2021皮膚紅斑狼瘡的診斷、治療和長(zhǎng)期管理指南

翻譯：姚文鑫

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100038

紅斑狼瘡（lupus erythematosus ，LE）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，該病分型較多，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）和皮膚紅斑狼瘡（cutaneous lupus erythematosus，CLE）。SLE通常累及多個(gè)器官和系統(tǒng)，而CLE主要涉及皮膚和黏膜。根據(jù)臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)特點(diǎn)以及血液檢查結(jié)果的不同，可進(jìn)一步分為幾種不同的亞型。由于分類(lèi)復(fù)雜且一些亞型發(fā)生率較低，CLE的準(zhǔn)確診斷特別是診斷一些不常見(jiàn)的亞型，對(duì)于皮膚科醫(yī)生、風(fēng)濕科醫(yī)生和其他治療LE患者的醫(yī)生具有臨床挑戰(zhàn)。另一方面，與SLE不同，迄今為止除了羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ），還未有其他藥物和治療性干預(yù)獲批用于CLE的治療，但經(jīng)驗(yàn)性以及超說(shuō)明書(shū)使用的治療很常見(jiàn)，包括局部治療和全身治療。

1 研究背景

2017年，歐洲皮膚病學(xué)論壇（European Dermatology Forum，EDF）和歐洲皮膚病與性病學(xué)會(huì)（European Academy of Dermatology and Venereology，EADV）聯(lián)合發(fā)布了皮膚紅斑狼瘡的治療指南（S2k guideline for treatment of cutaneous lupus erythematosus）［1］。然而，該指南的目標(biāo)讀者是狼瘡領(lǐng)域研究專(zhuān)家而不是皮膚科醫(yī)生，并且該指南中未提到如何診斷CLE及其相關(guān)亞型。同樣在2017年，亞洲皮膚病性病學(xué)會(huì)（Asian Academy of Dermatology and Venereology，AADV） 基于綜合評(píng)述提出亞洲CLE管理建議［2］。2019年末，中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)（Chinese Society of Dermatology，CSD）紅斑狼瘡研究中心更新發(fā)布了中文版CLE診療指南，其中展示了不同CLE亞型的典型圖片，便于讀者對(duì)CLE的臨床表現(xiàn)有更直觀的印象［3］。近些年，隨著臨床研究的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的新證據(jù)和新建議需要納入指南。制訂本指南的目的，是為給皮膚科醫(yī)生和風(fēng)濕科醫(yī)生提供一個(gè)結(jié)合循證證據(jù)和專(zhuān)家意見(jiàn)的診斷、治療和長(zhǎng)期管理CLE的實(shí)踐指南。

2 研究方法

基于2017年EDF和EADV的治療指南［1］、AADV的管理建議［2］以及2019年CSD的診療指南［3］，本研究旨在制定一個(gè)更新、更全面的CLE診斷、治療和長(zhǎng)期管理指南。

CSD委員兼CSD紅斑狼瘡研究中心主任的陸前進(jìn)教授，提出并發(fā)起了與亞洲皮膚科學(xué)會(huì)（Asian Dermatological Association ，ADA）、AADV合作。2021年3～6月，來(lái)自亞洲、美洲、歐洲等16個(gè)國(guó)家或地區(qū)的25名皮膚科醫(yī)生、7名風(fēng)濕科醫(yī)生、1名紅斑狼瘡領(lǐng)域?qū)＜液?名方法學(xué)家被提名擔(dān)任指南委員會(huì)委員。作為擁有豐富指南指定經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)家，陳耀龍教授以方法學(xué)顧問(wèn)的角色參與指南制定工作。擁有CLE和SLE臨床實(shí)踐及臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的龍海教授在全面回顧文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上起草了本指南初稿，并負(fù)責(zé)收集來(lái)自所有委員的評(píng)論、建議和補(bǔ)充意見(jiàn)，組織對(duì)主要問(wèn)題的討論直至最終完成修訂。

由于大多數(shù)CLE治療措施的臨床證據(jù)有限，指南委員會(huì)全體委員均同意根據(jù)專(zhuān)家共識(shí)和證據(jù)來(lái)制定本指南。本指南參考了衛(wèi)生保健實(shí)踐指南的報(bào)告條目（國(guó)際RIGHT工作組）制定的清單［4］，并在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)（http：//www.guidelinesregistry. org， Registration No.IPGRP-2021CN189）。在小組討論之前，將指南初稿分發(fā)給指南委員會(huì)的每位專(zhuān)家進(jìn)行預(yù)覽。截至2021年6月底，收集了意見(jiàn)、建議和補(bǔ)充意見(jiàn)，并對(duì)指南中包括CLE的鑒別診斷（見(jiàn)表1）和治療路徑（見(jiàn)圖1）的各個(gè)部分進(jìn)行了進(jìn)一步的討論和修訂，其中包括提交建議草案、相關(guān)證據(jù)、公開(kāi)討論、初始投票、修訂建議，必要時(shí)進(jìn)行最終投票。關(guān)于討論，內(nèi)部證據(jù)和外部證據(jù)均考慮在內(nèi)。收集每項(xiàng)建議的投票結(jié)果：①?gòu)?qiáng)共識(shí)：投票通過(guò)率在90%及以上的建議。②共識(shí)：投票通過(guò)率在70%～89%的建議。所有建議的投票通過(guò)率均在80%以上。

圖1 CLE治療路徑圖

表1 CLE的鑒別診斷

3 分類(lèi)

CLE按照臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)特點(diǎn)和血液檢查可分為四大類(lèi)：急性CLE（acute cutaneous lupus erythematosus，ACLE）、亞急性CLE（subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE）、 慢 性CLE（chronic cutaneous lupus erythematosus，CCLE）和間 歇 性CLE（intermittent cutaneous lupus erythematosus，ICLE）。其中，在SLE患者中，ACLE患者常見(jiàn)皮膚和黏膜表現(xiàn)，并伴有其他器官或系統(tǒng)損傷，也有部分患者不表現(xiàn)其他器官受累［5］。高達(dá)50%的SCLE患者符合SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但SCLE患者通常只有輕微的全身癥狀［6］。約有20%的SCLE患者傾向于發(fā)展為干燥綜合征［7］。CCLE包括幾種亞型，如盤(pán)狀LE（discoid lupus erythematosus，DLE）、疣狀LE（verrucous lupus erythematosus，VLE）、深在性L(fǎng)E（lupus erythematosus profundus，LEP）、凍瘡樣LE（chilblain lupus erythematosus，CHLE）和Blaschko線(xiàn)狀LE（Blaschko linear lupus erythematosus，BLLE）。ICLE是一個(gè)特殊的類(lèi)別，專(zhuān)指腫脹性L(fǎng)E（tumid lupus erythematosus，TLE），是LE中對(duì)光最敏感的一個(gè)亞型，其會(huì)優(yōu)先發(fā)生在陽(yáng)光照射的部位。CLE各亞型的典型皮膚臨床表現(xiàn)見(jiàn)圖2。

圖2 CLE各亞型的代表性皮膚損

值得注意的是，CLE有時(shí)可與其他免疫相關(guān)疾病同時(shí)存在，如與扁平苔蘚［8］、皮肌炎［9］、抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）［10］或其他自身免疫性疾病共存，即被定義為重疊綜合征。

