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    乳腺癌診療指南(2022年版)

    2022-11-10 09:10:24中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)
    中國(guó)合理用藥探索 2022年10期
    關(guān)鍵詞:腋窩乳腺輔助

    中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)

    乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的首位,嚴(yán)重危害婦女的身心健康。目前,通過(guò)采用綜合治療手段,乳腺癌已成為療效最佳的實(shí)體腫瘤之一。

    為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)乳腺癌診療行為,提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)乳腺癌診療水平,改善乳腺癌患者預(yù)后,保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全,特制定本指南。

    一、乳腺癌篩查

    乳腺癌篩查是指通過(guò)有效、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的乳腺檢查措施,在無(wú)癥狀婦女中識(shí)別和發(fā)現(xiàn)具有進(jìn)展?jié)撃艿陌┣安∽兓颊咭约霸缙诮?rùn)性癌患者,以期早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療,其最終目的是降低人群乳腺癌的死亡率。

    篩查分為群體篩查和機(jī)會(huì)性篩查。群體篩查是指在轄區(qū)或機(jī)構(gòu)有組織、有計(jì)劃地組織適齡婦女進(jìn)行篩查;機(jī)會(huì)性篩查是指醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)結(jié)合門診常規(guī)工作提供乳腺癌篩查服務(wù)。

    婦女參加乳腺癌篩查的起始年齡:機(jī)會(huì)性篩查一般建議40歲開始,但對(duì)于乳腺癌高危人群可將篩查起始年齡提前到40歲以前。群體篩查國(guó)內(nèi)暫無(wú)推薦年齡,國(guó)際上推薦40~50歲開始,目前國(guó)內(nèi)開展的群體篩查采用的年齡均屬于研究或探索性質(zhì),缺乏嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照研究的不同年齡成本效益分析數(shù)據(jù)。

    (一)一般風(fēng)險(xiǎn)人群婦女乳腺癌篩查策略

    1. 20~39歲

    (1)每月1次乳腺自我檢查。

    (2)每1~3年1次臨床檢查。

    2. 40~69歲

    (1)適合機(jī)會(huì)性篩查和群體性篩查。

    (2)每1~2年1次乳腺X線檢查和/或乳腺超聲。

    (3)對(duì)條件不具備的地區(qū)或致密型乳腺(腺體為C型或D型),可首選乳腺超聲檢查。

    (4)每月1次乳腺自我檢查。

    (5)每年1次臨床檢查。

    3. 70歲以上

    (1)機(jī)會(huì)性篩查(有癥狀或可疑體征時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查)。

    (2)每月1次乳腺自我檢查。

    (3)每年1次臨床檢查。

    (二)高危人群乳腺癌篩查策略

    建議對(duì)乳腺癌高危人群提前進(jìn)行篩查(小于40歲),篩查間期推薦每年1次,篩查手段整體原則應(yīng)聯(lián)合乳腺X線檢查和乳腺超聲,必要時(shí)還可以應(yīng)用MRI等影像學(xué)手段。

    乳腺癌高危人群符合以下3個(gè)條件,即:1.有明顯的乳腺癌遺傳傾向者(見下段基因檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn));2.既往有乳腺導(dǎo)管或小葉不典型增生或小葉原位癌(lobular carcinoma in situ,LCIS)的患者;3.既往行胸部放療。

    遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征基因檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)如下[a,b]。

    (1)具有血緣關(guān)系的親屬中有BRCA1/BRCA2基因突變的攜帶者。

    (2)符合以下1個(gè)或多個(gè)條件的乳腺癌患者[c]:①發(fā)病年齡≤45歲;②發(fā)病年齡≤50歲并且有1個(gè)及以上具有血緣關(guān)系的近親[d]也為發(fā)病年齡≤50歲的乳腺癌患者和/或1個(gè)及以上的近親為任何年齡的卵巢上皮癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌患者;③單個(gè)個(gè)體患2個(gè)原發(fā)性乳腺癌[e],并且首次發(fā)病年齡≤50歲;④發(fā)病年齡不限,同時(shí)2個(gè)及以上具有血緣關(guān)系的近親患有任何發(fā)病年齡的乳腺癌和/或卵巢上皮癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌;⑤具有血緣關(guān)系的男性近親患有乳腺癌;⑥合并有卵巢上皮癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌的既往史。

    (3)卵巢上皮癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌患者。

    (4)男性乳腺癌患者。

    (5)具有以下家族史:①具有血緣關(guān)系的一級(jí)或二級(jí)親屬中符合以上任何條件;②具有血緣關(guān)系的三級(jí)親屬中有2個(gè)及以上乳腺癌患者(至少1個(gè)發(fā)病年齡≤50歲)和/或卵巢上皮癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌患者。

    注:a.符合1個(gè)或多個(gè)條件提示可能為遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征,有必要進(jìn)行專業(yè)性評(píng)估。當(dāng)審查患者的家族史時(shí),父系和母系親屬的患癌情況應(yīng)該分開考慮。早發(fā)性乳腺癌和/或任何年齡的卵巢上皮癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌提示可能為遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征。在一些遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征的家系中,還包括前列腺癌、胰腺癌、胃癌和黑素瘤。b.其他考慮因素:家族史有限的個(gè)體,例如女性一級(jí)或二級(jí)親屬<2個(gè),或者女性親屬的年齡>45歲,在這種情況下攜帶突變的可能性往往會(huì)被低估。對(duì)發(fā)病年齡≤40歲的三陰性乳腺癌患者可考慮進(jìn)行BRCA1/2基因突變的檢測(cè)。c.乳腺癌包括浸潤(rùn)性癌和導(dǎo)管內(nèi)癌。d.近親是指一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)親屬。e. 2個(gè)原發(fā)性乳腺癌包括雙側(cè)乳腺癌或者同側(cè)乳腺的2個(gè)或多個(gè)明確的不同來(lái)源的原發(fā)性乳腺癌。

    二、診斷

    應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、體格檢查、影像學(xué)檢查、組織病理學(xué)等進(jìn)行乳腺癌的診斷和鑒別診斷。

    (一)臨床表現(xiàn)

    早期乳腺癌不具備典型癥狀和體征,不易引起患者重視,常通過(guò)體檢或乳腺癌篩查發(fā)現(xiàn)。以下為乳腺癌的典型體征,多在癌癥中期和晚期出現(xiàn)。

    1.乳腺腫塊

    80%的乳腺癌患者以乳腺腫塊首診?;颊叱o(wú)意中發(fā)現(xiàn)腫塊,多為單發(fā),質(zhì)硬,邊緣不規(guī)則,表面欠光滑。大多數(shù)乳腺癌為無(wú)痛性腫塊,僅少數(shù)伴有不同程度的隱痛或刺痛。

    2.乳頭溢液

    非妊娠期從乳頭流出血液、漿液、乳汁、膿液,或停止哺乳半年以上仍有乳汁流出者,稱為乳頭溢液。引起乳頭溢液的原因很多,常見的疾病有導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、乳腺增生、乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥和乳腺癌。單側(cè)單孔的血性溢液應(yīng)進(jìn)一步行乳管鏡檢查,若伴有乳腺腫塊更應(yīng)重視。

    3.皮膚改變

    乳腺癌引起皮膚改變可出現(xiàn)多種體征,最常見的是腫瘤侵犯乳房懸韌帶(又稱庫(kù)珀韌帶)后與皮膚粘連,出現(xiàn)酒窩征。若癌細(xì)胞阻塞了真皮淋巴管,則會(huì)出現(xiàn)橘皮樣改變。乳腺癌晚期,癌細(xì)胞沿淋巴管、腺管或纖維組織浸潤(rùn)到皮內(nèi)并生長(zhǎng),形成皮膚衛(wèi)星結(jié)節(jié)。

    4.乳頭、乳暈異常

    腫瘤位于或接近乳頭深部,可引起乳頭回縮。腫瘤距乳頭較遠(yuǎn),乳腺內(nèi)的大導(dǎo)管受到侵犯而短縮時(shí),也可引起乳頭回縮或抬高。乳頭乳暈濕疹樣癌即佩吉特病,表現(xiàn)為乳頭皮膚瘙癢、糜爛、破潰、結(jié)痂、脫屑、伴灼痛,甚至乳頭回縮。

    5.腋窩淋巴結(jié)腫大

    隱匿性乳腺癌乳腺體檢摸不到腫塊,常以腋窩淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀。醫(yī)院收治的乳腺癌患者1/3以上有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。初期可出現(xiàn)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大,腫大的淋巴結(jié)質(zhì)硬、散在、可推動(dòng)。隨著病情發(fā)展,淋巴結(jié)逐漸融合,并與皮膚和周圍組織粘連、固定。晚期可在鎖骨上和對(duì)側(cè)腋窩摸到轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。

    (二)乳腺觸診

    進(jìn)行乳腺觸診前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)乳腺病史、月經(jīng)婚姻史、既往腫瘤家族史(乳腺癌、卵巢癌)。絕經(jīng)前婦女最好在月經(jīng)結(jié)束后進(jìn)行乳腺觸診。

    受檢者通常采用坐位或立位,對(duì)下垂型乳房或乳房較大者,亦可結(jié)合仰臥位。乳腺體檢應(yīng)遵循先視診后觸診,先健側(cè)后患側(cè)的原則,觸診時(shí)應(yīng)采用手指指腹側(cè),按一定順序,不遺漏乳頭、乳暈區(qū)及腋窩部位,可雙手結(jié)合。

    大多數(shù)乳腺癌觸診時(shí)可以觸到腫塊,此類乳腺癌容易診斷。部分早期乳腺癌觸診陰性,查體時(shí)應(yīng)重視乳腺局部腺體增厚變硬、乳頭糜爛、乳頭溢液,以及乳頭輕度回縮、乳房皮膚輕度凹陷、乳暈輕度水腫、絕經(jīng)后出現(xiàn)乳房疼痛等,應(yīng)提高警惕。診斷時(shí)要結(jié)合影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查結(jié)果,必要時(shí)可活檢行細(xì)胞學(xué)診斷。

    (三)影像學(xué)檢查

    乳腺的影像學(xué)檢查主要包括乳腺X線檢查、乳腺超聲以及乳腺M(fèi)RI等。

    1.乳腺X線攝影

    乳腺疾病的最基本檢查方法,在檢出鈣化方面,具有其他影像學(xué)方法無(wú)可替代的優(yōu)勢(shì),但對(duì)致密型乳腺、近胸壁腫塊的顯示不佳,且有放射性損害,對(duì)年輕女性患者不作為首選檢查方法。

    常規(guī)投照體位包括雙側(cè)內(nèi)外側(cè)斜位及頭尾位。對(duì)常規(guī)體位顯示不佳或未包全乳腺實(shí)質(zhì)者,可根據(jù)病灶位置選擇補(bǔ)充體位,包括外內(nèi)側(cè)位、內(nèi)外側(cè)位、內(nèi)側(cè)頭足軸位、外側(cè)頭足軸位、尾葉位、乳溝位。為使病灶顯示效果更佳,必要時(shí)可開展一些特殊攝影技術(shù),如局部加壓攝影、放大攝影或局部加壓放大攝影等。

    (1)適應(yīng)癥:適用于篩查性人群及診斷性患者的乳腺檢查。①無(wú)癥狀人群的篩查。②適齡女性篩查或其他相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)乳腺異常改變。③有乳腺腫塊、局部增厚、異常乳頭溢液、乳腺皮膚異常、局部疼痛或腫脹癥狀。④良性病變的短期隨診。⑤乳腺癌保乳術(shù)后的隨診。⑥乳房修復(fù)重建術(shù)后。⑦引導(dǎo)定位及活檢。

    對(duì)40歲以下、無(wú)明確乳腺癌高危因素或臨床查體未見異常的婦女,不建議首先進(jìn)行乳腺X線檢查。妊娠期女性通常不進(jìn)行乳腺X線攝影。

    (2)診斷報(bào)告基本指南:見附件1。

    2.乳腺超聲

    超聲檢查因其簡(jiǎn)便易行、靈活直觀、無(wú)創(chuàng)無(wú)輻射等特點(diǎn),適用于所有疑診乳腺病變的人群。可同時(shí)進(jìn)行乳腺和腋窩淋巴結(jié)的檢查。乳腺超聲掃描體位常規(guī)取仰臥位,掃描范圍自腋窩頂部至雙乳下界,包括全乳及腋窩。

    常規(guī)超聲檢查可以早期、敏感地檢出乳腺內(nèi)可疑病變,通過(guò)對(duì)病變形態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)及周圍組織改變等特征的觀察,結(jié)合彩色多普勒血流成像觀察病變內(nèi)血流情況,確定病變性質(zhì)。超聲造影可以顯示病灶內(nèi)微血管分布、走形、血流動(dòng)力學(xué)差異以及病灶與周圍正常組織的關(guān)系,對(duì)于良惡性病灶的鑒別具有一定的意義。彈性成像可以評(píng)價(jià)組織硬度,對(duì)于部分乳腺病變的良惡性判斷有一定的輔助價(jià)值。

    (1)適應(yīng)癥:①有乳腺相關(guān)癥狀者:觸診發(fā)現(xiàn)乳腺腫物、乳頭溢液、乳頭內(nèi)陷、局部皮膚改變等。②無(wú)癥狀的乳腺癌高危人群乳腺檢查。③作為乳腺X線篩查的補(bǔ)充檢查。④乳腺良性病變的隨訪;乳腺癌術(shù)后隨訪;絕經(jīng)后激素替代治療隨訪等。⑤介入性超聲:超聲引導(dǎo)細(xì)針/空芯針穿刺活檢及術(shù)前定位等。

