原發(fā)性膽汁性膽管炎的中西醫(yī)診療進(jìn)展

王大海，郭 卉（通信作者）

（1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院<國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心>肝膽科 天津 300000）

（2 天津中醫(yī)藥大學(xué) 天津 300000）

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis,PBC）是一種慢性膽汁淤積性自身免疫性肝病，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與遺傳、感染及社會(huì)心理等因素導(dǎo)致的自身免疫異常相關(guān)。該病好發(fā)于中老年女性，臨床癥狀以黃疸、乏力、皮膚瘙癢為多見，其病理改變主要以細(xì)小膽管的慢性非化膿性破壞、慢性膽汁淤積為特征，最終發(fā)展成肝硬化、肝衰竭，甚至死亡。血清抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibodies, AMA）對(duì)本病的診斷有良好的敏感性與特異性。熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）是本病最主要的治療藥物，但相當(dāng)部分的患者對(duì)UDCA 應(yīng)答不佳，同時(shí)瘙癢等癥狀亦缺乏特效藥物，中醫(yī)藥可以作為本病治療的補(bǔ)充與完善?，F(xiàn)就本病的中西醫(yī)診療進(jìn)展介紹如下。

1.流行病學(xué)

PBC 的發(fā)病率與患病率呈上升趨勢(shì)，歐洲、北美和亞太地區(qū)PBC 的當(dāng)代每10 萬(wàn)人的疾病發(fā)病率范圍為0.84 ～2.75，患病率為每10 萬(wàn)人1.91 ～40.2。國(guó)內(nèi)呼和浩特市的患病率約為76.7/百萬(wàn)。雖然國(guó)內(nèi)目前缺乏大的流行病學(xué)研究，但鑒于AMA 對(duì)本病良好的敏感性與特異性，開展了關(guān)于AMA 的調(diào)查，上海某社區(qū)16 265 名健康體檢者中有175 例AMA-M2 陽(yáng)性，陽(yáng)性率為1.08%，遠(yuǎn)高于歐美的患病率。相關(guān)研究表明，不同人種PBC 發(fā)病率與患病率存在顯著差異。

2.診斷

PBC 目前國(guó)內(nèi)的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參考2015 年中國(guó)的專家共識(shí)：符合下列3 項(xiàng)中的2 項(xiàng)則可診斷PBC：（1）反映膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)如ALP 升高；（2）AMA 或AMA—M2 陽(yáng)性；（3）血清AMA/AMA—M2 陰性，但肝穿刺活組織病理學(xué)檢查符合PBC。2018 美國(guó)肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的臨床實(shí)踐指南補(bǔ)充了對(duì)于AMA 陰性，但gp210 和（或）sp100 陽(yáng)性伴膽汁淤積表現(xiàn)者亦可診斷。

3.分型與預(yù)后

根據(jù)患者病情進(jìn)展，可將PBC 分為黃疸/肝衰竭型、門脈高壓型和緩慢進(jìn)展型。黃疸/肝衰竭型患者抗gp210抗體常呈陽(yáng)性，抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性與門脈高壓型明顯相關(guān)，且抗gp210 陽(yáng)性患者預(yù)后差，病死率更高。除了臨床分型，還有其他的預(yù)后評(píng)估模型。GLOBE 評(píng)分是從2 488 名UDCA 治療的患者的回顧性隊(duì)列中制定的，得分大于0.30 的患者無(wú)移植生存期更短，提示預(yù)后更差。UK-PBC 評(píng)分發(fā)現(xiàn)，治療12 個(gè)月后血清ALP、氨基轉(zhuǎn)移酶和TBIL 以及基線時(shí)的白蛋白和血小板能預(yù)測(cè)肝移植或發(fā)生肝相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

4.治療

4.1 UDCA

UDCA 是各國(guó)指南推薦的PBC 治療的首選藥物，不僅可以改善生化指標(biāo)，還可以延遲組織學(xué)進(jìn)展并提高無(wú)需移植的生存率。但是仍約有40%甚至更多的PBC 患者對(duì)UDCA 治療無(wú)法達(dá)到完全的生物學(xué)應(yīng)答，因此早期判斷UDCA 的效果變得重要。一項(xiàng)根據(jù)巴黎Ⅱ作為應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)的研究顯示，肝硬化、診斷時(shí)谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-Glutamyl Transferase, GGT）升高和ALP 升高程度與UDCA 治療1 年后的不完全反應(yīng)顯著相關(guān)。熊去氧膽酸反應(yīng)評(píng)分（ursodeoxycholic acid, URS）是一種預(yù)后模型，可估計(jì)PBC 患者接受UDCA 治療12 個(gè)月后治療反應(yīng)的基線概率，通過(guò)對(duì)一組斯洛伐克和克羅地亞未接受過(guò)治療的PBC 患者的驗(yàn)證，URS 可用于未接受過(guò)治療的PBC 患者估計(jì)UDCA 治療12 個(gè)月后的治療反應(yīng)概率。