4 CLE的診斷與臨床評(píng)估

目前，對(duì)于CLE的各亞型尚未有標(biāo)準(zhǔn)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。CLE的診斷應(yīng)綜合考慮病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和皮膚活檢。直接免疫熒光（direct immunofluorescence，DIF）通常有助于疾病診斷。不同CLE亞型的鑒別存在差異（見(jiàn)表1）。近年來(lái)，基于人工智能的智能手機(jī)應(yīng)用平臺(tái)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，用以輔助對(duì)CLE的診斷和分類(lèi)［11-12］。

值得注意的是，在確診CLE前，排除皮損以外的其他器官損害是必要的，因?yàn)锳CLE、DLE和VLE甚至LEP的皮損可能是SLE患者臨床表現(xiàn)的一部分。有必要通過(guò)病史采集、體格檢查、血清抗體檢測(cè)［抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、抗雙鏈DNA（dsDNA）、抗Sm抗體和其他抗可提取核抗原（extractable nuclear antigen，ENA）抗體］、實(shí)驗(yàn)室檢查［全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿常規(guī)、尿蛋白-肌酐比值、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）和補(bǔ)體C3和C4］全面評(píng)估所有器官和系統(tǒng)。一種新發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳生物標(biāo)記物（全血細(xì)胞中IFI44L基因啟動(dòng)子去甲基化），在SLE的診斷上已顯示出高靈敏度和高特異性（均在90%以上）［13］。通過(guò)高分辨率熔解-定量聚合酶鏈反應(yīng)（HRM-qPCR）檢測(cè)，IFI44L基因甲基化生物標(biāo)志物檢測(cè)可以成為區(qū)分SLE和DLE的潛在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法，當(dāng)25%甲基化為臨界值時(shí)，該檢測(cè)的靈敏度為96.00%，特異性為72.55%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為77.42%，陰性預(yù)測(cè)值為94.87%［14］。

在明確CLE診斷后，對(duì)疾病活動(dòng)和損害的臨床評(píng)估有助于確定治療策略，同時(shí)有助于評(píng)估未來(lái)每次隨訪(fǎng)的治療效果。皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（cutaneous lupus erythematosus disease area and severity index，CLASI）是在2005年開(kāi)發(fā)的一種臨床測(cè)量工具，是首個(gè)用于評(píng)估CLE患者疾病活動(dòng)和損害的工具［15-16］。該工具對(duì)于臨床研究的總體有用，但其評(píng)分方法無(wú)法對(duì)某些CLE亞型進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估［17］。例如，CLASI活性評(píng)分僅由紅斑和鱗片/肥大評(píng)分組成，因此不能反映水腫、浸潤(rùn)或皮下結(jié)節(jié)的嚴(yán)重程度，而水腫、浸潤(rùn)或皮下結(jié)節(jié)是LET和LEP的重要特征，也是評(píng)價(jià)其疾病活性的必要條件。因此，作為CLASI的改進(jìn)版本，修訂的皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（RCLASI）考慮了不同CLE亞型的更多臨床特征［15-16］。一系列可靠性研究證實(shí)了RCLASI的有效性和適用性，在臨床研究中，RCLASI比CLASI更適合于臨床評(píng)價(jià)不同疾病亞型的CLE活性和損傷［15-16］。本指南共識(shí)97%建議在診斷CLE前排除SLE；97%建議在開(kāi)始治療前和治療期間的每次隨訪(fǎng)時(shí)適當(dāng)評(píng)估CLE的疾病活動(dòng)和損害。

5 CLE的治療

由于CLE的高臨床異質(zhì)性，其治療應(yīng)個(gè)體化。建議對(duì)CLE進(jìn)行長(zhǎng)期治療管理。對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素、保護(hù)措施和長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的必要性教育，是獲得更好臨床治療結(jié)果的基礎(chǔ)。關(guān)于治療CLE的局部用藥、全身用藥的使用建議，以及孕婦和兒童等特殊患者群體用藥的注意事項(xiàng)如下。

5.1 CLE的危險(xiǎn)因素和保護(hù)措施

（1）紫外線(xiàn)：紫外線(xiàn)是引發(fā)LE各種亞型患者皮膚癥狀的環(huán)境因素之一，特別是LET和SCLE，對(duì)500多例患者的光測(cè)試研究證明了這一點(diǎn)［18-22］。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、賦形劑對(duì)照研究證實(shí)，在25例患有不同亞型CLE的患者中，使用高度保護(hù)的廣譜防曬霜（防曬系數(shù)60）可防止紫外線(xiàn)誘導(dǎo)的皮膚損傷。同樣，一項(xiàng)單中心、前瞻性、開(kāi)放性研究提示，使用具有極高防曬系數(shù)（50+或60）的廣譜脂質(zhì)體防曬霜可以預(yù)防CLE患者因紫外線(xiàn)引起的損傷［19，21］。此外，值得注意的是，避免直接暴露在陽(yáng)光下和經(jīng)常使用防曬霜的人（如CLE患者），其血清25羥基維生素D水平全年低于正常值［23-25］。本指南共識(shí)97%建議所有CLE患者對(duì)紫外線(xiàn)和陽(yáng)光照射進(jìn)行防護(hù)，包括避免無(wú)保護(hù)的戶(hù)外活動(dòng)、尋找陰涼處、穿防曬衣和使用防曬霜；建議防止紫外線(xiàn)照射作為CLE患者的治療方法；建議長(zhǎng)期防曬的患者補(bǔ)充維生素D。

（2）吸煙：一項(xiàng)對(duì)來(lái)自歐洲14個(gè)國(guó)家的838例CLE患者的橫斷面研究，分析了吸煙行為對(duì)CLE的影響［26］。其數(shù)據(jù)顯示，吸煙對(duì)CLE疾病嚴(yán)重程度和抗瘧藥［HCQ和氯喹（chloroquine，CQ）］的療效均有負(fù)面影響。一項(xiàng)納入1398例CLE患者的Meta分析顯示，吸煙與使用抗瘧藥物對(duì)患者皮膚狀況的下降比例相關(guān)，戒煙可以促進(jìn)CLE的皮膚改善［27］。此外，在一項(xiàng)納入102例CLE患者的多中心、前瞻性病例對(duì)照研究中證實(shí)，吸煙是影響LE皮膚表現(xiàn)的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素［28］。一項(xiàng)對(duì)215例CLE患者的描述性分析顯示，吸煙與CLE患病風(fēng)險(xiǎn)升高和疾病活動(dòng)性增加相關(guān)［29］。本指南共識(shí)全票建議所有CLE患者戒煙。