    (2)診斷報(bào)告基本指南:見附件1。

    3.乳腺M(fèi)RI檢查

    乳腺M(fèi)RI檢查的優(yōu)勢(shì)在于敏感性高,能顯示多病灶、多中心或雙側(cè)乳腺癌病灶,并能同時(shí)顯示腫瘤與胸壁的關(guān)系、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等,為制訂手術(shù)方案提供更可靠的依據(jù)。缺點(diǎn)在于特異性中等、假陽(yáng)性率高、對(duì)微小鈣化性病變顯示不滿意,此外檢查時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用昂貴。不作為首選檢查方法。建議使用高場(chǎng)強(qiáng)(1.5T及以上)MRI設(shè)備及乳腺專用相控陣線圈,掃描體位為俯臥位,掃描序列包括T1加權(quán)成像序列(包括不抑脂序列,以及與增強(qiáng)序列相同的抑脂序列)、T2加權(quán)成像(加抑脂序列)、彌散加權(quán)成像、增強(qiáng)掃描序列(包括橫斷位動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描及矢狀位掃描)。

    (1)適應(yīng)癥:①乳腺X線攝影和超聲對(duì)病變檢出或確診困難者。②乳腺癌術(shù)前分期及篩查對(duì)側(cè)乳腺腫瘤。③評(píng)價(jià)新輔助化療療效。④尋找腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的原發(fā)灶。⑤乳腺癌術(shù)后鑒別治療后瘢痕與腫瘤復(fù)發(fā)。⑥評(píng)估腫塊切除術(shù)后切緣陽(yáng)性患者的殘留病灶。⑦乳腺假體植入術(shù)后評(píng)價(jià)。⑧高危人群的乳腺癌篩查。⑨引導(dǎo)乳腺病灶的定位及活檢。

    (2)禁忌癥:①體內(nèi)有起搏器、外科金屬夾等鐵磁性物質(zhì)及其他不得接近強(qiáng)磁場(chǎng)者。②具有對(duì)任何釓螯合物過(guò)敏史者。③幽閉恐懼癥者。④妊娠期婦女。⑤一般情況很差,不能耐受磁共振檢查者。

    (3)診斷報(bào)告基本指南:見附件1。

    4.正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像

    根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology,ESMO)指南、日本乳腺癌學(xué)會(huì)(Japanese Breast Cancer Society,JBCS)指南及中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)指南。

    (1)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)檢查適應(yīng)癥:①臨床局部晚期、分子分型預(yù)后差、有癥狀可疑存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者療前分期(尤其是常規(guī)影像檢查對(duì)是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移難以判斷或存在爭(zhēng)議時(shí))。②術(shù)后患者隨訪過(guò)程中可疑出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,包括查體或常規(guī)影像檢查出現(xiàn)異常、腫瘤標(biāo)志物升高等(對(duì)于鑒別復(fù)發(fā)和放射性纖維化,PET-CT較其他常規(guī)影像檢查具有優(yōu)勢(shì))。關(guān)于PET-CT在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移方面的應(yīng)用,雖有臨床研究提示,其具有與骨顯像相似的靈敏度,更高的特異性,對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療后病情的跟蹤優(yōu)于骨顯像,但目前尚未獲得各個(gè)指南的常規(guī)推薦。

    (2)PET-CT檢查的相對(duì)禁忌癥:①妊娠和哺乳期婦女。②嚴(yán)重心、肝、腎功能衰竭及對(duì)含碘對(duì)比劑過(guò)敏者不能行增強(qiáng)PET-CT檢查。③病情危重難以配合、不能平臥15分鐘、尿便失禁或有幽閉恐懼癥的患者。④顱腦轉(zhuǎn)移顱內(nèi)壓增高患者。

    5.骨顯像

    (1)浸潤(rùn)性乳腺癌治療前分期:①對(duì)于臨床Ⅰ~ⅡB期浸潤(rùn)性乳腺癌患者,有局部骨痛或堿性磷酸酶升高時(shí),可行骨顯像檢查評(píng)估是否有骨轉(zhuǎn)移。②臨床Ⅲ期浸潤(rùn)性乳腺癌患者,可行骨顯像檢查或氟化鈉PET-CT檢查,評(píng)估是否有骨轉(zhuǎn)移(2B類)。③復(fù)發(fā)或臨床Ⅳ期乳腺癌患者,可行骨顯像檢查或氟化鈉PET-CT檢查,評(píng)估是否有骨轉(zhuǎn)移。

    若患者已行的氟代脫氧葡萄糖PET-CT檢查中明確提示有骨骼轉(zhuǎn)移,且PET及CT的部分均提示有骨骼轉(zhuǎn)移,那么骨顯像或氟化鈉PET-CT檢查可能不再需要。

    (2)隨訪:若患者出現(xiàn)骨痛或堿性磷酸酶升高時(shí),可行骨顯像檢查評(píng)估是否有骨轉(zhuǎn)移;當(dāng)缺乏臨床信號(hào)和癥狀提示復(fù)發(fā)時(shí),不建議影像學(xué)的轉(zhuǎn)移篩查。

    (四)實(shí)驗(yàn)室檢查

    1.生化檢查

    早期無(wú)特異性血生化改變,晚期累及其他臟器時(shí),可出現(xiàn)相應(yīng)的生化指標(biāo)的變化。如多發(fā)骨轉(zhuǎn)移時(shí),可出現(xiàn)堿性磷酸酶升高。

    2.腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)

    CA15-3、癌胚抗原是乳腺癌中應(yīng)用價(jià)值較高的腫瘤標(biāo)志物,主要用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的病程監(jiān)測(cè)。CA15-3和癌胚抗原聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高檢測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的敏感性。由于其對(duì)局部病變的敏感性低,且在某些良性疾病和其他器官的惡性腫瘤中也可升高,因此不適合用于乳腺癌的篩查和診斷。

    三、組織病理學(xué)診斷

    病理學(xué)診斷是乳腺癌確診和治療的依據(jù)。規(guī)范化的乳腺癌病理診斷報(bào)告不僅需要提供準(zhǔn)確的病理診斷,還需要提供正確、可靠的與乳腺癌治療方案選擇、療效預(yù)測(cè)和預(yù)后判斷相關(guān)的標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果。進(jìn)行病理學(xué)診斷時(shí),臨床醫(yī)師需提供完整、確切的臨床情況,以及合格、足量、完整的組織標(biāo)本。

    (一)標(biāo)本類型及固定

    1.標(biāo)本類型

    乳腺標(biāo)本類型主要包括空芯針穿刺活檢標(biāo)本、真空輔助活檢標(biāo)本和各種手術(shù)切除標(biāo)本(乳腺微創(chuàng)旋切術(shù)、乳腺腫塊局部切除術(shù)、乳腺病變保乳切除術(shù)、乳腺單純切除術(shù)乳腺改良根治術(shù)標(biāo)本、以及乳腺癌新輔助化療后的改良根治標(biāo)本)。

    2.標(biāo)本固定

    穿刺或切除后的乳腺組織應(yīng)立即固定(不得超過(guò)1小時(shí)為宜)。應(yīng)選擇足夠的磷酸緩沖液配制的4%中性甲醛固定液?;顧z標(biāo)本固定時(shí)間6~48小時(shí)為宜。對(duì)于切除標(biāo)本,應(yīng)將其每隔5~10mm切開,宜用紗布或?yàn)V紙將相鄰的組織片分隔開,以保障固定液的充分滲透和固定。固定時(shí)間12~72小時(shí)為宜。

    (二)取材及大體描述指南

    接受標(biāo)本后,首先必須核對(duì)標(biāo)本袋信息及病理檢查申請(qǐng)單的信息(包括姓名、性別、年齡、床位號(hào)、住院號(hào)、標(biāo)本類型及部位、臨床診斷、送檢者等)。

    1.空芯針穿刺活檢標(biāo)本

    (1)大體檢查及記錄:標(biāo)明穿刺組織的數(shù)目、每塊組織的大小,包括直徑和長(zhǎng)度。

    (2)取材:送檢組織全部取材??招踞槾┐袒顧z標(biāo)本不宜行術(shù)中病理診斷。

    2.真空輔助(乳腺微創(chuàng)旋切)活檢標(biāo)本

    (1)大體檢查及記錄:標(biāo)明活檢組織的總大小。

    (2)取材:送檢組織全部取材。如臨床送檢組織標(biāo)記鈣化及鈣化旁,需記錄注明,并將其分別置于不同的包埋盒中。真空輔助活檢標(biāo)本不宜行術(shù)中病理診斷。

    3.乳腺腫塊切除標(biāo)本

    (1)大體檢查及記錄:按外科醫(yī)師的標(biāo)示確定送檢標(biāo)本的部位。若未標(biāo)記,應(yīng)聯(lián)系外科醫(yī)師明確切除標(biāo)本所在的位置。測(cè)量標(biāo)本3個(gè)徑線的大??;若帶皮膚,應(yīng)測(cè)量皮膚的大小。測(cè)量腫瘤或可疑病變3個(gè)徑線的大小。記錄腫瘤或可疑病變的部位和外觀。記錄每塊組織所對(duì)應(yīng)的切片總數(shù)及編號(hào)。

    (2)取材:術(shù)中冰凍取材:沿標(biāo)本長(zhǎng)軸每隔5mm做1個(gè)切面,如有明確腫塊,在腫塊處取材。如為鈣化灶,宜對(duì)照X線攝片對(duì)可疑病變?nèi)〔幕虬礃?biāo)記探針位置取材。如無(wú)明確腫塊,對(duì)可疑病變處取材。

    常規(guī)標(biāo)本取材:若腫塊或可疑病變最大徑≤5cm,應(yīng)至少每1cm取材1塊,必要時(shí)[如導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)]宜將病變?nèi)咳〔暮笏蜋z。若腫塊或可疑病變最大徑大于5cm,應(yīng)每1cm至少取材1塊,如6cm的腫塊至少取材6塊;如已診斷為DCIS,建議將病灶全部取材。乳腺實(shí)質(zhì)的其他異常和皮膚均需取材。

    4.乳腺病變保乳切除標(biāo)本

    (1)大體檢查及記錄。冰凍另送切緣者需對(duì)切緣檢查及記錄。

    ⅰ按外科醫(yī)師的標(biāo)示確定送檢標(biāo)本的部位。若未標(biāo)記,應(yīng)聯(lián)系外科醫(yī)師明確切除標(biāo)本所在的位置。

    ⅱ測(cè)量標(biāo)本3個(gè)徑線的大小,若附帶皮膚,則測(cè)量皮膚的大小。

    ⅲ根據(jù)臨床標(biāo)記,正確放置標(biāo)本,建議將標(biāo)本各切緣(表面切緣、基底切緣、上切緣、下切緣、內(nèi)切緣、外切緣)涂上不同顏色的染料。待色標(biāo)略干后,吸干多余的染料。

    ⅳ按從表面到基底的方向,沿標(biāo)本長(zhǎng)軸每隔3~5mm做1個(gè)切面,將標(biāo)本平行切分為若干塊組織,并保持各塊組織的正確方向和順序。

    ⅴ仔細(xì)查找病灶,并測(cè)量腫瘤3個(gè)徑線的大??;若為化療后標(biāo)本,則測(cè)量瘤床大??;若為局切后標(biāo)本,則描述殘腔大小及有無(wú)殘留病灶。

    ⅵ測(cè)量腫瘤、瘤床或殘腔距各切緣的距離,觀察最近切緣。

    ⅶ記錄每塊組織所對(duì)應(yīng)的切片編號(hào)及對(duì)應(yīng)取材內(nèi)容。

    (2)取材。

    ⅰ切緣取材:冰凍另送切緣者除外切緣取材。

    保乳標(biāo)本切緣取材主要有2種方法:垂直切緣放射狀取材和切緣離斷取材。2種切緣取材方法各有優(yōu)缺點(diǎn)。無(wú)論采取何種取材方法,建議在取材前將六處標(biāo)本切緣涂上不同顏色的染料,以便在鏡下觀察時(shí)能根據(jù)不同顏色對(duì)切緣作出準(zhǔn)確的定位,并正確測(cè)量腫瘤和切緣的距離。保乳標(biāo)本病理報(bào)告中需明確切緣狀態(tài)(陽(yáng)性或陰性)?!瓣?yáng)性切緣”是指墨染切緣處有DCIS或浸潤(rùn)性癌侵犯。“陰性切緣”的定義并不一致,但多數(shù)指南或共識(shí)中將“墨染切緣處無(wú)腫瘤”定義為“陰性切緣”。對(duì)于切緣陰性者,建議報(bào)告切緣與腫瘤的最近距離,應(yīng)盡量用客觀的定量描述,而不建議用主觀描述(如距切緣近等)。

    垂直切緣放射狀取材:根據(jù)手術(shù)醫(yī)師對(duì)保乳標(biāo)本做出的方位標(biāo)記,垂直于基底將標(biāo)本平行切成多個(gè)薄片(建議間隔5mm),觀察每個(gè)切面的情況。描述腫瘤大小、所在位置及腫瘤距各切緣的距離,取材時(shí)將大體離腫瘤較近處的切緣與腫瘤一起全部取材,大體離腫瘤較遠(yuǎn)處的切緣抽樣取材,鏡下觀察時(shí)準(zhǔn)確測(cè)量切緣與腫瘤的距離。垂直切緣放射狀取材的優(yōu)點(diǎn)是能正確測(cè)量病變與切緣的距離,缺點(diǎn)是工作量較大,且對(duì)大體離腫瘤較遠(yuǎn)的切緣只能抽樣取材。

    切緣離斷取材:將六處切緣組織離斷,離斷的切緣組織充分取材,鏡下觀察切緣的累犯情況。切緣離斷取材的優(yōu)點(diǎn)是取材量相對(duì)較少,能通過(guò)較少的切片對(duì)所有的切緣情況進(jìn)行鏡下觀察,缺點(diǎn)是不能準(zhǔn)確測(cè)量病變與各切緣的距離。