4.2 奧貝膽酸（Ocaliva/obeticholic acid, OCA）

OCA 于2016 年獲得美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)，可與UDCA 聯(lián)合用于對(duì)至少1 年UDCA 治療反應(yīng)不足的PBC患者，或作為對(duì)UDCA 不耐受的患者的單一療法。OCA 能夠降低ALP 實(shí)現(xiàn)生化學(xué)應(yīng)答，瘙癢是最常見的不良反應(yīng)，也是治療不耐受的主要原因，且成劑量依賴。對(duì)于伴有肝硬化的PBC 患者，OCA 的獲益尚未確定，一項(xiàng)研究顯示，在伴代償期肝硬化的PBC 患者中，OCA 的使用與肝臟失代償?shù)脑黾佑嘘P(guān)，但與肝臟相關(guān)的病死率或移植無(wú)關(guān)。

4.3 貝特類

貝特類藥物（非諾貝特、苯扎貝特）可通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors, PPAR）途徑抑制膽汁酸生成。無(wú)論非諾貝特還是苯扎貝特，均有臨床試驗(yàn)證明對(duì)PBC 有效。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，貝特類藥物可以顯著改善部分PBC 患者的瘙癢癥狀。Pemafibrate 是一種新型選擇性PPAR-α調(diào)節(jié)劑，對(duì)于改善血脂異常及安全性上均優(yōu)于非諾貝特、苯扎貝特。一項(xiàng)試驗(yàn)證明，Pemafibrate 與非諾貝特對(duì)PBC 的療效上近似，且對(duì)腎功能影響更小。Seladelpar 是一種新型的選擇性PPAR-δ 激動(dòng)劑，其在對(duì)一線治療沒(méi)有反應(yīng)的PBC 患者的3 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療組的生化應(yīng)答率顯著優(yōu)于安慰劑組，高劑量組較低劑量組應(yīng)答率更高，顯著改善了患者的瘙癢及ALT水平，且安全性良好。

5.中醫(yī)診療

5.1 病因病機(jī)

PBC的主要臨床表現(xiàn)為乏力、瘙癢、黃疸。根據(jù)其癥狀，可歸于中醫(yī)的“癢風(fēng)、黃疸、虛勞”等。本病患者常伴焦慮或著急易怒，情志不暢而肝氣郁結(jié)，日久可向?qū)嵶C或虛癥轉(zhuǎn)化。“黃家所得，從濕得之”，肝郁日久化火，木旺乘土，脾失健運(yùn)，濕濁內(nèi)生，濕熱相合，發(fā)為黃疸，或化源不足，氣血不榮，皮膚肌肉失養(yǎng)，而出現(xiàn)乏力、瘙癢之表現(xiàn)。病久則氣病及血，久病入絡(luò)，瘀血內(nèi)生，累及先天而致肝腎陰虛。本病的病因主要為情志不調(diào)，病位在肝脾腎，病理因素有氣郁、氣虛、濕熱、血瘀、血虛、陰虛。