（3）藥物：藥源性CLE（DI-CLE）可分為兩大類(lèi)，即藥源性SCLE（DI-SCLE）和慢性皮膚藥源性 LE（CCDILE）［30］。DI-SCLE是最常見(jiàn)的亞型，多見(jiàn)于老年女性患者［31］。2篇綜述匯總了205例DI-SCLE患者誘導(dǎo)藥物情況，其誘導(dǎo)藥物可分為10類(lèi)以上，主要是質(zhì)子泵抑制劑、抗高血壓藥（如鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥和利尿劑）和抗真菌藥［31-32］。CCDILE較為罕見(jiàn)，通常與氟尿嘧啶和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑有關(guān)［33-34］。一項(xiàng)回顧性觀察研究，使用世界衛(wèi)生組織（WHO）全球個(gè)體病例安全報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)VigiBase，總結(jié)了1967年～2019年6月期間記錄的1994例DI-CLE患者的臨床數(shù)據(jù)，其中包括130多個(gè)國(guó)家的藥品監(jiān)管部門(mén)收集的報(bào)告［35］。該分析確定了94種與DICLE相關(guān)的藥物，其中報(bào)告DI-CLE病例數(shù)量最多的藥物包括：抗腫瘤壞死因子生物制劑（如依那西普、阿達(dá)木單抗和英夫利西單抗）、質(zhì)子泵抑制劑（如奧美拉唑）和特比萘酚［35］。本指南共識(shí)全票建議應(yīng)詳細(xì)了解CLE患者用藥史，特別是SCLE和LET患者。

（4）Koebner現(xiàn)象：CLE患者在發(fā)生外傷、抓傷、手術(shù)疤痕、接觸性皮炎、受到衣服的壓力、接觸液氮或暴露于強(qiáng)光、感染或高溫后，偶爾會(huì)出現(xiàn)Koebner現(xiàn)象［36-40］。本指南共識(shí)88%建議，如果CLE患者曾出現(xiàn)Koebner現(xiàn)象，除非是必要的或不可避免的或其收益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)的情況，否則應(yīng)避免創(chuàng)傷、手術(shù)、冷凍治療和皮膚的有創(chuàng)激光治療。

（5）激素：由于擔(dān)心潛在的負(fù)面影響，女性L(fǎng)E患者很少使用外源性雌激素，而2項(xiàng)隨機(jī)研究以及1項(xiàng)系統(tǒng)性綜述和Meta分析顯示，使用雌激素不會(huì)增加狼瘡進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)［41-43］。目前尚未找到有關(guān)CLE患者使用外源性雌激素的數(shù)據(jù)。

（6）放射治療：目前，結(jié)締組織疾病不是放射治療（radiotherapy，RT）的絕對(duì)禁忌癥［44-45］，且很少有研究表明RT可能是CLE的觸發(fā)因素［46-47］。

5.2 CLE的局部治療

5.2.1 外用糖皮質(zhì)激素和皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素

多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）強(qiáng)調(diào)局部類(lèi)固醇治療作為CLE的首選治療方法。2017年，Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)納入了5項(xiàng)DLE治療的RCT［48］。一項(xiàng)涉及78例DLE患者的RCT研究，比較了強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素乳膏（0.05%氟輕松）與弱效糖皮質(zhì)激素乳膏（1%氫化可的松），結(jié)果表明局部使用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素在治療DLE皮損方面比弱效糖皮質(zhì)激素更優(yōu)（27%vs10%）［49］。Barikbin 等［50］開(kāi)展了一項(xiàng)研究，比較了0.1%戊酸倍他米松乳膏與1%吡美莫司乳膏治療面部DLE的療效，結(jié)果顯示0.1%戊酸倍他米松乳膏組的皮損嚴(yán)重程度改善了73%，其與1%吡美莫司乳膏組的改善相似。另一項(xiàng)研究中，Pothinamthong等［51］采用改良的CLASI評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，泰國(guó)的DLE患者用0.05%丙酸氯倍他索乳膏局部治療6周，其疾病活動(dòng)性比使用0.1%他莫昔芬軟膏的改善更優(yōu)（CLASI評(píng)分與基線(xiàn)相比的平均變化：5.29vs3.52）。由于其常見(jiàn)不良反應(yīng)包括：萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張和類(lèi)固醇引起的酒渣鼻，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)應(yīng)間歇性使用，并且連續(xù)使用不應(yīng)超過(guò)幾周。通常建議使用2周，且只在周末使用［52］。頭部皮損的患者可能需要延長(zhǎng)局部使用類(lèi)固醇的時(shí)間［52］。作為一種經(jīng)驗(yàn)性治療，皮損內(nèi)注射曲安奈德可能對(duì)局部難治性DLE患者有益［53-55］。

本指南共識(shí)94%建議短期（最多幾周）局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素作為CLE皮損（頭皮皮損除外）的一線(xiàn)治療，頭皮皮損可能需要長(zhǎng)期外用糖皮質(zhì)激素治療；97%建議皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療局部難治性DLE。

5.2.2 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑為CLE局部治療提供了另一種選擇，包括0.03%和0.1%他克莫司軟膏和1%吡美莫司乳膏。與外用糖皮質(zhì)激素相比，外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑有更好的安全性，無(wú)需擔(dān)心類(lèi)固醇帶來(lái)的如皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張和色素沉著等不良反應(yīng)。Kuhn等［56］進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、賦形劑對(duì)照試驗(yàn)，來(lái)評(píng)估0.1%他克莫司軟膏治療CLE皮損的臨床療效。參與研究的有不同CLE亞型的30例患者，分別用0.1%他克莫司軟膏和賦形劑治療2個(gè)選定的皮損部位，每天2次，持續(xù)12周治療。與賦形劑對(duì)照治療的CLE皮損組相比，0.1%他克莫司軟膏治療的皮損組有較好改善，尤其是急性、水腫性、非角化過(guò)度CLE皮損的患者，如LET［56］。而比較21例泰國(guó)DLE患者0.05%丙酸氯倍他索軟膏與0.1%他克莫司軟膏的臨床療效，雖然0.05%丙酸氯倍他索軟膏組優(yōu)于0.1%他克莫司軟膏組，但兩組對(duì)疾病活動(dòng)性均有所改善［51］。一項(xiàng)RCT研究納入41例唇部DLE患者，其中22例患者使用0.03%他克莫司軟膏治療，19例患者使用0.1%曲安奈德乳膏治療。治療3周后，他克莫司軟膏組20例患者和曲安奈德軟膏組19例患者完成了研究，結(jié)果顯示完全緩解率分別為70%和89.5%。兩組患者在完全緩解率或糜爛和紅斑減少方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［57］。一項(xiàng)納入18例CLE耐藥患者的回顧性研究提示，0.05%丙酸氯倍他索軟膏聯(lián)合0.3%他克莫司軟膏的復(fù)方制劑優(yōu)于單藥0.1%他克莫司軟膏或0.05%丙酸氯倍他索軟膏治療［58］。相關(guān)研究比較了1%吡美莫司乳膏和0.1%戊酸倍他米松乳膏分別治療DLE患者8周的療效［50］。結(jié)果表明，兩組患者DLE疾病活動(dòng)分別下降了84%和73%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［50］。其他研究也證實(shí)了1%吡美莫司乳膏治療CLE患者的臨床療效［59-60］。

本指南共識(shí)94%建議將鈣調(diào)磷酸酶抑制劑作為局部治療DLE和其他活動(dòng)性病變、水腫性CLE，尤其是面部皮損的備選一線(xiàn)治療。