    ⅱ腫瘤及周圍組織取材:①若腫塊或可疑病變最大徑≤5cm,應(yīng)沿腫瘤或可疑病變的最大切面至少每1cm取材1塊,必要時(shí)(如DCIS)宜全部取材后送檢。若腫塊或可疑病變最大徑大于5cm,則每1cm至少取材1塊;如已診斷為DCIS,建議將病灶全部取材。若為新輔助化療后標(biāo)本,則參照乳腺癌新輔助治療后病理診斷規(guī)范(2020版)進(jìn)行取材。若為手術(shù)殘腔:送檢代表性的切面,包括可疑的殘留病灶。②乳腺實(shí)質(zhì)的其他異常。③皮膚。

    ⅲ補(bǔ)充切緣取材:若首次切除時(shí)為陽(yáng)性切緣,需再次送檢切緣。補(bǔ)充切緣亦可作為單獨(dú)的標(biāo)本同切除組織一同送檢。若外科醫(yī)師已對(duì)補(bǔ)充切緣中真正的切緣做了標(biāo)記,可用染料對(duì)真正切緣處進(jìn)行涂色,并垂直于標(biāo)記處切緣將標(biāo)本連續(xù)切開并送檢。如果標(biāo)本較小,所有組織應(yīng)全部送檢。

    5.乳腺切除術(shù)(包括單純切除術(shù)和改良根治術(shù))

    (1)大體檢查及記錄:①按正確的方向擺放標(biāo)本以便識(shí)別腫瘤所在的象限:改良根治術(shù)標(biāo)本可通過(guò)識(shí)別腋窩組織來(lái)正確定位(腋窩組織朝向外上方)。單純切除術(shù)標(biāo)本,需根據(jù)外科醫(yī)師的標(biāo)記來(lái)定位,若未標(biāo)記方向,則與外科醫(yī)師聯(lián)系以確定標(biāo)本的正確方向。建議標(biāo)本的基底切緣涂上染料以便鏡下觀察切緣情況。②測(cè)量整個(gè)標(biāo)本及附帶皮膚、腋窩組織的大小。描述皮膚的外觀,如有無(wú)手術(shù)切口、穿刺點(diǎn)、瘢痕、紅斑或水腫等。③從基底部水平切開乳頭,取乳頭水平切面組織一塊以觀察輸乳管的橫斷面,而后垂直于乳腺表面切開乳頭其他組織。描述乳頭、乳暈的外觀,如有無(wú)破潰及濕疹樣改變等。④垂直于基底將標(biāo)本切成連續(xù)的薄片。⑤仔細(xì)查找病灶,記錄病灶所在象限位置,描述腫瘤(質(zhì)地、顏色、邊界、與皮膚及深部結(jié)構(gòu)的關(guān)系)的特征。若有明確腫塊,則測(cè)量腫瘤3個(gè)徑線的大??;若為化療后標(biāo)本,則測(cè)量瘤床大?。蝗魹榫智泻髽?biāo)本,則描述手術(shù)殘腔大小及有無(wú)殘留病灶。測(cè)量腫瘤、殘腔、瘤床距最近表面切緣及基底切緣的距離。⑥描述非腫瘤乳腺組織的情況。⑦將腋窩脂肪組織同標(biāo)本離斷后,仔細(xì)尋找淋巴結(jié),對(duì)規(guī)范的腋窩清掃標(biāo)本宜至少找及15枚淋巴結(jié)。描述淋巴結(jié)的總數(shù)目及最大徑范圍、有無(wú)融合、有無(wú)與周圍組織粘連。注意需附帶淋巴結(jié)周圍的結(jié)締組織。

    (2)取材。

    ⅰ原發(fā)腫瘤和手術(shù)殘腔的取材:若為腫瘤:送檢腫瘤的最大切面;若腫塊或可疑病變最大徑≤5cm,應(yīng)至少每1cm取材1塊,必要時(shí)(如DCIS)宜全部取材后送檢。若標(biāo)本腫塊或可疑病變最大徑>5cm,則每1cm至少取材1塊,如已診斷為DCIS,應(yīng)將病灶全部取材。

    若為化療后瘤床:參照乳腺癌新輔助治療后病理診斷規(guī)范(2020年版)取材。

    若為手術(shù)殘腔:送檢代表性的切面,包括可疑的殘留病灶。

    ⅱ其余組織的異常病灶:乳頭:距腫瘤最近處表面被覆皮膚;距腫瘤最近處基底切緣,盡可能取切緣的垂直切面;周圍象限乳腺組織每個(gè)象限代表性取材1塊。

    腋窩淋巴結(jié):若淋巴結(jié)肉眼觀察為陰性,則送檢整個(gè)淋巴結(jié)行組織學(xué)檢查;若淋巴結(jié)肉眼陽(yáng)性,則沿淋巴結(jié)最大徑剖開后取組織送檢,注意需附帶淋巴結(jié)周圍的結(jié)締組織,以識(shí)別淋巴結(jié)被膜外的腫瘤轉(zhuǎn)移灶。

    6.前哨淋巴結(jié)活檢

    乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢(Sentinel lymph node biopsy,SLNB)已逐漸取代傳統(tǒng)的腋窩淋巴結(jié)清掃來(lái)評(píng)估早期乳腺癌患者的區(qū)域淋巴結(jié)情況,SLNB陰性者可避免腋窩淋巴結(jié)清掃。

    (1)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的定義。

    ⅰ孤立腫瘤細(xì)胞(isolated tumor cells,ITC):淋巴結(jié)中的腫瘤病灶直徑≤0.2mm:淋巴結(jié)中,或單張切片上的腫瘤細(xì)胞<200個(gè)。AJCC定義其為pN0(i+)。目前大部分臨床乳腺癌診療指南認(rèn)為ITC無(wú)臨床意義,推薦按腋窩淋巴結(jié)陰性處理。

    ⅱ微轉(zhuǎn)移:腫瘤轉(zhuǎn)移灶最大徑>0.2mm,但不超過(guò)2mm。AJCC定義其為pN1mi。ITC與微轉(zhuǎn)移有著本質(zhì)的不同,前者為pN0,后者為pN1,兩者的鑒別非常重要。本標(biāo)準(zhǔn)中推薦將前哨淋巴結(jié)間隔2mm切成若干片組織,主要目的是為了最大程度檢測(cè)出微轉(zhuǎn)移病灶。

    ⅲ宏轉(zhuǎn)移:腫瘤轉(zhuǎn)移灶最大徑>2mm。

    (2)術(shù)中病理評(píng)估:前哨淋巴結(jié)中術(shù)中病理評(píng)估的主要目的是檢測(cè)出淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移病灶,從而進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃,以避免二次手術(shù)。但目前對(duì)前哨淋巴結(jié)術(shù)中病理評(píng)估是否必要存在爭(zhēng)議。術(shù)中病理評(píng)估的方法主要包括術(shù)中細(xì)胞印片和術(shù)中冷凍切片。

    ⅰ術(shù)中細(xì)胞印片:將淋巴結(jié)每間隔2mm切成若干片組織,仔細(xì)檢查每片組織上是否存在肉眼可見的轉(zhuǎn)移灶,對(duì)每個(gè)切面行細(xì)胞印片。推薦巴氏染色和HE染色。術(shù)中細(xì)胞印片的優(yōu)點(diǎn)是可保全整個(gè)淋巴結(jié)組織,對(duì)組織無(wú)損耗,可對(duì)淋巴結(jié)的不同切面取材,價(jià)廉,所需時(shí)間短,制作流程簡(jiǎn)單;缺點(diǎn)是在印片的高細(xì)胞背景下辨認(rèn)出分散的癌細(xì)胞(如小葉癌)有一定難度。術(shù)中細(xì)胞印片有很好的診斷特異性,但其診斷敏感性受多種因素的影響。

    ⅱ術(shù)中冷凍切片:將淋巴結(jié)每間隔2mm切成若干片組織,仔細(xì)檢查每片組織上是否存在肉眼可見的轉(zhuǎn)移灶,每片組織制成冷凍切片行病理評(píng)估。術(shù)中冷凍切片的優(yōu)點(diǎn)是診斷特異性好,能夠避免因假陽(yáng)性而造成不必要的腋窩淋巴結(jié)清掃;缺點(diǎn)是組織損耗,用時(shí)長(zhǎng),費(fèi)用較高,且難以評(píng)估脂肪化的淋巴結(jié)等。

    (3)術(shù)后常規(guī)石蠟病理評(píng)估:術(shù)后石蠟切片是前哨淋巴結(jié)診斷的金標(biāo)準(zhǔn),可明顯減少微小轉(zhuǎn)移的漏診。但是關(guān)于如何切分淋巴結(jié)、是否需要連續(xù)切片、切多少?gòu)堖B續(xù)切片、連續(xù)切片之間間隔多少尚無(wú)統(tǒng)一意見。推薦石蠟切片方案:①將淋巴結(jié)每間隔2mm切成若干片組織;②每片組織均包埋成石蠟組織塊;③每個(gè)蠟塊至少切一張切片;有條件的單位推薦連續(xù)切片,間隔150~200μm,切6個(gè)切面。

    (三)病理診斷分類、分級(jí)和分期方案

    1.組織學(xué)分型

    參見附件2,組織學(xué)分型主要依據(jù)2012和2019版WHO乳腺腫瘤分類,某些組織學(xué)類型的準(zhǔn)確區(qū)分需行免疫組化后確定。

    對(duì)乳腺浸潤(rùn)性癌進(jìn)行準(zhǔn)確的組織學(xué)分型對(duì)患者的個(gè)體化治療具有非常重要的臨床意義。在NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南有關(guān)乳腺浸潤(rùn)性癌的術(shù)后輔助治療方案中,針對(duì)小管癌、黏液癌這兩類預(yù)后較好的乳腺癌,制定了與其他類型的浸潤(rùn)性癌不同的內(nèi)分泌治療及放化療方案,因此要嚴(yán)格掌握這些特殊類型乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于炎性乳腺癌這類預(yù)后較差的乳腺癌,NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南也制定了有別于其他浸潤(rùn)性癌的手術(shù)及術(shù)前術(shù)后輔助治療方案。過(guò)去認(rèn)為髓樣癌預(yù)后較好,但目前的研究表明其轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)與其他高度惡性的浸潤(rùn)性癌相當(dāng),其診斷重復(fù)性在不同觀察者之間的差異也很明顯。因此NCCN指南建議,對(duì)伴有髓樣特征的浸潤(rùn)性癌患者應(yīng)根據(jù)其臨床和病理分期接受與浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinoma,IDC)一樣的治療。某些特殊類型的乳腺癌具有較特殊的臨床特征,如浸潤(rùn)性微乳頭狀癌較易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,即使出現(xiàn)較少比例的浸潤(rùn)性微乳頭狀癌,也應(yīng)在病理報(bào)告中注明百分比。對(duì)于混合性癌,建議報(bào)告不同腫瘤類型所占的比例,并分別報(bào)告2種或以上成分的腫瘤分子生物標(biāo)記的表達(dá)情況。

    2.組織學(xué)分級(jí)

    (1)浸潤(rùn)性乳腺癌(參見附件3):組織學(xué)分級(jí)是重要的預(yù)后因素,多項(xiàng)研究顯示在浸潤(rùn)性乳腺癌中,組織學(xué)分級(jí)與預(yù)后明確相關(guān)。目前應(yīng)用最廣泛的浸潤(rùn)性癌病理分級(jí)系統(tǒng)是改良的Scarff-Bloom-Richardson(Nottingham)組織計(jì)分系統(tǒng),根據(jù)腺管形成的比例、細(xì)胞的異型性和核分裂象計(jì)數(shù)三項(xiàng)重要指標(biāo),每項(xiàng)指標(biāo)分別獨(dú)立評(píng)估,各給予1~3分,相加后根據(jù)總分將浸潤(rùn)性癌劃分為1、2、3共三個(gè)級(jí)別。

    腺管分化程度的評(píng)估針對(duì)整個(gè)腫瘤,需要在低倍鏡下評(píng)估。只計(jì)數(shù)有明確中央腺腔且由有極向腫瘤細(xì)胞包繞的結(jié)構(gòu),以腺管/腫瘤區(qū)域的百分比表示。

    細(xì)胞核多形性的評(píng)估要選取多形性最顯著的區(qū)域。該項(xiàng)評(píng)估參考周圍正常乳腺上皮細(xì)胞的核大小、形狀和核仁大小。當(dāng)周邊缺乏正常細(xì)胞時(shí),可用淋巴細(xì)胞作為參照。當(dāng)細(xì)胞核與周圍正常上皮細(xì)胞的大小和形狀相似、染色質(zhì)均勻分布時(shí),視為1分;當(dāng)細(xì)胞核比正常細(xì)胞大,形狀和大小有中等程度差異,可見單個(gè)核仁時(shí),視為2分;當(dāng)細(xì)胞核的大小有顯著差異,核仁顯著,可見多個(gè)核仁時(shí)應(yīng)視為3分。

    只計(jì)數(shù)明確的核分裂象,不計(jì)數(shù)核濃染和核碎屑。核分裂象計(jì)數(shù)區(qū)域必須要根據(jù)顯微鏡高倍視野的直徑進(jìn)行校正。核分裂象計(jì)數(shù)要選取增殖最活躍的區(qū)域,一般常見于腫瘤邊緣,如果存在腫瘤中的異質(zhì)性,要選擇核分裂象多的區(qū)域。

    (2)乳腺DCIS的分級(jí):對(duì)于DCIS,病理報(bào)告中應(yīng)該包括分級(jí),并建議報(bào)告是否存在壞死,組織學(xué)結(jié)構(gòu)、病變大小或范圍、切緣狀況。目前乳腺原位癌的分級(jí)主要是細(xì)胞核分級(jí),診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。

