曲妥珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療對HER2陽性晚期乳腺癌患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群及生存率的影響

吳景艷，謝菲菲

1河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床試驗病房，洛陽 471000；2焦作市第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，焦作 454150

乳腺癌是多發(fā)于中老年女性群體的惡性腫瘤之一，約占女性全部惡性腫瘤的10%，居女性惡性腫瘤發(fā)病率首位［1］。多數(shù)患者早期無典型癥狀，首次確診時已為晚期，從而失去手術(shù)根治的最佳時機，臨床多以化療為主要治療手段［2］，常用化療方案為吉西他濱（gemcitabine，GEM）聯(lián)合卡培他濱（capecitabiue，CAP），但該方案不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險高，且成本較高［3-4］。隨著乳腺癌生物學(xué)水平研究的不斷深入，分子靶向治療因可直接作用于腫瘤細(xì)胞的特定位點、對正常細(xì)胞的損傷較小而為臨床治療乳腺癌提供了新的治療選擇［5-6］。曲妥珠單抗是治療HER2陽性乳腺癌的1代單克隆抗體，可靶向作用于HER2而滅殺腫瘤細(xì)胞［7］?；诖?，本研究擬探究曲妥珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療對HER2陽性晚期乳腺癌患者的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月～2019年3月本院收治的78例晚期乳腺癌患者為研究對象，依據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組39例。對照組：年齡43～66歲，平均年齡（54.51±5.86）歲；病程 1～4年，平均病程（3.06±0.64）年；腫瘤轉(zhuǎn)移（ tumor node metastasis,TNM）分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期15例。觀察組：年齡40～69歲，平均年齡（53.81±7.75）歲；病程1～5年，平均病程（3.19±0.77）年；TNM分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期11例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批號：hnfsyy20170158），患者或家屬均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》（2015版）［8］相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為乳腺癌者。②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期者。③HER2陽性者。④女性，年齡為40～70歲者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎臟器功能嚴(yán)重障礙者。②患血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者。③對研究藥物過敏者。④同時接受其他研究試驗者。⑤預(yù)計生存期少于6個月者。⑥依從性較差、中途退出研究者。

1.2 治療方法

對照組給予GEM聯(lián)合CAP治療：注射用鹽酸吉西他濱［連云港杰瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123362，規(guī)格0.2g（按C9H11F2N3O4計）］靜脈滴注，劑量為1000mg/m2，于第1天、第8天用藥；第1天、第14天給予卡培他濱片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133365，規(guī)格0.5g）口服，劑量為2000mg/m2。21天為1個治療周期，共治療2個周期。

觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用注射用曲妥珠單抗（上海復(fù)宏漢霖生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20200019，規(guī)格150mg/瓶），靜脈滴注，首次治療劑量為8mg/kg，第2次治療降低劑量為6mg/kg，后期保持此劑量直至治療結(jié)束，每周治療1次，共治療 2 個月［7］。

1.3 觀察指標(biāo)

①T淋巴細(xì)胞亞群。于治療前后采集患者空腹靜脈血5ml，采用DT5-3低速臺式離心機（河北醫(yī)眾醫(yī)療器械有限公司，d=10cm）以2500r/min離心10min，分離上清液置于-80℃條件下保存。采用FACSCalibur流式細(xì)胞分析儀（美國BD公司）測定CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。②腫瘤標(biāo)記物。取上述分離血清，運用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中癌相關(guān)糖蛋白抗原（cancer-associated glycoprotein antigen，CA153）、組織多肽特異性抗原（tissue polypeptide specific antigen，TPS）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。③臨床療效。治療結(jié)束后采用《實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)》（1.1版）［9］評估兩組疾病控制率。其中，腫瘤完全消失為完全緩解，腫瘤體積縮小50%及以上為部分緩解，腫瘤體積縮小50%以下或增加25%以下為穩(wěn)定，腫瘤體積增加25%及以上或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。④生存率。隨訪3年，截止時間為2022年3月31日，記錄所有患者的生存情況。⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察兩組治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、貧血、肝功能異常、心臟毒性等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 T淋巴細(xì)胞亞群

治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等T淋巴細(xì)胞亞群水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組CD8+水平無明顯變化（P＞0.05），CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均降低，但觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 n=39， x±s

表1 兩組T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 n=39， x±s

與同組治療前比較，a：P＜0.05。下同

CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組60.51±10.26 48.49±6.34a36.54±5.53 31.24±4.75a31.37±5.28 30.64±4.12 1.16±0.23 1.02±0.24a對照組61.03±12.74 39.27±7.55a36.12±5.75 25.45±4.28a31.46±6.46 30.29±5.88 1.15±0.25 0.84±0.22a t值 0.336 5.840 0.329 5.091 0.067 0.304 0.184 3.453 P值 0.738 0.000 0.743 0.000 0.946 0.762 0.855 0.001組別