5.2.3 外用類(lèi)維生素A類(lèi)藥物

類(lèi)維生素A類(lèi)藥物包括他扎羅汀凝膠、0.05%維A酸乳膏和0.025%維A酸凝膠，尚無(wú)RCT研究測(cè)試其治療CLE的臨床療效。但已有一系列病例報(bào)道顯示其在CLE肥厚性病變特別是VLE中的療效［61-63］。這些患者病例大多數(shù)對(duì)外用糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑無(wú)效，而外用類(lèi)維生素A類(lèi)藥物治療的臨床療效較好［62-63］。本指南共識(shí)全票建議外用類(lèi)維生素A類(lèi)藥物作為VLE和其他CLE角化過(guò)度皮損的二線(xiàn)治療，特別是對(duì)外用糖皮質(zhì)激素或外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑無(wú)效的患者。

5.2.4 脈沖染料激光（pulsed dye laser，PDL）

PDL可以選擇性地破壞血管，并且通過(guò)作用于紅細(xì)胞內(nèi)的氧合血紅蛋白在真皮上部產(chǎn)生凝血作用。PDL已被報(bào)道用于治療難治性DLE皮損，推測(cè)其治療效果可能會(huì)抑制DLE皮損的炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床研究納入9例患者的48個(gè)DLE皮損，研究提示在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上合并595nm PDL治療，可以改善DLE的紅斑、質(zhì)地和整體皮膚狀況［64］。相關(guān)研究病例也表明PDL治療CLE患者有良好的臨床療效和安全性［65-75］。本指南共識(shí)84%建議當(dāng)傳統(tǒng)的局部和全身藥物治療失敗后，將PDL作為難治性、非活動(dòng)性DLE患者的四線(xiàn)治療。需要特別注意，PDL治療必須由有資質(zhì)的皮膚科醫(yī)生進(jìn)行。

5.3 CLE的全身治療

5.3.1 抗瘧藥

抗瘧藥長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)定為所有CLE亞型的全身治療一線(xiàn)用藥，目前已有3項(xiàng)與CLE相關(guān)的RCT研究。一項(xiàng)由Yokogawa等［76］進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，納入103例活動(dòng)性CLE患者（CLASI評(píng)分≥4），該研究對(duì)HCQ治療CLE皮損的療效進(jìn)行了評(píng)估。16周雙盲期后，研究人員總體評(píng)估顯示，盡管兩組在第16周時(shí)CLASI評(píng)分與基線(xiàn)資料改善相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但HCQ組“好轉(zhuǎn)”和“顯著好轉(zhuǎn)”患者的比例明顯高于安慰劑組（分別為51.4%和8.7%）；其他次要終點(diǎn)，如中心照片評(píng)估、患者整體評(píng)估、Skindex-29評(píng)分和研究者整體評(píng)估均支持HCQ的臨床療效。Ruzicka等［77］比較了HCQ和阿維A在不同CLE亞型中的作用。經(jīng)過(guò)8周的治療，30例接受HCQ治療的患者中有50%的患者病情好轉(zhuǎn)，而28例接受阿維A治療的患者有46%病情好轉(zhuǎn)。阿維A酸組的不良反應(yīng)發(fā)生率更高，有4例患者需要中止阿維A治療。Bezerra等［78］比較了氯法齊明和CQ的臨床療效。氯法齊明組16例患者中有12例（75%）患者對(duì)該藥臨床療效良好，CQ組17例患者中14例（82.4%）患者對(duì)該藥臨床療效良好。18.8%使用氯法齊明治療的患者和41.2%使用CQ治療的患者完全緩解，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。根據(jù)對(duì)歐洲皮膚紅斑狼瘡學(xué)會(huì)（European Society of Cutaneous Lupus Erythematosus，EUSCLE）核心調(diào)查問(wèn)卷的分析，1002例患者中HCQ和CQ的使用率分別為56.7%和30.8%，有效率分別為81.5%和86.9%［79］。在一項(xiàng)回顧性研究中，評(píng)估了HCQ對(duì)35例日本CLE患者的臨床療效，到16周時(shí)，87%的患者出現(xiàn)完全或部分緩解，54.3%的患者完全改善［80］。值得注意的是，CCLE往往比ACLE需要更多的恢復(fù)時(shí)間，在16周時(shí)CCLE患者的部分或無(wú)改善率更高。本指南共識(shí)全票建議將抗瘧藥物，尤其是HCQ，作為所有存在泛發(fā)或嚴(yán)重皮損的CLE患者的一線(xiàn)全身治療用藥。

視網(wǎng)膜病變是HCQ和CQ的主要毒性，也是其使用的禁忌癥。根據(jù)一項(xiàng)回顧性研究，評(píng)估2361例連續(xù)接受HCQ治療至少5年的患者的數(shù)據(jù)，美國(guó)眼科學(xué)會(huì)得出一個(gè)結(jié)論，即HCQ每日劑量≤5.0mg/kg，使用長(zhǎng)達(dá)10年的HCQ相關(guān)視網(wǎng)膜毒性的患者用藥風(fēng)險(xiǎn)較低［81］。出于對(duì)安全性的考慮，美國(guó)眼科學(xué)會(huì)還建議CQ的最大日劑量應(yīng)≤2.3mg/kg［82］?；颊邞?yīng)在治療的前6個(gè)月內(nèi)接受眼底基礎(chǔ)檢查。已患有黃斑變性、腎功能不全（腎小球?yàn)V過(guò)率＜60ml/min）、正在服用他莫昔芬、HCQ每日劑量＞5mg/kg可增加視網(wǎng)膜的病變風(fēng)險(xiǎn)。因此，這些患者從治療開(kāi)始就應(yīng)每年進(jìn)行眼底檢查，沒(méi)有相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者建議在HCQ或CQ治療開(kāi)始5年后每年進(jìn)行眼底檢查［82-83］。為了避免不可逆的視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)，本指南共識(shí)94%建議HCQ每日劑量≤5mg/kg實(shí)際體重或CQ每日劑量為≤2.3mg/kg真實(shí)體重患者不要使用HCQ和CQ聯(lián)合治療；建議患者在開(kāi)始使用HCQ或CQ治療前以及開(kāi)始治療5年內(nèi)，每年進(jìn)行1次眼科檢查，在存在視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)因素的情況下開(kāi)始治療，應(yīng)每年進(jìn)行眼科檢查。

對(duì)于HCQ或CQ單一療法難治的病例，可加用奎納克林。在一項(xiàng)納入128例患者的前瞻性隊(duì)列研究中，15例使用HCQ治療無(wú)效的患者中有67%的患者在使用HCQ聯(lián)合奎納克林治療后開(kāi)始改善，研究顯示活動(dòng)性評(píng)分中位數(shù)（四分位數(shù)）從6.0（4.8～8.3）下降到3.0（0.75～5.0），而視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)并未增加［84］。對(duì)于HCQ單藥治療無(wú)效的病例，本指南共識(shí)91%建議如果有使用奎納克林經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生可用該藥作為附加療法。

出于安全考慮，應(yīng)注意的是，大劑量抗瘧藥可以誘發(fā)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose 6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏癥患者的急性溶血危象，其發(fā)病率在非洲、亞洲和地中海人群中最高［85］。本指南共識(shí)88%建議在抗瘧藥治療前檢查G6PD活性（如有該檢查）。