5.2 辯證論治

（1）肝郁脾虛。馬燕等采用UDCA 聯(lián)合和血柔肝方治療肝郁脾虛證PBC 患者24 周，試驗(yàn)組在總膽紅素（total bilirubin, TBIL）、ALP、AST、GGT、ALT、肝硬度（liver stiffness measurement, LSM）的改善上均優(yōu)于UDCA 單藥的對(duì)照組。曾武武等采用UDCA 聯(lián)合護(hù)肝逐瘀湯治療肝郁脾虛證PBC 患者2 月，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在癥候積分、肝功能指標(biāo)、IgA、IgG、IgM 及T 淋巴細(xì)胞亞群的改善上均優(yōu)于UDCA 單藥的對(duì)照組。陳邵霞采用UDCA聯(lián)合加味逍遙散治療肝郁脾虛證的PBC 患者24 周，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在總反應(yīng)率、ALT、ALP、GGT、TBIL、HA、PC-Ⅲ的改善上均優(yōu)于UDCA 單藥的對(duì)照組。（2）氣虛血瘀。羅長(zhǎng)春等采用UDCA 聯(lián)合加味大黃蟄蟲丸治療氣虛血瘀證的PBC 患者60 d，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在總有效率、TBIL、ALT、AST、ALP、TBA 的改善上均優(yōu)于UDCA單藥的對(duì)照組。（3）濕熱血瘀。劉全忠等采用UDCA聯(lián)合茵芍二黃湯治療濕熱血瘀證的PBC 患者24 周，試驗(yàn)組在生化應(yīng)答率、GGT、TBIL、LSM 的改善上均優(yōu)于UDCA單藥的對(duì)照組。陸定波等回顧性分析地五養(yǎng)肝方聯(lián)合UDCA 治療PBC 患者24 周時(shí)的療效發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組在完全反應(yīng)、部分生化指標(biāo)（GGT、TBIL）改善、LSM 下降、證候積分減少方面均優(yōu)于對(duì)照組。凌琪華等采用加味茵陳蒿湯聯(lián)合UDCA 治療濕熱血瘀證PBC 患者12 個(gè)月，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在生化學(xué)應(yīng)答率、ALT、AST、GGT、ALP 水平、中醫(yī)證候積分、血清FGF19 水平的改善優(yōu)于UDCA 單藥的對(duì)照組。時(shí)楨采用UDCA 聯(lián)合清營(yíng)利膽方治療濕熱血瘀證PBC 患者12 個(gè)月，結(jié)果顯示，治療組在生化學(xué)應(yīng)答率、肝臟生化指標(biāo)、中醫(yī)證候積分、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比率的改善優(yōu)于UDCA 單藥的對(duì)照組，并能下調(diào)血清TGF-β1 和Smad3 水平。（4）肝腎陰虛。南然等采用UDCA 聯(lián)合滋木丹顆粒治療肝腎陰虛證的PBC 患者6 個(gè)月，結(jié)果顯示，治療組在肝臟生化指標(biāo)、肝纖維化及免疫功能各指標(biāo)的改善上均優(yōu)于UDCA 單藥的對(duì)照組。黃祎采用滋水涵木方聯(lián)合UDCA 治療肝腎陰虛證的PBC 患者24 周，結(jié)果顯示，治療組在肝功、肝纖維化各指標(biāo)的改善上均優(yōu)于UDCA 單藥的對(duì)照組，且IgM水平下降更多。

6.總結(jié)

PBC 是一種自身免疫性肝病，其病因與發(fā)病機(jī)制仍未明確，仍需要進(jìn)一步深入研究，PBC 診斷標(biāo)準(zhǔn)的更新提示我們要積極地尋找新的具有診斷價(jià)值的抗體，由于自身免疫性疾病的復(fù)雜性以及容易混合發(fā)病，也要積極總結(jié)分析其他疾病抗體對(duì)本病的診斷效能。目前已有早期識(shí)別UDCA 應(yīng)答不佳患者的模型，未來(lái)可應(yīng)用此類模型指導(dǎo)治療，并研究指導(dǎo)其對(duì)患者預(yù)后的影響。對(duì)于UDCA應(yīng)答不佳的患者，OCA 的不良反應(yīng)及對(duì)肝硬化影響的不確定性限制了其的臨床廣泛應(yīng)用，PPAR 調(diào)節(jié)劑對(duì)本病有效，新型的PPAR 調(diào)節(jié)劑的試驗(yàn)結(jié)果展現(xiàn)了巨大的潛力。中醫(yī)認(rèn)為本病主要病理因素有氣郁、氣虛、濕熱、血瘀、血虛、陰虛。治療上，中醫(yī)辨證論治聯(lián)合UDCA 的療效明顯優(yōu)于單用UDCA，能提高UDCA 應(yīng)答率，在改善乏力等癥狀也有優(yōu)勢(shì)。對(duì)于瘙癢癥狀，目前尚缺乏中醫(yī)方面的臨床試驗(yàn)，但能見到一些臨床經(jīng)驗(yàn)的介紹，療效較好。綜上所述，隨著PBC 相關(guān)研究結(jié)果的更新，診療模式也應(yīng)與時(shí)俱進(jìn)，且隨著治療手段不斷地豐富，患者的預(yù)后會(huì)得到極大的改善；中西醫(yī)配合治療PBC 的療效顯著，能夠顯著改善患者的臨床癥狀，筆者認(rèn)為應(yīng)積極總結(jié)現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，制定一定的診療規(guī)范，將辨證論治融入到現(xiàn)有的診療，形成有特色的診療模式。