    低核級(jí)DCIS:由小而一致的癌細(xì)胞組成,呈僵直搭橋狀、微乳頭狀、篩狀或?qū)嶓w狀結(jié)構(gòu)。細(xì)胞核大小一致,染色質(zhì)均勻,核仁不明顯,核分裂象少見。

    中核級(jí)DCIS:形態(tài)介于低級(jí)別和高級(jí)別DCIS之間,細(xì)胞的大小、形狀、極性有輕-中等差異。染色質(zhì)粗細(xì)不等,可見核仁,核分裂象可見,可出現(xiàn)點(diǎn)狀壞死或粉刺樣壞死。

    高核級(jí)DCIS:由高度不典型的細(xì)胞組成,形成微乳頭狀、篩狀或?qū)嶓w狀。細(xì)胞核多形性明顯,缺乏極性排列,染色質(zhì)粗凝塊狀,核仁明顯,核分裂象較多。管腔內(nèi)常出現(xiàn)伴有大量壞死碎屑的粉刺樣壞死。但腔內(nèi)壞死不是診斷高級(jí)別DCIS的必要條件,有時(shí)導(dǎo)管壁襯覆單層細(xì)胞,但細(xì)胞高度異型,也可以診斷為高級(jí)別DCIS。

    3.乳腺癌的分期方案

    參見附件4。腫瘤分期包括了腫瘤的大小、累及范圍(皮膚和胸壁受累情況)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。正確的腫瘤分期是指導(dǎo)患者個(gè)體化治療決策的基礎(chǔ)。乳腺癌患者要進(jìn)行臨床分期和病理分期。

    第8版AJCC乳腺癌分期對(duì)腫瘤大小的測(cè)量做出了詳盡的規(guī)定。腫瘤大小的測(cè)量有多種方法,包括臨床觸診、影像學(xué)評(píng)估、病理大體測(cè)量和顯微鏡下測(cè)量。乳腺癌分期中涉及的腫瘤大小是指浸潤(rùn)性癌的大小。由于體檢、影像學(xué)及大體檢查均無(wú)法區(qū)分浸潤(rùn)性癌和導(dǎo)管內(nèi)癌,因此顯微鏡下測(cè)量應(yīng)該是最準(zhǔn)確的測(cè)量方式。如果浸潤(rùn)性癌范圍較大,無(wú)法用1個(gè)蠟塊全部包埋,則以巨檢時(shí)的腫瘤大小為準(zhǔn)。若浸潤(rùn)性癌病灶局限,可以用1個(gè)蠟塊全部包埋,則腫瘤大小以顯微鏡下測(cè)量的大小為準(zhǔn)。(1)如果腫瘤組織中有浸潤(rùn)性癌和原位癌2種成分,腫瘤的大小應(yīng)該以浸潤(rùn)性成分的測(cè)量值為準(zhǔn),可注明原位癌的范圍和比例等。(2)原位癌伴微浸潤(rùn):出現(xiàn)微浸潤(rùn)時(shí),應(yīng)在報(bào)告中注明,并測(cè)量微浸潤(rùn)灶最大徑;如為多灶微浸潤(rùn),浸潤(rùn)灶大小不能累加,需在報(bào)告中注明多灶微浸潤(rùn),并測(cè)量最大浸潤(rùn)灶的大小。(3)對(duì)于肉眼能確定的發(fā)生于同一象限的2個(gè)以上多個(gè)腫瘤病灶,應(yīng)在病理報(bào)告中注明為多灶性腫瘤,并分別測(cè)量大小。(4)對(duì)于肉眼能確定的發(fā)生于不同象限的2個(gè)以上多個(gè)腫瘤病灶,應(yīng)在病理報(bào)告中注明為多中心性腫瘤,并分別測(cè)量大小。(5)如果腫瘤組織完全由DCIS組成,應(yīng)盡量測(cè)量其范圍。淋巴結(jié)狀態(tài)是決定乳腺癌患者治療和預(yù)后的重要因素,對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)位于分期臨界值(如1、3和10個(gè)轉(zhuǎn)移)附近時(shí),要特別仔細(xì)觀察淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移數(shù)目,從而做出準(zhǔn)確的pN分期。

    新輔助治療后標(biāo)本的分期需結(jié)合臨床檢查、影像學(xué)檢查和病理檢查信息,根據(jù)手術(shù)切除標(biāo)本的情況對(duì)治療后的yT和yN進(jìn)行判定。

    4.免疫組化和腫瘤分子病理檢測(cè)及其質(zhì)量控制

    應(yīng)對(duì)所有乳腺浸潤(rùn)性癌病例進(jìn)行雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、HER2免疫組化染色,HER2(2+)病例應(yīng)進(jìn)一步行原位雜交檢測(cè)。評(píng)估ER、PR狀態(tài)的意義在于確認(rèn)內(nèi)分泌治療獲益的患者群體以及預(yù)測(cè)預(yù)后,ER和/或PR陽(yáng)性患者可采用他莫昔芬和芳香化酶抑制劑等內(nèi)分泌治療。ER、PR的規(guī)范化病理報(bào)告需要報(bào)告陽(yáng)性細(xì)胞強(qiáng)度和百分比。ER及PR陽(yáng)性定義:≥1%的陽(yáng)性染色腫瘤細(xì)胞。評(píng)估HER2狀態(tài)的意義在于確認(rèn)適合HER2靶向治療的患者群體以及預(yù)測(cè)預(yù)后。HER2陽(yáng)性定義:經(jīng)免疫組織化學(xué)檢測(cè),超過(guò)10%的細(xì)胞出現(xiàn)完整胞膜強(qiáng)著色(3+)和/或原位雜交檢測(cè)到HER2基因擴(kuò)增(單拷貝HER2基因 >6或HER2/CEP17比值>2.0)。ER、PR檢測(cè)參考《中國(guó)乳腺癌ER、PR檢測(cè)指南》(參見附件5)。HER2檢測(cè)參考《中國(guó)乳腺癌HER2檢測(cè)指南》(參見附件6)。

    Ki-67增殖指數(shù)在乳腺癌治療方案選擇和預(yù)后評(píng)估上起著越來(lái)越重要的作用,應(yīng)對(duì)所有乳腺浸潤(rùn)性癌病例進(jìn)行Ki-67檢測(cè),并對(duì)癌細(xì)胞中陽(yáng)性染色細(xì)胞所占的百分比進(jìn)行報(bào)告。對(duì)于Ki-67計(jì)數(shù),目前尚缺乏相關(guān)共識(shí)。建議在低倍鏡下評(píng)估整張切片,觀察陽(yáng)性細(xì)胞分布是否均勻:

    若腫瘤細(xì)胞中陽(yáng)性細(xì)胞分布較均勻,可隨機(jī)選取3個(gè)或以上浸潤(rùn)性癌高倍視野計(jì)數(shù),得出一個(gè)平均的Ki-67增殖指數(shù)。

    若腫瘤細(xì)胞中陽(yáng)性細(xì)胞分布不均勻,出現(xiàn)明顯的Ki-67增殖指數(shù)高表達(dá)區(qū)域(熱點(diǎn)區(qū))。主要有2種情況:①在腫瘤組織邊緣與正常組織交界處出現(xiàn)熱點(diǎn)區(qū),而腫瘤組織內(nèi)Ki-67增殖指數(shù)相對(duì)較低,推薦選取腫瘤邊緣區(qū)域熱點(diǎn)區(qū)≥3個(gè)浸潤(rùn)性癌高倍視野進(jìn)行Ki-67增殖指數(shù)評(píng)估;②在腫瘤組織內(nèi)出現(xiàn)熱點(diǎn)區(qū),可對(duì)整張切片的Ki-67增殖指數(shù)進(jìn)行平均評(píng)估,選取視野時(shí)應(yīng)包括熱點(diǎn)區(qū)域在內(nèi)的≥3個(gè)浸潤(rùn)性癌高倍視野。當(dāng)Ki-67增殖指數(shù)介于10%~30%的臨界值范圍時(shí),建議盡量評(píng)估500個(gè)以上的浸潤(rùn)性癌細(xì)胞,以提高結(jié)果的準(zhǔn)確度。

    開展乳腺癌免疫組化和分子病理檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立完整有效的內(nèi)部質(zhì)量控制,不具備檢測(cè)條件的單位應(yīng)妥善地保存好標(biāo)本,以供具有相關(guān)資質(zhì)的病理實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)。

    具有合格資質(zhì)的病理實(shí)驗(yàn)室應(yīng)滿足以下條件:

    (1)應(yīng)建立完善的標(biāo)準(zhǔn)操作程序,并嚴(yán)格遵照?qǐng)?zhí)行,做好每次檢測(cè)情況的記錄和存檔工作。應(yīng)開展同一組織不同批次染色結(jié)果的重復(fù)性分析。檢測(cè)相關(guān)的儀器和設(shè)備應(yīng)定期維護(hù)、校驗(yàn)。任何操作程序和試劑變化均應(yīng)重新進(jìn)行嚴(yán)格的驗(yàn)證。

    (2)從事乳腺癌免疫組化和分子病理檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)人員和病理醫(yī)師應(yīng)定期進(jìn)行必要的培訓(xùn)、資格考核和能力評(píng)估。

    (3)實(shí)驗(yàn)室外部質(zhì)控可通過(guò)參加有關(guān)外部質(zhì)控活動(dòng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。外部質(zhì)控的陽(yáng)性和陰性符合率應(yīng)達(dá)到90%以上。外部質(zhì)控活動(dòng)推薦每年參加1~2次。

    5.病理報(bào)告內(nèi)容及指南

    乳腺浸潤(rùn)性癌的病理報(bào)告(參見附件5)應(yīng)包括與患者治療和預(yù)后相關(guān)的所有內(nèi)容,如腫瘤大小、組織學(xué)類型、組織學(xué)分級(jí)、有無(wú)并存的DCIS、有無(wú)脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、乳頭、切緣和淋巴結(jié)情況等。還應(yīng)包括ER、PR、HER2、Ki-67等指標(biāo)的檢測(cè)情況。若為治療后乳腺癌標(biāo)本,則應(yīng)對(duì)治療后反應(yīng)進(jìn)行病理評(píng)估。DCIS的病理診斷報(bào)告應(yīng)報(bào)告核級(jí)別(低、中或高級(jí)別)和有無(wú)壞死(粉刺或點(diǎn)狀壞死)、手術(shù)切緣情況以及ER和PR表達(dá)情況。對(duì)癌旁良性病變,宜明確報(bào)告病變名稱或類型。對(duì)保乳標(biāo)本的評(píng)價(jià)宜包括大體檢查及顯微鏡觀察中腫瘤距切緣最近處的距離、若切緣陽(yáng)性,應(yīng)注明切緣處腫瘤的類型(原位癌或浸潤(rùn)性癌)。淋巴管/血管侵犯需要與乳腺癌標(biāo)本中經(jīng)常出現(xiàn)的組織收縮引起的腔隙鑒別。相對(duì)而言,收縮腔隙在腫瘤組織內(nèi)更常見,而在腫瘤主體周圍尋找脈管侵犯更可靠。

    四、鑒別診斷

    乳腺癌需與乳腺增生、纖維腺瘤、囊腫、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥(漿細(xì)胞性乳腺炎)、乳腺結(jié)核等良性疾病,與乳房惡性淋巴瘤、間葉源性肉瘤以及其他部位原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移到乳腺的繼發(fā)性乳腺惡性腫瘤進(jìn)行鑒別診斷。鑒別診斷時(shí)需要詳細(xì)地詢問(wèn)病史和仔細(xì)地體格檢查,并結(jié)合影像學(xué)檢查(乳腺超聲、乳腺X線攝影及乳腺磁共振等),最后還需要細(xì)胞學(xué)和/或病理組織學(xué)檢查明確診斷。

    臨床查體可觸及腫塊的乳腺癌約占80%,可以進(jìn)行外科手術(shù)活檢行病理組織學(xué)診斷,在有條件的醫(yī)院可借助穿刺活檢盡快明確診斷。但臨床觸診陰性的乳腺癌增加了診斷的困難,需借助影像學(xué)定位進(jìn)行病灶穿刺,或在乳腺X線技術(shù)引導(dǎo)下放置金屬定位線,再經(jīng)外科切除活檢明確診斷。

    少數(shù)乳腺癌患者伴有乳頭溢液,需與乳腺增生、導(dǎo)管擴(kuò)張、乳汁潴留、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤及乳頭狀瘤病等鑒別。有條件的醫(yī)院可借助乳頭溢液細(xì)胞學(xué)涂片查找癌細(xì)胞,通過(guò)乳管內(nèi)鏡檢查,了解乳管內(nèi)有無(wú)占位性病變,需要時(shí)再經(jīng)活檢明確診斷。

    五、治療

    (一)治療原則

    乳腺癌應(yīng)采用綜合治療的原則,根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為和患者的身體狀況,聯(lián)合運(yùn)用多種治療手段,兼顧局部治療和全身治療,以期提高療效和改善患者的生活質(zhì)量。

    1.非浸潤(rùn)性乳腺癌的治療

    (1)LCIS:經(jīng)典型LCIS中的小葉內(nèi)終末導(dǎo)管或腺泡呈實(shí)性膨大,其中充滿均勻一致的腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞體積小而一致,黏附性差。細(xì)胞核呈圓形或卵圓形,染色質(zhì)均勻,核仁不明顯。細(xì)胞質(zhì)淡染或淡嗜酸性,可含黏液空泡致細(xì)胞核偏位呈印戒細(xì)胞樣,細(xì)胞質(zhì)也可透亮。LCIS包括多種亞型:多形性型、旺熾型、透明型、肌樣細(xì)胞型等。其中較為重要的是多形性亞型。多形性LCIS中的腫瘤細(xì)胞黏附性差,細(xì)胞核顯著增大,有明顯的多形性,可有顯著的核仁和核分裂象,有時(shí)可見粉刺樣壞死或鈣化,需與高級(jí)別DCIS相鑒別。非典型性小葉增生(atypical lobular hyperplasia,ALH)和LCIS在形態(tài)學(xué)上具有相似之處,但累犯終末導(dǎo)管小葉單位(terminal ductal lobular unit,TDLU)的程度不同。當(dāng)TDLU單位中≥50%的腺泡被診斷性細(xì)胞所充滿并擴(kuò)張時(shí)可診斷為L(zhǎng)CIS,小于50%時(shí)則診斷為ALH。根據(jù)AJCC(第8版),將LCIS當(dāng)做乳腺良性病變,然而專家團(tuán)認(rèn)為仍需謹(jǐn)慎適用,推薦對(duì)非經(jīng)典型LCIS需積極處理。