5.3.2 糖皮質(zhì)激素

在EUSCLE進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、橫斷面、多中心研究中，全身使用糖皮質(zhì)激素對(duì)413例使用該療法的CLE患者中的94.3%有效，其臨床療效高于用于CLE治療的所有其他全身治療藥物［79］。全身使用糖皮質(zhì)激素治療通常從小劑量開(kāi)始到中劑量，如潑尼松0.5mg/（kg·d），在疾病控制后逐漸減量，最終停藥［86-87］。為了避免常見(jiàn)的不良反應(yīng)，如庫(kù)欣綜合征、感染、消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松癥和白內(nèi)障［88］，不建議對(duì)沒(méi)有全身?yè)p傷的CLE患者進(jìn)行長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素維持治療［89］。本指南共識(shí)97%建議對(duì)于嚴(yán)重或泛發(fā)的CLE患者和全身?yè)p傷的CLE患者全身使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗瘧藥作為一線(xiàn)治療。全票建議，當(dāng)CLE得到控制時(shí)，逐漸減量并最終停止全身使用糖皮質(zhì)激素。在減量期間和停用糖皮質(zhì)激素后，全票建議繼續(xù)使用抗瘧藥或其他糖皮質(zhì)激素保留劑治療。為了降低糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，全票建議對(duì)無(wú)全身?yè)p傷的CLE患者不進(jìn)行長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素維持治療。

5.3.3 沙利度胺和來(lái)那度胺

4項(xiàng)無(wú)對(duì)照試驗(yàn)研究了沙利度胺對(duì)幾種CLE亞型患者（包括DLE）的臨床療效，結(jié)果顯示沙利度胺治療后緩解率較高（98%～100%）［90-92］。同樣，在觀察性研究和病例系列中報(bào)告了高應(yīng)答率（67%～100%）［93-94］。Cuadrado 等［94］評(píng)估了沙利度胺對(duì)48例嚴(yán)重CLE患者的臨床療效，對(duì)抗瘧藥、潑尼松龍、甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、硫唑嘌呤和/或環(huán)孢素?zé)o反應(yīng)。經(jīng)過(guò)沙利度胺治療后，29例（60%）完全緩解，10例（21%）部分緩解，9例（19%）無(wú)緩解。13例（27%）發(fā)生周?chē)窠?jīng)病變，其中11例經(jīng)肌電圖確診。相關(guān)回顧性研究顯示［95］，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率更高。有高達(dá)50%～70%使用沙利度胺治療的患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀或神經(jīng)病變，通過(guò)對(duì)周?chē)窠?jīng)進(jìn)行電生理檢查確診。本指南共識(shí)88%建議沙利度胺作為難治性CLE的二線(xiàn)治療藥物，尤其是DLE和SCLE，最好與抗瘧藥聯(lián)用。

作為沙利度胺的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，來(lái)那度胺的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，尤其是神經(jīng)病變。在亞組分析中，Cortes-Hernandez等［96］發(fā)現(xiàn)，來(lái)那度胺治療14例難治性CLE患者后，有12例完全緩解，其中DLE和SCLE比LEP達(dá)到完全緩解所需的時(shí)間更短。相關(guān)研究表明［97］，LEP患者對(duì)來(lái)那度胺治療無(wú)反應(yīng)。也有人擔(dān)心來(lái)那度胺可能誘發(fā)LE［98］。本指南共識(shí)97%建議不要使用來(lái)那度胺治療CLE。

5.3.4 類(lèi)維生素A類(lèi)藥物

1996年，美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)（American Academy of Dermatology）指南建議將類(lèi)維生素A類(lèi)藥物作為CLE的二線(xiàn)全身治療［99］。Ruzicka等［77］于1992年進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心臨床研究，分別比較阿維A（50mg/d）和HCQ（400mg/d）對(duì)28例和30例CLE患者的臨床療效。13例（46%）接受阿維A治療的患者和15例（50%）接受HCQ治療的患者總體得到了改善。此外，相關(guān)報(bào)道提示［100-101］，口服異維A酸可有效治療難治性SCLE。對(duì)于VLE和/或CLE肥厚性皮損，散發(fā)病例報(bào)告顯示阿維A或異維A酸有較好的臨床治療效果［102-103］。

阿維A和異維A酸治療CLE的推薦日劑量為0.2～1.0mg/kg?；颊咄ǔＰ枰?～6周才能達(dá)到治療反應(yīng)［104］。但是，停用類(lèi)維生素A類(lèi)藥物后不久就會(huì)出現(xiàn)CLE復(fù)發(fā)［100-101］。本指南共識(shí)全票建議全身使用類(lèi)維生素A類(lèi)藥物作為難治性CLE的二線(xiàn)治療，特別是角化過(guò)度皮損和VLE，最好聯(lián)合抗瘧藥。

5.3.5 氨苯砜

氨苯砜主要用于治療大皰性L(fǎng)E（BSLE）［105］，也用于治療常規(guī)治療效果不好的DLE和SCLE［106-107］。歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）推薦，氨苯砜（100mg/d）單獨(dú)使用或聯(lián)合潑尼松使用是BSLE的首選治療方法［108］。一項(xiàng)對(duì)34例CLE患者的回顧性分析表明［109］，氨苯砜對(duì)超過(guò)50%的CLE患者有效。Ujiie等［110］的研究中，有11例患者使用氨苯砜成功治療了LEP。本指南共識(shí)97%建議氨苯砜作為難治性CLE的二線(xiàn)治療，特別是CLE大皰性皮損或BSLE，最好聯(lián)合抗瘧藥和全身使用糖皮質(zhì)激素。

出于對(duì)安全性的考慮，不建議G6PD缺乏癥患者使用氨苯砜，以避免其嚴(yán)重不良反應(yīng)之一的溶血性貧血。相關(guān)研究證實(shí)［111］，在用氨苯砜治療的麻風(fēng)病患者中，HLA-B*13∶01與氨苯砜超敏反應(yīng)綜合征的發(fā)展有關(guān)，氨苯砜超敏反應(yīng)綜合征是該藥物可致命的不良反應(yīng)。因此，不推薦攜帶HLA-B*13∶01等位基因的患者使用氨苯砜。在中國(guó)人中約有2%～20%的人攜帶HLA-B*13∶01等位基因，在日本人中約有1.5%，在印度人中約有1%～12%，在東南亞人中約有2%～4%，而在歐洲人和非洲人中基本不存在［111］。本指南共識(shí)全票建議，為了降低其嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，在氨苯砜治療開(kāi)始前檢查G6PD活性和HLA-B*13∶01等位基因。全票建議從低劑量（50mg/d）開(kāi)始使用氨苯砜，并根據(jù)治療反應(yīng)和不良反應(yīng)情況調(diào)整劑量。氨苯砜的劑量上限不得超過(guò)1.5mg/（kg·d）。

5.3.6 MTX

一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)［95，112-114］，包含了1項(xiàng)RCT和2項(xiàng)觀察MTX治療CLE的觀察性試驗(yàn)。在納入41例SLE患者的RCT研究中［112］，比較MTX和CQ對(duì)SLE皮膚臨床表現(xiàn)的療效和安全性，兩組患者治療24周后皮損均有良好改善，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示低劑量MTX和CQ同樣有效。在2項(xiàng)觀察性研究中，大多數(shù)患者得到了改善。對(duì)43例CLE患者的回顧性分析顯示［115］，MTX降低了疾病活動(dòng)，98%接受MTX治療的患者皮損有所改善；此外，這些患者中有15例在之后從靜脈注射MTX轉(zhuǎn)為皮下注射，表現(xiàn)出相似的治療效果。在另一項(xiàng)回顧性分析中［114］，每周接受10～25mg MTX治療的12例CLE患者中有10例患者顯著改善，而2例患者對(duì)此治療無(wú)反應(yīng)。本指南共識(shí)97%建議低劑量MTX作為難治性CLE，特別是SCLE的二線(xiàn)治療，通常每周劑量低于15或20mg，最好是皮下注射給藥。

