患者的中位OS 分別為60.9 個月和40.3 個月，研究表明SII 可能與乳腺癌患者的OS 和DFS 有關。SII 升高是獨立預測OS 差和DFS 的危險因素。姜聰?shù)龋?2］通過對接受新輔助化學治療及手術的198例女性Luminal B 型乳腺癌患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，低SII 且Luminal B/HER-2+組病理完全緩解率更高。邢金琳等（2018 年）回顧性分析蘇州大學附屬第一醫(yī)院收治的初診152 例乳腺癌患者，結果顯示SII 水平與病理類型和DFS 明顯相關。以上研究發(fā)現(xiàn)，SII 和乳腺癌術后患者的預后相關。

5. SII 與結腸癌

在最致命的實體癌中排在第五位的是結腸癌，2018 年全球死亡人數(shù)超過55 萬。通常將結腸癌與直腸癌一起討論，但是將數(shù)據(jù)分開，結腸癌病死率更高，而直腸癌排名第十。在結腸癌類型中，腺癌是最常見的，其次是其他較不常見的類型如結腸淋巴瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、平滑肌肉瘤、類癌和黑色素瘤等。盡管近年來在結腸癌的預防、診斷和治療方面取得了一些進展，但近50%的患者出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，在這種情況下也是如此，這可以歸因于CSC 的存在。

臨床上針對結腸癌患者術后，常用TNM 分期、分化程度、病理分型等方法來評估其預后。然而對于相同TNM 分期的結直腸癌患者，其預后存在異質(zhì)性，因此探索潛在的生物標志物作為預測結腸癌術后患者預后指標至關重要。陳文菊等（2018 年）對92 例晚期結直腸癌患者治療前相關臨床資料進行分析，發(fā)現(xiàn)術前高SII 與癌癥遠處轉(zhuǎn)移（2 個及以上的器官轉(zhuǎn)移）和原發(fā)腫瘤部位相關，主要表現(xiàn)為SII 與全組患者及右半結腸癌患者的OS相關，而與左半結腸癌患者的OS 無關。Chen 等（2017 年）通過對1383 例行大腸癌根治性手術后患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術前SII ＜ 340×109/L組的OS 和DFS 更長。Tao 等［23］將118 例結腸癌根治性手術的患者與118 名健康人對比發(fā)現(xiàn)，術前高SII 與術后3 年和5 年的總體生存率降低明顯相關，且高SII 水平（＞ 667.75）與腫瘤大小、TMN分期、血清癌胚抗原濃度、平均住院時間和醫(yī)療費用相關。上述研究均表明SII 是結腸癌患者術后OS 和DFS 的獨立預測因子，表明SII 是評估結腸癌患者預后生存的強大工具。

6. SII 與其他實體癌

同樣，目前大量研究已報道，SII 與其他實體癌患者的預后也存在一定的相關性。Zhang 等（2019 年）通過對SII 與食管癌患者預后的相關性進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，術前SII 有望成為食管癌患者存活和腫瘤進展的預測因子。Wang 等［24］通過探討SII 在預測食管鱗狀細胞癌患者預后中的臨床應用價值也驗證了SII 與食管癌患者的預后呈負相關。此外，SII 在泌尿系統(tǒng)腫瘤中也存在一定的應用價值。Sonmez 等［25］指出SII 與NLR、血小板相比，在臨床診斷前列腺疾病中具有更高的預測價值。Donate-Moreno 等（2020 年）通過臨床研究也證實SII 與前列腺癌患者的預后呈負相關。曹志文等［26］通過探索術前SII 在對接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術的非肌層浸潤性膀胱癌患者術后腫瘤復發(fā)的預測價值中結果發(fā)現(xiàn)，SII 可作為一個非肌層浸潤性膀胱癌患者術后腫瘤復發(fā)的預測因子，且預測效能均高于PLR 和NLR。

四、結論與展望

綜上所述，SII 因其簡單、便于計算、可重復性和通用性等特點，有望成為預測實體癌患者預后的指標。SII 在腫瘤的診斷中具有顯著的價值，可以利用SII 的臨界值在術前進行篩查，聯(lián)合手術治療使患者的治療達到最佳效果。SII 在腫瘤的臨床診斷、預后療效評估中具有巨大潛能，還需了解潛在的機制以確認其安全性和有效性，值得進一步深入研究。