    LCIS發(fā)展為浸潤(rùn)性癌的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小,具有癌變間期長(zhǎng)、雙側(cè)乳房和多個(gè)象限發(fā)病的特點(diǎn)。一些研究發(fā)現(xiàn),在診斷為ALH和LCIS的婦女中,終生發(fā)生癌變的概率為5%~32%,平均癌變率為8%。LCIS癌變發(fā)生于雙側(cè)乳房的機(jī)會(huì)均等,而不僅局限于原發(fā)LCIS部位。多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為,LCIS是癌變的危險(xiǎn)因素,有些研究則認(rèn)為L(zhǎng)CIS是癌前病變。有研究顯示,LCIS多數(shù)進(jìn)展為浸潤(rùn)性小葉癌,但是也可進(jìn)展為IDC。這是一個(gè)值得重視的癌前病變,對(duì)其治療需要更有效而確切的方法。

    LCIS可無(wú)任何臨床癥狀,亦可沒(méi)有乳房腫塊、乳頭溢液、乳頭腫脹及皮膚改變等體征,有時(shí)僅有類似增生樣改變。依據(jù)中國(guó)女性乳腺特點(diǎn),應(yīng)完善乳腺X線、乳腺超聲檢查,必要時(shí)可行乳腺M(fèi)RI;擬行保乳手術(shù)患者,術(shù)前必須行乳腺X線檢查。在乳腺X線檢查發(fā)現(xiàn)有鈣化、腫塊、結(jié)構(gòu)紊亂后,其通過(guò)穿刺活檢(包括空芯針穿刺以及真空輔助穿刺活檢)或開放活檢均可被診斷。如穿刺活檢提示為經(jīng)典型LCIS患者,則可以進(jìn)行常規(guī)的影像學(xué)隨訪而不行開放活檢。若穿刺活檢提示為多形性LCIS或穿刺結(jié)果與影像學(xué)檢查不符,需行開放活檢以除外DCIS及浸潤(rùn)癌。LCIS亦有因其他乳房病變進(jìn)行手術(shù)活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。典型的LCIS與低級(jí)別的DCIS很相似,可采用E-鈣黏蛋白及P120免疫組織化學(xué)染色來(lái)鑒別。

    LCIS如果行廣泛切除后,絕經(jīng)前可予他莫昔芬(三苯氧胺)治療5年;絕經(jīng)后口服他莫昔芬或雷洛昔芬降低風(fēng)險(xiǎn);若不能排除多形性LCIS可行全乳切除術(shù),視情況進(jìn)行乳房重建。

    (2)DCIS:又稱導(dǎo)管內(nèi)癌,為非浸潤(rùn)性癌,多數(shù)發(fā)生于TDLU,也可發(fā)生于大導(dǎo)管,是局限于乳腺導(dǎo)管內(nèi)的原位癌。典型的DCIS在乳腺X線檢查上多表現(xiàn)為不伴腫塊的簇狀微小鈣化灶,惡性鈣化還可表現(xiàn)為細(xì)小點(diǎn)樣、線狀、分支狀鈣化等。在實(shí)際工作中,多采用以核分級(jí)為基礎(chǔ),兼顧壞死、核分裂象及組織結(jié)構(gòu)的分級(jí)模式,將DCIS分為3級(jí),即低級(jí)別、中級(jí)別和高級(jí)別。高級(jí)別DCIS往往由較大的多形性細(xì)胞構(gòu)成,核仁明顯、核分裂象常見。管腔內(nèi)常出現(xiàn)伴有大量壞死碎屑的粉刺樣壞死,但腔內(nèi)壞死不是診斷高級(jí)別DCIS的必要條件。低級(jí)別DCIS由小的單形性細(xì)胞組成,細(xì)胞核圓形,大小一致,染色質(zhì)均勻,核仁不明顯,核分裂象少見。腫瘤細(xì)胞排列成僵直搭橋狀、微乳頭狀、篩狀或?qū)嶓w狀。中級(jí)別DCIS結(jié)構(gòu)表現(xiàn)多樣,細(xì)胞異型性介于高級(jí)別和低級(jí)別DCIS之間。

    DCIS可能是IDC的前驅(qū)病變,DCIS不經(jīng)治療最終可能會(huì)發(fā)展為IDC。對(duì)最初誤診為良性病變而導(dǎo)致未能獲得治療的DCIS研究顯示,從DCIS進(jìn)展為IDC的比例為14%~53%。

    依據(jù)中國(guó)女性乳腺特點(diǎn),應(yīng)完善乳腺X線檢查、乳腺超聲檢查,必要時(shí)可行乳腺M(fèi)RI。擬行保乳手術(shù)的患者,術(shù)前必須行乳腺X線檢查診斷。至少有90%的DCIS是在乳腺X線檢查篩查中被發(fā)現(xiàn),多數(shù)表現(xiàn)為微小鈣化灶,部分表現(xiàn)為微小鈣化灶伴腫塊影或致密影,約10%患者有可觸及的腫塊,約6%患者乳腺X線檢查表現(xiàn)為假陰性。DCIS的典型MRI表現(xiàn)為沿導(dǎo)管分布的導(dǎo)管樣或段樣成簇小環(huán)狀強(qiáng)化,也可表現(xiàn)為局灶性、區(qū)域性或彌漫性強(qiáng)化,孤立性或多發(fā)性腫塊。超聲下DCIS多表現(xiàn)為邊界不清的腫塊,內(nèi)部呈低回聲,腫塊內(nèi)多具有彌漫、成堆或簇狀分布的針尖樣、顆粒狀鈣化,腫塊內(nèi)血流多較豐富??招踞槾┐袒顧z及開放活檢都是獲取DCIS組織學(xué)診斷的手段,但穿刺活檢提示為DCIS患者,可選擇開放活檢以明確有無(wú)浸潤(rùn)癌。在穿刺結(jié)果為DCIS患者中,25%有IDC成分;在穿刺結(jié)果為L(zhǎng)CIS患者中,開放活檢后有17%~27%病理升級(jí)為DCIS或浸潤(rùn)性癌。因此建議穿刺活檢后行開放活檢。DCIS的病理診斷,推薦完整取材、規(guī)范取材。

    ⅰ局部擴(kuò)大切除并全乳放射治療。

    ⅱ全乳切除,視情況進(jìn)行SLNB和乳房重建。

    對(duì)于單純?cè)话┗颊撸谖传@得浸潤(rùn)性乳腺癌證據(jù)或者未證實(shí)存在腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí),不建議行全腋窩淋巴結(jié)清掃。然而,仍有一小部分臨床診斷為單純?cè)话┑幕颊咴谶M(jìn)行手術(shù)時(shí)被發(fā)現(xiàn)為浸潤(rùn)性癌,應(yīng)按浸潤(rùn)癌處理。單純LCIS的確診必須依據(jù)手術(shù)活檢結(jié)果。

    ⅲ以下情形考慮采用他莫昔芬治療5年以降低保乳手術(shù)后同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn):①接受保乳手術(shù)(腫塊切除術(shù))加放療的患者,尤其是ER陽(yáng)性的DCIS患者;ER陰性的DCIS患者他莫昔芬治療效果尚不確定。②對(duì)于接受全乳切除術(shù)的DCIS患者術(shù)后可通過(guò)口服他莫昔芬或雷洛昔芬來(lái)降低對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn),但需權(quán)衡化學(xué)預(yù)防的臨床獲益與不良反應(yīng)。

    2.浸潤(rùn)性乳腺癌的治療

    (1)保乳手術(shù)加放射治療。

    (2)乳腺癌全乳切除聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)(改良根治術(shù)),視情況進(jìn)行乳房重建。

    (3)全乳切除并SLNB,視情況進(jìn)行乳房重建。

    (4)老年人乳腺癌:局部擴(kuò)大切除或全乳切除(根據(jù)手術(shù)及麻醉風(fēng)險(xiǎn)),受體陽(yáng)性患者需進(jìn)行內(nèi)分泌治療,視情況做SLNB。

    (二)手術(shù)治療

    1.手術(shù)治療原則

    乳腺癌手術(shù)范圍包括乳腺和腋窩淋巴結(jié)兩部分。乳腺手術(shù)有腫瘤擴(kuò)大切除和全乳切除。腋窩淋巴結(jié)可行SLNB和腋窩淋巴結(jié)清掃,除原位癌外均需了解腋窩淋巴結(jié)狀況。選擇手術(shù)術(shù)式應(yīng)綜合考慮腫瘤的臨床分期和患者的身體狀況。

    2.乳腺手術(shù)

    (1)乳房切除手術(shù):適應(yīng)癥為TNM分期中0、Ⅰ、Ⅱ期及部分Ⅲ期且無(wú)手術(shù)禁忌,患者不具備實(shí)施保乳手術(shù)條件或不同意接受保留乳房手術(shù);局部進(jìn)展期或伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者,經(jīng)全身治療后降期,亦可選擇全乳切除術(shù)。

    Halsted傳統(tǒng)根治術(shù)中采用的乳房切除術(shù)需同時(shí)切除胸大小肌,創(chuàng)傷大,并發(fā)癥發(fā)生率高,目前已被改良根治術(shù)所取代。其切除范圍包括上至鎖骨下、下至腹直肌前鞘、內(nèi)至胸骨旁、外至背闊肌的解剖邊界內(nèi),連同胸大肌筋膜完整切除乳腺組織及乳頭乳暈復(fù)合體,只有當(dāng)胸肌受累時(shí)才需切除部分或全部胸肌。部分學(xué)者認(rèn)為可保留胸大肌筋膜,尤其是需要進(jìn)行術(shù)中即刻假體/擴(kuò)張器重建時(shí)。

    目前的乳房切除術(shù)已由改良根治術(shù)發(fā)展為保留皮膚的乳房切除+乳腺重建手術(shù),兩者治療效果類似,但后者美容效果更好。此外,保留乳頭乳暈的乳房切除術(shù)在臨床上的應(yīng)用也日趨廣泛,但還缺乏長(zhǎng)期研究數(shù)據(jù),需進(jìn)一步完善患者選擇問(wèn)題。

    (2)保留乳房手術(shù):嚴(yán)格掌握保乳手術(shù)適應(yīng)癥。實(shí)施保乳手術(shù)的醫(yī)療單位應(yīng)具備保乳手術(shù)切緣的組織學(xué)檢查設(shè)備與技術(shù),保證切緣陰性;保乳術(shù)后放射治療的設(shè)備與技術(shù)。保留乳房手術(shù)后美容效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見附件7。

    保乳手術(shù)適用于患者有保乳意愿,乳腺腫瘤可以完整切除,達(dá)到陰性切緣,并可獲得良好的美容效果、同時(shí)可接受術(shù)后輔助放療的患者。年輕不作為保乳手術(shù)的禁忌,≤35歲的患者有相對(duì)高的復(fù)發(fā)和再發(fā)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn),在選擇保乳時(shí),應(yīng)向患者充分交代可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。

    保乳手術(shù)的絕對(duì)禁忌癥包括病變廣泛或彌漫分布的惡性特征鈣化灶,且難以達(dá)到切緣陰性或理想外形;T4期乳腺癌,包括侵犯皮膚、胸壁及炎性乳腺癌;腫瘤經(jīng)局部廣泛切除后切緣陽(yáng)性,再次切除后仍不能保證病理切緣陰性者;妊娠期乳腺癌,預(yù)估術(shù)后放療無(wú)法等到分娩后者;患者拒絕行保留乳房手術(shù)。相對(duì)禁忌癥包括腫瘤直徑大于3cm和累及皮膚的活動(dòng)性結(jié)締組織病,尤其是硬皮病和紅斑狼瘡等。

    3.腋窩淋巴結(jié)的外科手術(shù)

    處理腋窩淋巴結(jié)是浸潤(rùn)性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)中的一部分。其主要目的是為了了解腋窩淋巴結(jié)的狀況,以確定分期,選擇最佳治療方案。

    (1)乳腺癌SLNB:SLNB具有創(chuàng)傷小且相關(guān)并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn),是指對(duì)最早接受乳腺癌區(qū)域淋巴引流和發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的1個(gè)(或幾個(gè))淋巴結(jié)進(jìn)行切除活檢,以評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài),NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南推薦臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者選擇SLNB作為腋窩淋巴結(jié)處理的優(yōu)選手術(shù)方式。在SLNB手術(shù)前,需進(jìn)行前哨淋巴結(jié)示蹤,目前SLNB常用的示蹤方法有染料法(專利藍(lán)、異硫藍(lán)、亞甲藍(lán)和納米炭)、核素法、染料聯(lián)合核素法及熒光示蹤法,運(yùn)用最廣泛的示蹤方法為藍(lán)染法聯(lián)合核素法。SLNB技術(shù)能夠準(zhǔn)確地進(jìn)行乳腺癌腋窩淋巴結(jié)分期,對(duì)于臨床檢查腋窩淋巴結(jié)無(wú)明確轉(zhuǎn)移的患者,進(jìn)行SLNB后,淋巴結(jié)陰性的患者可以免除腋窩淋巴結(jié)清掃,以減少上肢水腫等并發(fā)癥的發(fā)生;若SLNB陽(yáng)性,可進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃。