MTX的不良反應(yīng)主要是脫發(fā)和氨基轉(zhuǎn)移酶升高［116］。建議補(bǔ)充葉酸以減少M(fèi)TX導(dǎo)致肝酶升高的不良反應(yīng)［117-118］。安全性方面，一項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺苑治觯?19］，納入了風(fēng)濕性疾病患者在內(nèi)的2093例口服MTX患者和949例皮下注射MTX患者。結(jié)果顯示，盡管皮下給藥劑量高于口服MTX，但皮下注射MTX中性粒細(xì)胞減少率降低趨勢(shì)不明顯，并且氨基轉(zhuǎn)移酶的發(fā)生率略高于口服MTX。此外，經(jīng)隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，其皮下注射MTX的持續(xù)使用率高于口服MTX，提示皮下注射MTX具有更好的耐受性。本指南共識(shí)91%建議每周攝入5～10mg葉酸，以減少使用MTX治療期間帶來(lái)的不良反應(yīng)。全票建議在長(zhǎng)期使用MTX期間定期監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清肝酶水平。

5.3.7 霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）和其他免疫抑制劑

目前缺乏免疫抑制劑（如MMF、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和環(huán)孢素）在CLE中應(yīng)用的RCT研究。盡管如此，MMF聯(lián)合HCQ和/或全身糖皮質(zhì)激素治療難治性CLE的療效已被反復(fù)報(bào)道［120-122］。一項(xiàng)回顧性分析［121］，評(píng)估了24例抗瘧藥耐藥的CLE患者，結(jié)果表明MMF耐受性良好，可作為CLE標(biāo)準(zhǔn)治療的有效附加治療。24例患者中，MMF的起始劑量從每天500～1000mg不等，增加到每天2750mg的平均劑量，結(jié)果提示所有患者出現(xiàn)完全或部分反應(yīng)，平均臨床反應(yīng)時(shí)間為2.76個(gè)月。本指南共識(shí)全票建議MMF作為難治性CLE的第三線(xiàn)治療，最好與抗瘧藥聯(lián)合使用。97%建議MMF起始劑量為500mg，每日2次，以后可以根據(jù)治療反應(yīng)和不良反應(yīng)調(diào)整劑量。

口服后，MMF被完全代謝為其活性成份霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）。Kreuter 等［122］通過(guò)口服霉酚酸鈉腸溶片（一種提供MPA的制劑）治療了10例難治性SCLE患者，給藥劑量為1440mg/d，進(jìn)行了為期3個(gè)月的單藥治療之后CLASI評(píng)分改善，但這些初步數(shù)據(jù)仍需要大量樣本的支持。本指南共識(shí)97%建議將MPA作為MMF的替代選擇。

硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和環(huán)孢素主要用于SLE的治療。這些藥物在CLE治療中的臨床證據(jù)不足。本指南共識(shí)97%建議對(duì)于不伴有全身?yè)p傷的CLE患者，不推薦使用硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和環(huán)孢素治療。

5.3.8 貝利尤單抗

貝利尤單抗是選擇性靶向可溶性人B細(xì)胞活化因子（BAFF，也稱(chēng)為B淋巴細(xì)胞刺激因子或BLyS）的單克隆抗體，其治療SLE的臨床療效和安全性已獲得相關(guān)多中心RCT試驗(yàn)和真實(shí)世界研究的證據(jù)支持。然而，目前尚還沒(méi)有針對(duì)CLE治療的RCT研究。相關(guān)報(bào)告顯示［123］，貝利尤單抗對(duì)16例常規(guī)治療無(wú)效的CLE患者有效。一項(xiàng)貝利尤單抗的Ⅲ期臨床隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，納入來(lái)自中國(guó)、日本和韓國(guó)的677例SLE患者，安慰劑組初始皮膚黏膜BILAG評(píng)分為A或B的患者在52周治療后改善了44.3%，貝利尤單抗組改善了57.8%（P=0.025），提示貝利尤單抗對(duì)SLE皮膚和黏膜病變有良好治療效果［124］。本指南共識(shí)全票建議貝利尤單抗作為四線(xiàn)治療藥物，用于活動(dòng)性SLE患者的泛發(fā)、難治性CLE皮損，尤其是在全身使用糖皮質(zhì)激素減量過(guò)程中反復(fù)復(fù)發(fā)的ACLE患者。

5.4 妊娠期CLE藥物治療

CLE患者的妊娠期藥物治療應(yīng)基本遵循2017年EULAR女性SLE指南［125］。HCQ是一種在妊娠期經(jīng)過(guò)安全性測(cè)試的藥物。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究納入了20例患有SLE（n=17）或DLE（n=3）的妊娠期患者，該研究提示HCQ在控制疾病活動(dòng)和預(yù)防妊娠期狼瘡發(fā)作方面的有益作用，以及其良好的安全性，即不會(huì)損害孕婦及其新生兒的健康［126］。對(duì)于SLE患者，如果狼瘡活動(dòng)得到很好的控制，妊娠期通常會(huì)繼續(xù)使用低劑量潑尼松作為維持治療，并建議定期隨訪(fǎng)［127-128］。本指南共識(shí)97%建議將HCQ聯(lián)合或不聯(lián)合小劑量潑尼松作為妊娠期CLE患者的一線(xiàn)維持治療。

妊娠期使用任何效價(jià)強(qiáng)度的外用糖皮質(zhì)激素都不會(huì)增加早產(chǎn)、胎兒死亡、出生缺陷或低Apgar評(píng)分的風(fēng)險(xiǎn)［129］。然而，妊娠期使用強(qiáng)效或超強(qiáng)效外用糖皮質(zhì)激素造成非常大的累積劑量，這可能與低出生體重相關(guān)［129］。本指南共識(shí)97%建議外用糖皮質(zhì)激素作為妊娠期CLE患者的一線(xiàn)治療，強(qiáng)效和超強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素除外。

用標(biāo)準(zhǔn)劑量治療時(shí)，外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（即他克莫司和吡美莫司）通過(guò)皮膚屏障的吸收有限［130］。據(jù)報(bào)道［131］，根據(jù)出生時(shí)從臍帶采集的血液測(cè)量，產(chǎn)婦血液中50%～70%的他克莫司通過(guò)胎盤(pán)屏障。然而，目前尚未見(jiàn)臨床證據(jù)可用于評(píng)估妊娠期CLE患者外用他克莫司治療的臨床療效和安全性。本指南共識(shí)中88%的委員認(rèn)為，無(wú)法為處在妊娠期的CLE患者外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑提出建議。