2.3 腫瘤標(biāo)記物

治療前，兩組CA153、TPS、CEA水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組CA153、TPS、CEA水平均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)記物水平比較 n=39， x±s

表2 兩組腫瘤標(biāo)記物水平比較 n=39， x±s

CA153（IU/ml） TPS（IU/ml） CEA（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 70.64±10.15 34.33±8.23a 450.85±70.24 272.47±48.36a 9.84±2.51 5.11±1.21a對照組 70.66±8.12 51.61±11.21a 451.08±68.21 361.02±50.24a 9.76±2.46 7.86±2.02a t值 0.010 7.760 0.015 7.930 0.142 7.293 P值 0.992 0.000 0.988 0.000 0.887 0.000組別

2.4 臨床療效

觀察組的疾病控制率（89.74%）高于對照組（69.23%，χ2=5.032，P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效比較 n=39，n（%）

2.5 生存率

觀察組的1年、2年、3年生存率均高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組生存率比較 n=39，n（%）

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率

治療期間，兩組均發(fā)生惡心嘔吐、貧血、肝功能異常、心臟毒性等不良反應(yīng)，但兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），且經(jīng)對癥處理后均緩解。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n=39，n（%）

3 討論

晚期乳腺癌通常具有惡性程度高、進(jìn)展速度快、病死率較高等特點。對于HER2陽性晚期乳腺癌患者，其腫瘤增殖率、轉(zhuǎn)移率、病死率更高，因此受到臨床高度重視［10-11］?，F(xiàn)階段，多種化療方案對乳腺癌腫瘤細(xì)胞均具有較強的殺傷力，可延長晚期乳腺癌患者的生存期，但化療通常是全身性的，且在殺死腫瘤細(xì)胞的同時會對機體正常細(xì)胞造成不同程度損傷，導(dǎo)致機體免疫功能下降，影響療效及生存率［12-13］。因此，臨床開始傾向于結(jié)合靶向藥物治療以減輕化療對機體免疫功能的損傷。曲妥珠單抗對HER2具有較高的靶向性，已成為治療乳腺癌的首選靶向藥物。已有多項研究證實，曲妥珠單抗可有效延長HER2陽性乳腺癌患者的生存期，減輕不良反應(yīng)［14］；曲妥珠單抗術(shù)前輔助治療可有效改善HER2陽性乳腺癌患者的病灶組織相關(guān)指標(biāo)、減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［15］。但關(guān)于曲妥珠單抗聯(lián)合GEM、CAP化療對乳腺癌患者的效果及安全性如何，尚缺乏研究考察。

本研究考察了曲妥珠單抗聯(lián)合GEM、CAP化療對晚期乳腺癌患者T淋巴細(xì)胞亞群、生存率及安全性的影響。研究結(jié)果顯示，治療后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均降低，但觀察組各指標(biāo)水平高于對照組，提示化療可影響患者免疫功能，但曲妥珠單抗可減輕這種影響，與文獻(xiàn)報道一致［16］。分析原因可能是曲妥珠單抗可靶向結(jié)合HER2而滅殺腫瘤細(xì)胞，而對HER2以外的組織細(xì)胞損傷較少，因此對免疫功能的影響較小。腫瘤標(biāo)記物是腫瘤細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移過程中分泌的活性物質(zhì)，其水平異常升高能夠反映腫瘤的進(jìn)展。CA153、TPS、CEA是臨床判斷乳腺癌腫瘤細(xì)胞增殖活性、臨床療效及預(yù)后的常用指標(biāo)。本研究中，治療后兩組CA153、TPS、CEA水平均降低，且觀察組低于對照組，而疾病控制率及1年、2年、3年生存率均高于對照組，表明曲妥珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案療效較佳，可有效降低腫瘤標(biāo)記物水平、提高患者生存率、改善預(yù)后，與既往研究結(jié)果一致［17］，有較高的臨床價值。此外，兩組均發(fā)生惡心嘔吐、貧血、肝功能異常、心臟毒性等不良反應(yīng)，但兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，且經(jīng)對癥處理后均緩解，表明在常規(guī)化療方案基礎(chǔ)上應(yīng)用曲妥珠單抗安全性較高。

綜上所述，在常規(guī)化療基礎(chǔ)上應(yīng)用曲妥珠單抗治療能有效提高晚期HER2陽性乳腺癌患者的臨床療效，可在一定程度上改善患者免疫功能、降低腫瘤標(biāo)記物水平、提高患者的疾病控制率及生存率，且安全性較高。但由于本研究樣本數(shù)量及隨訪時間有限，并未對患者的5年甚至更遠(yuǎn)期生存率進(jìn)行探究，后續(xù)仍需通過大量大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步證實。