    (2)腋窩淋巴結(jié)清掃:腋窩淋巴結(jié)清掃的指征包括:①臨床腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性且經(jīng)穿刺/手術(shù)活檢證實(shí)有轉(zhuǎn)移的患者;②前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性,且不符合ACOSOG Z0011入組標(biāo)準(zhǔn)的患者如T3、超過(guò)2枚前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性以及需全部乳腺切除者;③近期不充分的腋窩淋巴結(jié)清掃;④前哨淋巴結(jié)驗(yàn)證試驗(yàn);⑤SLNB失?。虎轘LNB發(fā)現(xiàn)臨床可疑的淋巴結(jié);⑦T4;⑧不能施行SLNB;⑨SLNB后腋窩復(fù)發(fā)。

    通常情況下,腋窩淋巴結(jié)清掃范圍應(yīng)包括背闊肌前緣至胸小肌外側(cè)緣(Level Ⅰ)、胸小肌外側(cè)緣至胸小肌內(nèi)側(cè)緣(Level Ⅱ)的所有淋巴結(jié)。清掃腋窩淋巴結(jié)要求在10個(gè)以上,以保證能真實(shí)地反映腋窩淋巴結(jié)的狀況。只有當(dāng)LevelⅠ~Ⅱ明顯轉(zhuǎn)移或者LevelⅢ(胸小肌內(nèi)側(cè)緣至腋靜脈入口處)探及增大轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)時(shí)才需進(jìn)行Ⅰ~Ⅲ水平的全腋窩淋巴結(jié)清掃。

    4.乳房修復(fù)與重建

    乳腺癌改良根治手術(shù)后的乳房缺損與保乳術(shù)后的乳房畸形均需要整形外科進(jìn)行再造和修復(fù),且已成為乳腺癌完整治療方案中不可或缺的一個(gè)重要組成部分。乳房再造提高術(shù)后患者的生活質(zhì)量及心理滿意度。我國(guó)乳房再造的數(shù)量逐年增加,方法越來(lái)越完善,乳房再造的理念和意識(shí)被越來(lái)越多的腫瘤外科醫(yī)師所認(rèn)識(shí)和接受。

    乳房再造的腫瘤學(xué)安全性是肯定的。是否行乳房再造、再造的時(shí)機(jī)及再造方式不影響乳腺癌患者術(shù)后的生存率和生存時(shí)間。乳房再造對(duì)外科手術(shù)或腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的檢出沒(méi)有影響。

    正常情況下,乳房再造不影響術(shù)后化療的進(jìn)行。除非即刻再造術(shù)后出現(xiàn)較嚴(yán)重并發(fā)癥(如感染、切口裂開等),否則不會(huì)對(duì)化療的臨床應(yīng)用及治療效果造成顯著影響。即刻乳房再造術(shù)后輔助化療不會(huì)增加再造術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率,不會(huì)降低即刻乳房再造成功率,不會(huì)影響傷口愈合,也不會(huì)影響再造效果。但新輔助化療會(huì)增加即刻乳房再造術(shù)后皮瓣感染及壞死的發(fā)生率。化療可造成人體免疫功能下降、抗感染能力降低,化療期間不適合做任何乳房再造手術(shù)。

    無(wú)論自體組織再造,還是假體再造,均不是放射治療的禁忌癥,也不會(huì)對(duì)放療效果產(chǎn)生明顯影響。即刻乳房再造增加了術(shù)后放療野設(shè)計(jì)的技術(shù)難度,但周密設(shè)計(jì)的放療方案不影響放療效果。放療會(huì)影響再造的遠(yuǎn)期美學(xué)滿意度及總體滿意度。

    乳腺癌切除乳房再造的基本原則如下:

    (1)必須將腫瘤治療放在首位。乳房再造的任何整形外科治療都不應(yīng)推遲乳腺癌輔助治療的時(shí)間,不應(yīng)影響乳腺癌輔助治療的進(jìn)行。

    (2)必須將乳房再造納入乳腺癌的整個(gè)治療方案,醫(yī)師有義務(wù)告知患者有選擇進(jìn)行乳房再造的權(quán)利。

    (3)在乳腺切除過(guò)程中,應(yīng)在不違反腫瘤學(xué)原則的前提下,盡可能保留乳房的皮膚、皮下組織以及重要的美學(xué)結(jié)構(gòu)(如乳房下皺襞等),最大限度地為乳房再造保留條件,提高再造乳房美學(xué)效果和患者滿意度。

    (4)乳腺癌的治療應(yīng)當(dāng)在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作框架下進(jìn)行,包括放射科、乳腺外科、整形外科、影像科、病理科、心理科、核醫(yī)學(xué)科、免疫科等。

    乳房再造的術(shù)前檢查、評(píng)估和教育:術(shù)前應(yīng)對(duì)患者的條件進(jìn)行檢測(cè)與評(píng)估,分析腫瘤學(xué)情況、內(nèi)科情況、組織條件、對(duì)側(cè)乳房情況等,綜合這些條件選擇創(chuàng)傷小、手術(shù)簡(jiǎn)化、費(fèi)用少、并發(fā)癥發(fā)生率低且效果良好的手術(shù)方案。

    禁忌行乳房再造的乳腺癌類型與分期:Ⅳ期浸潤(rùn)性乳腺癌、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌。通常認(rèn)為放化療期間、放療后半年內(nèi)禁行乳房再造,對(duì)于接受過(guò)放療或準(zhǔn)備進(jìn)行放療的患者,應(yīng)謹(jǐn)慎選擇乳房再造的時(shí)機(jī)和手術(shù)方式。嚴(yán)重肥胖和吸煙、嚴(yán)重內(nèi)科疾病、外周血管疾病都是術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的重要風(fēng)險(xiǎn)因素,是乳房再造術(shù)的相對(duì)禁忌癥。

    治療周期及費(fèi)用:①乳房再造是一個(gè)序列化的治療,通常需要多次手術(shù)才能達(dá)到理想的效果。采用組織擴(kuò)張法進(jìn)行乳房再造。②即刻乳房再造在總體治療時(shí)間和費(fèi)用上較二期乳房再造具有優(yōu)勢(shì)。

    乳房再造的基本方法:包括皮膚覆蓋的再造和乳房體積的再造。皮膚覆蓋的再造方法包括組織擴(kuò)張和自體皮瓣移植等,乳房體積的再造方法包括:應(yīng)用假體、皮瓣組織瓣移植、游離自體脂肪移植等。自體組織乳房再造常用的皮瓣包括:背闊肌肌皮瓣、腹直肌肌皮瓣、腹壁下動(dòng)脈穿支皮瓣等。

    隨訪時(shí)間:乳房再造的隨訪時(shí)間應(yīng)從術(shù)后開始,至術(shù)后5年以上,根據(jù)乳房再造方式不同,定期進(jìn)行隨訪。觀察指標(biāo):包括乳腺癌的腫瘤學(xué)隨訪、乳房外形與對(duì)稱性、切口瘢痕、供區(qū)功能、假體完整性、包膜攣縮、其他并發(fā)癥。必要時(shí)還應(yīng)包括心理變化、生活質(zhì)量變化等。檢查項(xiàng)目:腫瘤學(xué)檢查、乳房體表測(cè)量值、照相、供區(qū)運(yùn)動(dòng)功能測(cè)定、乳房假體包膜攣縮分級(jí),必要時(shí)行超聲、磁共振等特殊檢查。建議指導(dǎo):乳房再造術(shù)后,應(yīng)給患者進(jìn)行詳細(xì)的術(shù)后指導(dǎo),包括日常注意事項(xiàng)、運(yùn)動(dòng)、腫瘤學(xué)檢查、復(fù)查時(shí)間等。

    (三)放射治療

    1.早期乳腺癌保乳術(shù)后放射治療

    (1)適應(yīng)癥:原則上,所有接受保乳手術(shù)的患者均需接受放射治療。對(duì)年齡>70歲、乳腺腫瘤≤2cm、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER陽(yáng)性、能接受規(guī)范內(nèi)分泌治療的女性患者,可以考慮省略保乳術(shù)后放療。

    (2)照射范圍。

    ⅰ在有條件的單位,對(duì)經(jīng)嚴(yán)格選擇的低?;颊撸梢钥紤]行部分乳腺照射,具體的患者選擇標(biāo)準(zhǔn)及治療方式參見“(三)1.(5)部分乳腺照射”章節(jié)。

    ⅱ腋窩淋巴結(jié)清掃或SLNB未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者,照射范圍為患側(cè)乳腺。

    ⅲ前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性且未行腋窩淋巴結(jié)清掃的患者,對(duì)于T1~2期、1~2個(gè)前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性的浸潤(rùn)性乳腺癌,可考慮予以全乳高位切線野放療(即切線野上界位于肱骨頭下2cm以內(nèi)),如采用調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiotherapy,IMRT)技術(shù)則需注意將低、中位腋窩與患側(cè)全乳設(shè)為一體化靶區(qū)進(jìn)行勾畫與照射;但對(duì)于不符合該標(biāo)準(zhǔn)的保乳術(shù)后患者,照射范圍建議包括患側(cè)乳房,鎖骨上及腋窩淋巴結(jié)引流區(qū)。

    ⅳ接受腋窩淋巴結(jié)清掃,陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)為1~3個(gè)的患者,為了盡可能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),原則上建議行淋巴引流區(qū)照射,可選擇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低?;颊哂枰悦獬馨鸵鲄^(qū)照射。照射范圍包括患側(cè)鎖骨上、下區(qū),內(nèi)乳照射應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況決定。年輕、激素受體(Hormone Receptor,HR)陰性、廣泛脈管癌栓、原發(fā)灶位于內(nèi)側(cè)/中央象限、組織學(xué)分級(jí)高級(jí)別等危險(xiǎn)因素的重疊可能會(huì)增加淋巴引流區(qū)照射的重要性。

    ⅴ接受腋窩淋巴結(jié)清掃且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個(gè)的患者,照射靶區(qū)需包括患側(cè)乳腺、鎖骨上/下及內(nèi)乳淋巴引流區(qū)(保證心肺安全前提下)。

    ⅵ內(nèi)乳照射目前存在爭(zhēng)議,推薦具備下列條件患者考慮行內(nèi)乳照射:①腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個(gè);②原發(fā)腫瘤位于內(nèi)象限或中央?yún)^(qū)且伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;③年齡<35歲且伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;④初診時(shí)影像學(xué)診斷內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或經(jīng)病理證實(shí)內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但未行內(nèi)乳淋巴結(jié)清掃。內(nèi)乳照射建議應(yīng)用現(xiàn)代精準(zhǔn)放療技術(shù),以便準(zhǔn)確評(píng)估心臟等正常組織照射劑量,同時(shí)把握全身治療及放療對(duì)心臟相關(guān)損傷與內(nèi)乳預(yù)防照射的獲益與風(fēng)險(xiǎn),必要時(shí)多學(xué)科充分溝通,或鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)。

    ⅶ腋窩清掃徹底的患者,不需要預(yù)防照射。腋窩放療可用于具有以下腋窩復(fù)發(fā)高危因素的患者,但需要權(quán)衡腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和放療增加淋巴水腫的風(fēng)險(xiǎn)。高危因素包括:①腋窩清掃不徹底,根據(jù)患者術(shù)前腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)負(fù)荷、術(shù)中淋巴結(jié)與周圍血管粘連情況及手術(shù)清掃的徹底程度、放療前腋窩查體及影像學(xué)綜合評(píng)估判斷淋巴結(jié)是否殘留;②淋巴結(jié)包膜外侵犯;③腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較多同時(shí)陽(yáng)性百分比高;④腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性,腋窩淋巴結(jié)清掃總數(shù)<10個(gè)。但需要區(qū)分腋窩淋巴結(jié)總數(shù)少是因?yàn)槭中g(shù)清掃不足還是病理科取材不充分,必要時(shí)與外科醫(yī)師和病理科醫(yī)師進(jìn)行溝通。

    ⅷ對(duì)接受全乳放療的患者,對(duì)符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者,建議瘤床補(bǔ)量:①浸潤(rùn)性乳腺癌:年齡≤50歲、任意級(jí)別,或51歲至70歲、高級(jí)別,或切緣陽(yáng)性;②DCIS:年齡≤50歲,或高級(jí)別,或切緣邊距<2mm,或陽(yáng)性切緣。對(duì)符合以下標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者,可考慮不行瘤床補(bǔ)量:①浸潤(rùn)性乳腺癌:年齡>70歲、激素受體陽(yáng)性、低中級(jí)別并有足夠的陰性切緣(邊距≥2mm);②DCIS:年齡>50歲、經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)、腫瘤大小≤2.5cm、低中級(jí)別、并有足夠的陰性切緣(邊距≥3mm)。對(duì)于不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者,醫(yī)師可以根據(jù)患者情況權(quán)衡利弊(腫瘤控制和美容效果),做出個(gè)體化決策。

    (3)照射技術(shù):保乳術(shù)后放療可以通過(guò)三維適形放療、固定野或旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)等照射技術(shù)進(jìn)行。無(wú)論采取何種技術(shù),推薦采用CT定位并勾畫靶區(qū),將CT圖像導(dǎo)入三維計(jì)劃治療系統(tǒng)上進(jìn)行計(jì)劃評(píng)估,以準(zhǔn)確評(píng)估靶區(qū)及危及器官的劑量分布。CT定位時(shí),應(yīng)采用鉛絲標(biāo)記患側(cè)乳腺外輪廓及乳腺原發(fā)灶手術(shù)瘢痕,以利于確定全乳腺及瘤床補(bǔ)量照射范圍。呼吸控制技術(shù),如深吸氣屏氣、俯臥定位等,可能進(jìn)一步降低正常器官,主要是心肺的照射劑量,推薦在有條件的單位中開展。