由于已知或可能的致畸性，妊娠及計(jì)劃妊娠的患者應(yīng)避免使用MPA和MTX［125］。類(lèi)維生素A類(lèi)藥物和沙利度胺具有明確的致畸作用，計(jì)劃妊娠或妊娠期的女性禁用［132-133］。在全身使用類(lèi)維生素A類(lèi)藥物治療期間，以及異維A酸停藥后3個(gè)月內(nèi)或阿維A停藥后2年內(nèi)應(yīng)避免妊娠。母乳喂養(yǎng)期間不允許使用異維A酸。由于類(lèi)維生素A類(lèi)藥物具有致畸作用，禁止全身使用類(lèi)維生素A類(lèi)藥物治療妊娠期患者或計(jì)劃妊娠的患者。在全身使用類(lèi)維生素A治療期間以及停止治療后的一段時(shí)間（異維A酸：3個(gè)月；阿維A：2年），本指南共識(shí)全票強(qiáng)烈建議應(yīng)有效避孕。由于沙利度胺、MTX、MMF和MPA的致畸作用，禁止使用這些藥物治療妊娠患者或計(jì)劃妊娠的患者。在使用這些致畸藥物治療期間，全票強(qiáng)烈建議應(yīng)有效避孕。

5.5 兒童CLE藥物治療

目前尚缺少兒童CLE局部和全身治療的臨床證據(jù)。對(duì)于患有CLE的兒童，治療藥物應(yīng)調(diào)整劑量，盡可能不影響生長(zhǎng)發(fā)育。臨床實(shí)踐中常用外用糖皮質(zhì)激素和口服HCQ。由于MMF的不良反應(yīng)，不建議其在沒(méi)有全身?yè)p傷的兒童CLE患者中長(zhǎng)期使用，只將其用于難治性CLE的治療［134］。兒童不應(yīng)使用沙利度胺，除非作為對(duì)常規(guī)治療無(wú)效的CLE的搶救治療。周?chē)窠?jīng)病變是其常見(jiàn)的劑量依賴(lài)性不良反應(yīng)，12歲以上的兒童可能比年紀(jì)更小的患兒更容易出現(xiàn)這種不良反應(yīng)［135-136］。本指南共識(shí)97%建議外用糖皮質(zhì)激素作為兒童CLE（尤其是局部CLE）的一線(xiàn)治療。全票建議將HCQ作為兒童CLE的一線(xiàn)全身治療方案。

5.6 CLE的手術(shù)治療

盡管CCLE皮損很少通過(guò)手術(shù)治療，但有少數(shù)報(bào)告，在繼續(xù)使用抗瘧藥、全身糖皮質(zhì)激素和沙利度胺治療的同時(shí)，通過(guò)手術(shù)切除皮損并植皮，成功治療了頑固性皮損。2例對(duì)常規(guī)治療耐藥的CHLE患者［137］，接受手術(shù)切除皮損后，從腹部獲得全厚皮片移植。術(shù)后7年（病例1）和3年（病例2），手術(shù)區(qū)域均未見(jiàn)復(fù)發(fā)，盡管皮損仍存在于切除不充分和未手術(shù)的區(qū)域。據(jù)相關(guān)報(bào)道［138］，對(duì)包括全身糖皮質(zhì)激素和MMF在內(nèi)的傳統(tǒng)治療方法耐藥的DLE病例也采用了類(lèi)似的手術(shù)治療。然而，在停用免疫抑制劑幾個(gè)月后DLE復(fù)發(fā)，通過(guò)二次手術(shù)切除和植皮，聯(lián)合全身糖皮質(zhì)激素和MMF維持治療，再次成功清除皮損。此方法是用手術(shù)切除病理性表皮和真皮，且皮膚移植物來(lái)自未暴露于陽(yáng)光下的解剖區(qū)域。在影響美觀的區(qū)域，當(dāng)患者采用局部和全身治療的傳統(tǒng)療法失敗或無(wú)法耐受時(shí)，本指南共識(shí)84%建議手術(shù)切除皮損后使用腹部全厚皮片移植作為四線(xiàn)治療方法，治療CCLE的難治性局部皮損，尤其是DLE、VLE和CHLE。這種手術(shù)治療必須與抗瘧藥物和/或全身糖皮質(zhì)激素藥物治療相結(jié)合。

6 CLE患者的監(jiān)測(cè)

由于CLE具有慢性和復(fù)發(fā)性的疾病特點(diǎn)，需要長(zhǎng)期對(duì)患者進(jìn)行疾病監(jiān)測(cè)。疾病管理的頻率可以根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和活動(dòng)性、患者的臨床狀況以及藥物和治療反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。

6.1 臨床和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估

對(duì)于CLE疾病活動(dòng)性和皮損的臨床評(píng)估，采用CLASI評(píng)分工具及其改進(jìn)版RCLASI已廣泛用于臨床試驗(yàn)［15-16］。與CLASI相比，RCLASI考慮到了CLE各亞型更詳細(xì)的臨床特征，是比CLASI更好的選擇。

基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估包括：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、ESR、血肌酐、尿常規(guī)、尿蛋白/肌酐比值、血清補(bǔ)體C3和C4水平、血清25羥基維生素D水平、血清鈣和鉀以及血清白蛋白。在治療前和定期每6～12個(gè)月或復(fù)發(fā)時(shí)檢查血清自身抗體，有助于早期識(shí)別SLE進(jìn)展或與其他結(jié)締組織疾病共存的重疊綜合征。這些自身抗體包括ANA、一系列抗ENA抗體、狼瘡抗凝物和抗磷脂抗體（抗心磷脂抗體和抗β2-糖蛋白1抗體）。應(yīng)警惕治療藥物的不良反應(yīng)，包括抗瘧藥、糖皮質(zhì)激素、MTX、沙利度胺和類(lèi)維生素A類(lèi)等治療藥物。本指南共識(shí)97%建議在每次隨訪(fǎng)中酌情評(píng)估疾病活動(dòng)、皮損和其他器官損傷、生活質(zhì)量、合并癥和可能的不良事件。

6.2 孕前評(píng)估

孕前評(píng)估是將狼瘡患者母嬰并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)降至最低，并且可以改善高危妊娠預(yù)后的重要步驟［139］。對(duì)高危妊娠進(jìn)行篩查，包括未控制的狼瘡、過(guò)去半年內(nèi)系統(tǒng)性發(fā)作或嚴(yán)重狼瘡發(fā)作、未控制的高血壓、既往嚴(yán)重先兆子癇、嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓、器官衰竭、Hellp綜合征（溶血、肝酶升高和血小板減少）、過(guò)去6個(gè)月內(nèi)卒中、有產(chǎn)科并發(fā)癥史、APS、每日需要使用超過(guò)10mg的糖皮質(zhì)激素以及抗SSA或抗SSB抗體陽(yáng)性。此外，肌酐清除率低于40ml/min是相對(duì)禁忌癥。

實(shí)驗(yàn)室評(píng)估包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血試驗(yàn)、血清氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐、尿沉渣（白細(xì)胞尿、血尿）、尿蛋白（尿蛋白與肌酐比值或24h尿蛋白定量）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒血清反應(yīng)（TPHAVDRL）、血清弓形蟲(chóng)和麻疹抗體、狼瘡抗凝物和抗磷脂抗體、血清抗SSA、抗SSB和抗dsDNA抗體、補(bǔ)體（C3和C4）、促甲狀腺激素和抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體以及血清HCQ水平（如果條件允許）［140］。