    與二維放療相比,三維適形及調(diào)強(qiáng)照射有助于改善靶區(qū)內(nèi)的劑量均勻性,降低正常組織的受照劑量,更好地處理乳腺與區(qū)域淋巴結(jié)照射野的銜接,在乳腺體積大、需要進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)照射的情況下更有優(yōu)勢(shì),但增加了計(jì)劃設(shè)計(jì)的復(fù)雜程度。推薦根據(jù)患者的病情、照射范圍及合并癥情況等個(gè)體化地選擇照射技術(shù)。

    乳腺瘤床補(bǔ)量可采用術(shù)中放療、組織間插植、電子線或X線外照射等方式實(shí)現(xiàn)。推薦外科醫(yī)師在腫瘤切緣放置鈦夾,為瘤床補(bǔ)量提供參照。

    (4)照射劑量及分割模式:推薦全乳±區(qū)域淋巴結(jié)的照射劑量為50Gy/2Gy/25f。外照射瘤床補(bǔ)量可序貫于全乳放療后,序貫照射劑量為10~16Gy/2Gy/5~8f;在有經(jīng)驗(yàn)的單位,可以考慮瘤床同步加量照射,如瘤床同步照射劑量60Gy/2.4Gy/25f。對(duì)僅行全乳照射的患者,推薦可給予大分割放療40Gy/15f或42.5Gy/16f;在有經(jīng)驗(yàn)的單位,也可采用43.5Gy/15f/3w的分割模式。外照射瘤床補(bǔ)量序貫于全乳大分割放療后,可采用常規(guī)分割模式10~16Gy/2Gy/5~8f或大分割模式 10~12.5Gy/4~5f;在有經(jīng)驗(yàn)的單位,也可采用大分割序貫補(bǔ)量模式8.7Gy/3f。推薦開展針對(duì)瘤床同步大分割加量模式的臨床研究,如瘤床同步照射劑量49.5Gy/15f。

    在有經(jīng)驗(yàn)的單位,對(duì)于行全乳+區(qū)域淋巴結(jié)照射的患者,可考慮采用大分割照射模式,照射劑量與全乳大分割照射相同。

    (5)部分乳腺照射:數(shù)項(xiàng)研究提示,在低危乳腺癌保乳術(shù)后患者中,部分乳腺照射可能獲得與全乳照射相同的療效。目前鼓勵(lì)患者參加部分乳腺照射相關(guān)的臨床試驗(yàn);除臨床試驗(yàn)外,接受部分乳腺照射的患者需要嚴(yán)格選擇,在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心結(jié)合自身的技術(shù)條件和患者意愿有序開展,推薦適應(yīng)癥如下:①年齡≥50歲;②浸潤(rùn)性癌腫瘤大小≤3cm(T1、小T2),陰性切緣≥2mm;③單純低-中級(jí)別DCIS、篩查發(fā)現(xiàn)、腫瘤大小≤2.5cm、陰性切緣≥3mm;④SLNB或腋窩淋巴結(jié)清掃證實(shí)為N0;⑤單中心病灶;⑥無(wú)淋巴血管侵犯;⑦無(wú)廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌成分;⑧未接受新輔助化療;⑨最好是ER陽(yáng)性且排除浸潤(rùn)性小葉癌(非必須條件)。

    部分乳腺照射可以通過(guò)術(shù)中放療、近距離插植或外照射進(jìn)行。照射范圍為乳腺瘤床。推薦的照射劑量包括:術(shù)中放療20Gy,單次完成;近距離插植34Gy/3.4Gy/10f,每天2次,間隔至少6小時(shí),總治療時(shí)間5天,或者其他等效生物分割劑量模式;外照射38.5Gy/10f,每天2次,5天完成。RAPID研究的隨訪結(jié)果提示,外照射這種分割方式進(jìn)行部分乳腺放療的晚期美容效果相對(duì)較差,考慮到國(guó)內(nèi)加速器相對(duì)不足的實(shí)際情況,也可采用38.5Gy/10f每天1次或40Gy/10f每天1次的照射模式。

    2.改良根治術(shù)后放射治療

    (1)適應(yīng)癥:符合以下任一條件的改良根治術(shù)后患者,應(yīng)考慮給予術(shù)后輔助放療:①原發(fā)腫瘤最大直徑>5cm,或腫瘤侵及乳腺皮膚、胸壁。②腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個(gè),或存在鎖骨上或內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。③原發(fā)腫瘤分期T1~2且腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1~3個(gè)的患者,推薦在改良根治術(shù)后接受放射治療。但對(duì)其中的無(wú)明顯高危復(fù)發(fā)因素,即年齡≥50歲、腫瘤分級(jí)Ⅰ~Ⅱ級(jí)、無(wú)脈管瘤栓、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)1個(gè)、激素受體陽(yáng)性的患者,可考慮省略放療。④對(duì)改良根治術(shù)前接受新輔助化療的患者,術(shù)后放療指證參見“三、1.新輔助化療后術(shù)后放射治療”章節(jié)。

    (2)照射范圍。

    ⅰ需要接受改良根治術(shù)后放療的患者,照射范圍應(yīng)包括胸壁及鎖骨上下區(qū)。

    ⅱ內(nèi)乳照射目前存在爭(zhēng)議,推薦具備下列條件患者考慮行內(nèi)乳照射:①腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個(gè);②原發(fā)腫瘤位于內(nèi)象限或中央?yún)^(qū)且伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;③年齡<35歲且伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;④初診時(shí)影像學(xué)診斷內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或經(jīng)病理證實(shí)內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但未行內(nèi)乳淋巴結(jié)清掃。內(nèi)乳照射建議應(yīng)用現(xiàn)代精準(zhǔn)放療技術(shù),以便準(zhǔn)確評(píng)估心臟等正常組織照射劑量,同時(shí)把握全身治療及放療對(duì)心臟相關(guān)損傷與內(nèi)乳預(yù)防照射的獲益與風(fēng)險(xiǎn),必要時(shí)多學(xué)科充分溝通,或鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)。

    ⅲ對(duì)腋窩淋巴結(jié)清掃徹底的患者,放療靶區(qū)不推薦包括患側(cè)腋窩;對(duì)SLNB后發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,但未行腋窩清掃或腋窩清掃不徹底的患者,放療靶區(qū)應(yīng)考慮包括腋窩。

    (3)照射技術(shù):改良根治術(shù)后放療可以通過(guò)二維照射、三維適形放療、固定野或旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)等照射技術(shù)進(jìn)行。無(wú)論采取何種技術(shù),均推薦采用CT定位并勾畫靶區(qū)及危及器官,將CT圖像導(dǎo)入三維計(jì)劃治療系統(tǒng)上進(jìn)行個(gè)體化計(jì)劃評(píng)估,以準(zhǔn)確評(píng)估靶區(qū)及危及器官的劑量分布。同時(shí),無(wú)論采取何種照射技術(shù),應(yīng)注意在胸壁表面增加組織補(bǔ)償物(40%~60%照射劑量),以確保足夠的皮膚劑量。

    可參照傳統(tǒng)二維照射方式設(shè)計(jì)照射野,如:鎖骨上照射可采用單前野或前后對(duì)穿野照射,內(nèi)乳淋巴引流區(qū)可采用電子線野照射,但要求鎖骨上、內(nèi)乳區(qū)90%的靶體積應(yīng)達(dá)到90%的照射劑量。胸壁可采用切線野或電子線野照射,采用電子線照射時(shí),照射范圍可參照傳統(tǒng)二維布野方式,包全手術(shù)疤痕和游離皮瓣范圍。

    與二維放療相比,三維適形及調(diào)強(qiáng)放療有助于保證靶區(qū)達(dá)到處方劑量、改善靶區(qū)內(nèi)的劑量均勻性,降低正常組織的受照劑量,更好地處理胸壁與區(qū)域淋巴結(jié)照射野的銜接,個(gè)體化地治療患者,但增加了計(jì)劃設(shè)計(jì)的復(fù)雜程度。推薦根據(jù)患者的病情、照射范圍及合并癥情況等個(gè)體化地選擇照射技術(shù)。采用適形調(diào)強(qiáng)放療時(shí),應(yīng)準(zhǔn)確勾畫靶區(qū),確保心肺安全,不顯著增加其他正常器官,如甲狀腺、健側(cè)乳腺、患側(cè)肩關(guān)節(jié)等的受照劑量。

    (4)照射劑量及分割模式:推薦的改良根治術(shù)后的照射劑量為50Gy/2Gy/25f。在有經(jīng)驗(yàn)的單位,可考慮給予大分割放療40~43.5Gy/15f/3w。

    (5)放射治療與全身治療的時(shí)序安排:對(duì)于有輔助化療指征的患者,術(shù)后放射治療應(yīng)該在完成輔助化療后開展;如果無(wú)輔助化療指征,在切口愈合良好的前提下,術(shù)后8周內(nèi)開始放射治療。輔助赫塞汀治療可以和術(shù)后放射治療同期開展。放射治療開始前,要確認(rèn)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)大于50%,同時(shí)盡可能降低心臟的照射劑量,尤其是患側(cè)為左側(cè)。輔助內(nèi)分泌治療可以與術(shù)后放射治療同期開展。

    3.特殊情況下的放射治療

    (1)新輔助化療后術(shù)后放射治療。

    ⅰ新輔助化療后保乳術(shù)后放療:對(duì)于接受新輔助化療降期后行保乳手術(shù)的患者,無(wú)論治療反應(yīng)如何,均應(yīng)行術(shù)后全乳+瘤床補(bǔ)量放療。瘤床靶區(qū)一般根據(jù)新輔助化療后保乳手術(shù)的實(shí)際切除范圍來(lái)確定,必要時(shí)也應(yīng)參考化療前臨床分期及術(shù)后病理分期確定(關(guān)鍵是手術(shù)前對(duì)原發(fā)腫瘤退縮情況和方式的準(zhǔn)確評(píng)估,以及陰性切緣的保障)。新輔助化療術(shù)后病理淋巴結(jié)陽(yáng)性的所有患者或新輔助化療前初始臨床分期為Ⅲ期的患者,術(shù)后常規(guī)行全乳聯(lián)合淋巴引流區(qū)照射。對(duì)于初始分期Ⅱ期區(qū)域淋巴結(jié)陽(yáng)性的cN 1期患者,在新輔助化療后達(dá)ypN 0期者,原則上仍需行術(shù)后全乳聯(lián)合淋巴引流區(qū)照射;臨床實(shí)踐中也可以選取一些低?;颊哂枰灾?jǐn)慎地個(gè)體化免除淋巴引流區(qū)照射,如原發(fā)灶和腋窩淋巴結(jié)新輔助化療后均達(dá)pCR,年齡>40歲,不合并相關(guān)病理危險(xiǎn)因素(如組織學(xué)3級(jí)、脈管癌栓、激素受體陰性等)。

    新輔助化療后保乳術(shù)后的預(yù)防放療劑量,參照前述無(wú)新輔助化療情況。

    ⅱ新輔助化療后改良根治術(shù)后放療:新輔助化療后的輔助放療決策尚無(wú)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果可以參考,目前推薦為結(jié)合患者新輔助治療前的臨床分期和新輔助化療后的病理分期,結(jié)合患者、腫瘤特征,進(jìn)行放療決策。放療指征如下:①新輔助化療前初始分期為Ⅲ期及新輔助后腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者,推薦術(shù)后放療;②初始臨床分期為Ⅱ期(cN 1期),新輔助化療后術(shù)后病理腋窩淋巴結(jié)陰性,是否行術(shù)后放療存在爭(zhēng)議,鼓勵(lì)患者參加臨床研究。臨床上可選擇有高危因素患者行術(shù)后放療:年齡≤40歲、ypT>2cm、脈管瘤栓陽(yáng)性、預(yù)后不良的分子亞型(激素受體陰性、HER2陽(yáng)性且未行靶向治療)等。

    新輔助化療后放療的照射范圍、劑量及分割模式和未接受新輔助治療的改良根治術(shù)后放療基本相同。初診局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer,LABC)新輔助化療后術(shù)后放療時(shí)需要注意,明顯皮膚受侵或診斷為炎性乳癌的LABC,可以考慮在全胸壁照射50Gy分25次后,對(duì)游離皮瓣范圍的胸壁給予補(bǔ)量照射10~16Gy;放療時(shí)可增加皮膚表面填充物的使用次數(shù),保證皮膚劑量充分。初診時(shí)有鎖骨上或內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者,在局部區(qū)域預(yù)防照射后應(yīng)對(duì)原鎖骨上或內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位加量照射。如果化療后鎖骨上或內(nèi)乳淋巴結(jié)達(dá)到完全緩解,加量10Gy分5次;如果化療后鎖骨上或內(nèi)乳淋巴結(jié)仍有殘存,加量16~20Gy分8~10次。要求患者初診基線評(píng)估時(shí)行CT檢查明確最初的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位,并穿刺明確病理學(xué)診斷,為后續(xù)放療確定補(bǔ)量照射范圍提供參考。