本指南共識(shí)97%建議產(chǎn)科醫(yī)生和皮膚科醫(yī)生或風(fēng)濕科醫(yī)生對(duì)計(jì)劃妊娠的CLE患者的狼瘡控制、妊娠的其他危險(xiǎn)因素和藥物使用進(jìn)行孕前評(píng)估。

6.3 妊娠評(píng)估

所有患有CLE的孕婦應(yīng)通過(guò)多學(xué)科評(píng)估，密切監(jiān)測(cè)。通常情況下，應(yīng)在妊娠期每月進(jìn)行1次監(jiān)測(cè)，在妊娠結(jié)束時(shí)和圍產(chǎn)期進(jìn)行更頻繁的監(jiān)測(cè)，可根據(jù)患者的妊娠狀況和不良產(chǎn)科病史進(jìn)行單獨(dú)調(diào)整（如果條件允許）。狼瘡活動(dòng)性的臨床評(píng)估和實(shí)驗(yàn)室檢查通常每2～3個(gè)月進(jìn)行1次。妊娠期每3個(gè)月常規(guī)進(jìn)行超聲監(jiān)測(cè)。對(duì)于有APS或抗磷脂抗體或狼瘡抗凝物的患者，建議在妊娠22周時(shí)對(duì)子宮進(jìn)行多普勒超聲檢查，并分別在28周和36周時(shí)進(jìn)行臍帶多普勒超聲，對(duì)羊水量和胎兒生物學(xué)參數(shù)進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于抗SSA和/或抗SSB陽(yáng)性的患者，建議在16～24周期間至少每2周進(jìn)行1次胎兒超聲心動(dòng)圖篩查，如果這些患者有房室傳導(dǎo)阻滯病史或患者的同胞患有新生兒紅斑狼瘡，則應(yīng)每周進(jìn)行1次篩查［141］。在圍產(chǎn)期，由皮膚科醫(yī)生或風(fēng)濕科醫(yī)生就狼瘡的治療進(jìn)行一次咨詢(xún)對(duì)患者是有益的。本指南共識(shí)全票建議產(chǎn)科醫(yī)生和皮膚科醫(yī)生或風(fēng)濕科醫(yī)生定期、密切監(jiān)測(cè)CLE患者懷孕期間的健康狀況。全票建議由皮膚科醫(yī)生或風(fēng)濕科醫(yī)生在圍產(chǎn)期進(jìn)行狼瘡管理咨詢(xún)。

6.4 CLE向SLE的進(jìn)展

如果患者被診斷為CLE，并在之后隨訪(fǎng)期間達(dá)到SLE的EULAR/ACR分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，則認(rèn)為患者發(fā)展為SLE［142］。不列顛群島狼瘡評(píng)估組疾病活動(dòng)指數(shù)（BILAG-2004）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)2000（SLEDAI-2K）可分別用于確定進(jìn)展為SLE的CLE患者的全身?yè)p傷程度和疾病活動(dòng)度［143-144］。本指南共識(shí)94%建議對(duì)所有CLE患者進(jìn)行定期隨訪(fǎng)時(shí)對(duì)SLE進(jìn)行常規(guī)篩查。

6.5 停止治療

CCLE是一種慢性、復(fù)發(fā)性疾病，通常需要長(zhǎng)期治療。對(duì)于ACLE、SCLE和ICLE，即使狼瘡皮損已經(jīng)消退，通常也建議使用抗瘧藥進(jìn)行維持治療，并且需要長(zhǎng)期隨訪(fǎng)和監(jiān)測(cè)。目前，尚未有證據(jù)支持CLE的終身治療或設(shè)定停止維持治療的時(shí)間點(diǎn)。盡管如此，對(duì)于接受全身糖皮質(zhì)激素治療的患者，建議在CLE得到控制的前提下，逐漸減少糖皮質(zhì)激素用量之后停藥，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本指南共識(shí)全票建議在CLE皮損得到控制后逐漸減少全身糖皮質(zhì)激素的劑量，之后停用全身糖皮質(zhì)激素，不建議對(duì)CLE患者進(jìn)行全身糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期維持治療。

7 小結(jié)

CLE可分為ACLE、SCLE、CCLE和ICLE，其診斷主要基于對(duì)臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)特征的評(píng)估?；顧z皮膚的DIF和一系列實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血清自身抗體，如ANA、ENA和抗磷脂抗體，可能有助于診斷和鑒別診斷。評(píng)估全身?yè)p傷對(duì)于排除SLE的診斷是必要的，并且應(yīng)該是CLE患者隨訪(fǎng)期間疾病監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵部分。作為所有CLE患者疾病管理的基礎(chǔ)，患者教育和長(zhǎng)期隨訪(fǎng)對(duì)幫助監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)性、全身?yè)p傷、合并癥和可能出現(xiàn)的不良事件是必要的。

CLE有多種治療方法，但只有少量得到高質(zhì)量臨床證據(jù)的支持，如RCT研究。對(duì)于局部CLE皮損，外用糖皮質(zhì)激素和外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑是首選治療方案。對(duì)于泛發(fā)或嚴(yán)重的CLE皮損和/或?qū)植恐委熡锌剐缘牟±?，可以在局部治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合包括抗瘧藥和/或短期全身糖皮質(zhì)激素等治療。值得注意的是，抗瘧藥是所有類(lèi)型CLE的一線(xiàn)全身治療藥物，也可用于妊娠患者和兒童患者。二線(xiàn)治療選擇包括沙利度胺、類(lèi)維生素A類(lèi)藥物、氨苯砜和MTX，而MMF被認(rèn)為是三線(xiàn)治療藥物。最后，PDL治療和手術(shù)可以作為局部難治性皮損的四線(xiàn)治療，而貝利尤單抗可用作活動(dòng)性SLE患者泛發(fā)CLE皮損的四線(xiàn)治療或糖皮質(zhì)激素減量過(guò)程中的復(fù)發(fā)ACLE。盡管如此，大多數(shù)這些治療措施仍然需要來(lái)自Ⅲ期臨床試驗(yàn)的高質(zhì)量證據(jù)，以證明其在CLE的各種亞型中的有效性、安全性和臨床實(shí)踐價(jià)值。

原文刊載于：Journal of Autoimmunity 123 （2021） 102707.doi.org/10.1016/j.jaut.2021.102707

原文作者：Qianjin Lu，Hai Long，Steven Chow，Syarief Hidayat，Retno Danarti，Yulianto Listiawan，Danqi Deng，Qing Guo，Hong Fang，Juan Tao，Ming Zhao，Leihong Xiang，Nan Che，F(xiàn)en Li，Hongjun Zhao，Chak Sing Lau， Fong Cheng Ip，King Man Ho， Arnelfa C. Paliza，Chan Vicheth，Kiran Godse，Soyun Cho，Chew Swee Seow， Yoshiki Miyachi，Tran Hau Khang，Rataporn Ungpakorn，Hassan Galadari， Rashmikant Shah， Kehu Yang，Youwen Zhou， Carlo Selmi， Amr H. Sawalha， Xuan Zhang， Yaolong Chen， Chrang-Shi Lin

Correspondence：qianlu5860@pumcderm.cams.cn （Q.Lu），dr.hailong@csu.edu.cn （H.Long）， chenyaolong@vip.163.com（Y.Chen）， linskintaiwan@gmail.com （C.-S. Lin）