    (2)乳腺重建術(shù)后放射治療:全乳切除術(shù)后乳房重建患者的放療指征與相同分期、未做重建的患者一樣,但在決策時(shí)需要額外權(quán)衡重建植入物的放療并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)以及重建對(duì)放療技術(shù)的挑戰(zhàn)。自體重建組織可以很好地耐受放療,放療未增加自體重建患者的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。由于放療后可能會(huì)導(dǎo)致自體植入物組織萎縮,可以在手術(shù)時(shí)將重建乳房體積設(shè)計(jì)略大于對(duì)側(cè)乳腺。假體重建的使用逐年上升,放療增加假體包膜攣縮風(fēng)險(xiǎn),降低美容效果。分階段重建時(shí),放療介入時(shí)機(jī)可以在永久假體植入之前或之后。在永久假體植入之前放療,直接照射組織擴(kuò)張器,對(duì)后續(xù)的假體包膜攣縮影響小,但重建失敗率增高。在永久假體植入之后放療,重建失敗率低,但包膜攣縮并發(fā)癥增加。此外,放療介入時(shí)機(jī)的選擇還需要考量因植入永久假體手術(shù)而導(dǎo)致的放療延遲對(duì)腫瘤療效影響,對(duì)復(fù)發(fā)高危患者最好不要過(guò)長(zhǎng)延遲放療。在永久假體植入之前放療的患者,為提高重建成功率,放療定位前需要完成擴(kuò)張器注水程序保證充分的組織擴(kuò)張,直到放療結(jié)束都不允許往擴(kuò)張器內(nèi)注入或者抽出鹽水,以保證靶區(qū)的體積和位置始終一致。放療需要照射同側(cè)胸壁+區(qū)域淋巴引流區(qū),淋巴引流區(qū)照射原則同未做重建的患者。放療劑量采用常規(guī)分割50Gy分25次,5周完成。傳統(tǒng)的根治術(shù)將會(huì)有5%~10%的腺體殘留,皮下組織內(nèi)豐富的淋巴管網(wǎng)是腫瘤轉(zhuǎn)移至腋窩或內(nèi)乳淋巴結(jié)的重要途徑,這些均是重建術(shù)后胸壁放療的重要靶區(qū)。因?yàn)槲恢帽頊\,部分靶區(qū)位于劑量建成區(qū),放療計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)特別注意,在有擺位誤差的情況下,照射野包全靶區(qū)。根據(jù)所使用放療技術(shù)的建成區(qū)范圍,推薦在胸壁皮膚表面墊組織填充物照射10~15次,以保證靶區(qū)劑量充分。

    (3)局部區(qū)域復(fù)發(fā)后的放射治療:胸壁和鎖骨上淋巴引流區(qū)是乳腺癌根治術(shù)或改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)最常見的部位。胸壁單個(gè)復(fù)發(fā)原則上手術(shù)切除腫瘤后進(jìn)行放射治療;若手術(shù)無(wú)法切除,應(yīng)先進(jìn)行放射治療。既往未做過(guò)放射治療的患者,放射治療范圍應(yīng)包括全部胸壁和鎖骨上/下區(qū)域。鎖骨上復(fù)發(fā)的患者如既往未進(jìn)行術(shù)后放射治療,照射靶區(qū)需包括患側(cè)全胸壁及鎖骨上淋巴引流區(qū)。如腋窩或內(nèi)乳淋巴結(jié)無(wú)復(fù)發(fā),無(wú)需預(yù)防性照射腋窩和內(nèi)乳區(qū)。預(yù)防部位的放射治療劑量為DT45~50Gy/25f/5w,復(fù)發(fā)部位縮野補(bǔ)量至DT60~66Gy/30~33f/6~6.5w。既往做過(guò)放射治療的復(fù)發(fā)患者,需要參考腫瘤復(fù)發(fā)間隔時(shí)間、首程放療的劑量范圍和不良反應(yīng)程度,以及再程放療的可能療效和不良反應(yīng),來(lái)決定是否進(jìn)行再程放療。再程放療時(shí),僅照射復(fù)發(fā)腫瘤部位,不推薦大范圍預(yù)防照射。

    局部區(qū)域復(fù)發(fā)患者在治療前需取得復(fù)發(fā)灶的細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)診斷。

    (四)化療

    1.乳腺癌輔助化療

    對(duì)患者基本情況(年齡、月經(jīng)狀況、血常規(guī)、重要器官功能、有無(wú)其他疾病等)、腫瘤特點(diǎn)(病理類型、分化程度、淋巴結(jié)狀態(tài)、HER2及激素受體狀況、有無(wú)脈管瘤栓等)、治療手段(如化療、內(nèi)分泌治療、靶向藥物治療等)進(jìn)行綜合分析,醫(yī)師根據(jù)治療的耐受性、術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤分子分型和治療敏感性選擇相應(yīng)治療,并權(quán)衡治療給患者帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)-受益,若接受化療的患者受益有可能大于風(fēng)險(xiǎn),可進(jìn)行術(shù)后輔助化療。乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的分層見附件8;乳腺癌分子分型的判定見附件9。

    (1)適應(yīng)癥:①腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性。②對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較少(1~3個(gè))的絕經(jīng)后患者,如果具有受體陽(yáng)性、HER2陰性、腫瘤較小、腫瘤分級(jí)Ⅰ級(jí)等其他多項(xiàng)預(yù)后較好的因素,或者患者無(wú)法耐受或不適合化療,也可考慮單用內(nèi)分泌治療。③對(duì)淋巴結(jié)陰性乳腺癌,術(shù)后輔助化療只適用于那些具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者(患者年齡<35歲、腫瘤直徑>2cm、腫瘤分級(jí)Ⅱ~Ⅲ級(jí)、脈管瘤栓、HER2陽(yáng)性、ER/PR陰性等)。

    (2)相對(duì)禁忌癥:①妊娠期:妊娠早期患者通常禁用化療,妊娠中期患者應(yīng)慎重選擇化療。②明顯衰竭或惡病質(zhì)。③患者拒絕術(shù)后輔助化療。④有嚴(yán)重感染、高熱、水電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)的患者。⑤胃腸道梗阻或穿孔者。⑥骨髓儲(chǔ)備功能低下,治療前白細(xì)胞≤3.5×109/L,血小板≤80×109/L者。⑦心血管、肝腎功能損害者。

    (3)輔助化療方案的選擇:常用的輔助化療方案見附件10。

    ⅰ常用方案:①以蒽環(huán)類為主的方案,如AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺),EC(表柔比星/環(huán)磷酰胺)。雖然吡柔比星(THP)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限,但在我國(guó)臨床實(shí)踐中,用吡柔比星代替多柔比星也是可行的,THP推薦劑量為40~50mg/m2。②蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)合方案,例如TAC(T:多西他賽)。③蒽環(huán)類與紫杉類序貫方案,例如AC→紫杉醇(每周1次),AC→多西他賽(每3周1次),劑量密集型AC續(xù)貫紫杉醇(每2周1次),劑量密集型AC續(xù)貫紫杉醇(每周1次)。④不含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療方案:TC方案(多西他賽/環(huán)磷酰胺4或6個(gè)療程),適用于有一定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者。⑤卡培他濱的強(qiáng)化(聯(lián)合或序貫)可考慮在三陰性乳腺癌中使用。

    ⅱHER2陽(yáng)性乳腺癌:常用方案參見乳腺癌術(shù)后輔助抗HER2靶向治療部分中的相應(yīng)內(nèi)容。

    (4)注意事項(xiàng):①早期乳腺癌輔助化療的目的是爭(zhēng)取治愈,所以強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的化療。②化療時(shí)應(yīng)注意化療藥物的給藥順序、輸注時(shí)間和劑量強(qiáng)度,嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明和配伍禁忌使用。③根據(jù)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、耐受程度、患者意愿及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)選擇化療方案,并制定預(yù)防嘔吐、骨髓抑制的支持方案。④不同化療方案的周期數(shù)不同,一般為4~8個(gè)周期。若無(wú)特殊情況,不建議減少周期數(shù)和劑量。70歲以上患者需個(gè)體化考慮輔助化療。⑤輔助化療一般不與內(nèi)分泌治療或放療同時(shí)進(jìn)行,化療結(jié)束后再開始內(nèi)分泌治療,放療與內(nèi)分泌治療可先后或同時(shí)進(jìn)行。⑥一般推薦首次給藥劑量應(yīng)按推薦劑量使用,若有特殊情況需調(diào)整時(shí),通常不低于推薦劑量的85%,后續(xù)給藥劑量應(yīng)根據(jù)患者的具體情況和初始治療后的不良反應(yīng),可以1次下調(diào)20%~25%。每個(gè)輔助化療方案一般僅允許劑量下調(diào)2次。⑦激素受體陰性的絕經(jīng)前患者,在輔助化療期間可考慮使用卵巢功能抑制藥物保護(hù)患者的卵巢功能。推薦化療前1~2周給藥,化療結(jié)束后2周給予最后一劑藥物。⑧蒽環(huán)類藥物有心臟毒性,使用時(shí)須評(píng)估LVEF,一般每3個(gè)月1次。⑨所有化療患者均需要先行簽署化療知情同意書。

    2.新輔助化療

    新輔助化療是指為降低腫瘤臨床分期,提高切除率和保乳率,在手術(shù)或手術(shù)加局部放射治療前,首先進(jìn)行全身化療。

    (1)適應(yīng)癥:①不可手術(shù)降期為可手術(shù),臨床分期為ⅢA(不含T3、N1、M0)、ⅢB、ⅢC。②期望降期保乳患者,臨床分期為ⅡA、ⅡB、ⅢA(僅T3、N1、M0)期,除了腫瘤大小以外,符合保乳手術(shù)的其他適應(yīng)癥。對(duì)希望縮小腫塊、降期保乳的患者,也可考慮新輔助治療。③對(duì)不可手術(shù)的隱匿性乳腺癌行新輔助治療是可行的(其中隱匿性乳腺癌定義為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀,而乳房?jī)?nèi)未能找到原發(fā)灶的乳腺癌)。

    (2)禁忌癥:①未經(jīng)組織病理學(xué)確診的乳腺癌:推薦進(jìn)行組織病理學(xué)診斷,并獲得ER、PR、HER2及Ki-67等免疫組化指標(biāo),不推薦將細(xì)胞學(xué)作為病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。②妊娠早期女性為絕對(duì)禁忌:而妊娠中、晚期女性患者應(yīng)慎重選擇新輔助化療,為相對(duì)禁忌,國(guó)外有成功應(yīng)用的個(gè)案報(bào)道。③心血管、肝腎功能顯著損害者。④原發(fā)腫瘤為廣泛原位癌成分,未能明確浸潤(rùn)癌存在者需謹(jǐn)慎使用。⑤腫瘤臨床無(wú)法觸及或無(wú)法評(píng)估。⑥患者拒絕術(shù)前新輔助治療。⑦有嚴(yán)重感染、高熱、水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂的患者。⑧骨髓儲(chǔ)備不足,治療前中性粒細(xì)胞≤1.5×109/L,血小板≤75×109/L者。

    (3)新輔助化療方案的選擇。

    ⅰ對(duì)于HR陽(yáng)性/HER2陰性的乳腺癌患者,有降期或保乳等需求的,優(yōu)先推薦輔助化療提前到新輔助階段。

    ⅱ對(duì)于HER2陽(yáng)性和三陰性乳腺癌患者,可適當(dāng)放寬新輔助治療適應(yīng)癥,通過(guò)新輔助治療早期評(píng)價(jià)治療療效,并通過(guò)術(shù)后是否病理完全緩解制定升/降階梯輔助治療。

    ⅲ對(duì)于HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者,符合新輔助適應(yīng)癥的,應(yīng)采用含蒽環(huán)聯(lián)合紫杉方案或非蒽環(huán)方案聯(lián)合曲妥珠單抗±帕妥珠單抗進(jìn)行新輔助治療。加用帕妥珠單抗會(huì)進(jìn)一步提高pCR率,在HR陰性、淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者獲益更多。

    ⅳ對(duì)于三陰性乳腺癌患者,新輔助推薦含蒽環(huán)類和紫杉類的常規(guī)方案。鉑類可作為三陰性患者新輔助治療方案的一部分,以增加腫瘤退縮的概率和pCR的可能性,但決策加鉑類應(yīng)該權(quán)衡潛在的獲益與傷害,因?yàn)槲幢剞D(zhuǎn)化為DFS的遠(yuǎn)期獲益。單純BRCA1/2致病或疑似致病性突變,不足以成為選擇含鉑治療的理由。對(duì)于有心臟基礎(chǔ)疾患的患者,可以考慮單純紫杉類+鉑類的新輔助治療。PD-1/PD-L1抗體在國(guó)內(nèi)尚未獲得相關(guān)適應(yīng)癥,遠(yuǎn)期毒性和獲益未明,不常規(guī)推薦在該類患者新輔助治療中添加免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

    (4)注意事項(xiàng):①化療前必須對(duì)乳腺原發(fā)灶行空芯針活檢明確組織學(xué)診斷及免疫組化檢查,區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可以采用細(xì)胞學(xué)診斷。②明確病理組織學(xué)診斷后實(shí)施新輔助化療。③不建議Ⅰ期患者選擇新輔助化療。④在治療有反應(yīng)或疾病穩(wěn)定的患者中,推薦手術(shù)前用完所有的既定周期數(shù)。⑤應(yīng)從體檢和影像學(xué)2個(gè)方面評(píng)價(jià)乳腺原發(fā)灶和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶療效,按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)RECIST或WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。⑥無(wú)效時(shí)暫停該化療方案,改用手術(shù)、放射治療或者其他全身治療措施(更換化療方案或改行新輔助內(nèi)分泌治療)。⑦新輔助化療后,即便臨床上腫瘤完全消失,也必須接受既定的后續(xù)手術(shù)治療,根據(jù)個(gè)體情況選擇乳腺癌根治術(shù)、乳腺癌改良根治術(shù)或保留乳房手術(shù)。⑧術(shù)后輔助化療應(yīng)根據(jù)術(shù)前新輔助化療的周期、療效及術(shù)后病理檢查結(jié)果確定治療方案。⑨推薦根據(jù)化療前的腫瘤臨床分期來(lái)決定是否需要輔助放療及放療范圍。

    (5)全身處理:對(duì)于新輔助化療未達(dá)到pCR的患者(已完成足療程的新輔助治療),尤其是三陰性乳腺癌患者,可考慮術(shù)后追加6~8個(gè)療程卡培他濱治療;HER2陽(yáng)性患者,優(yōu)先考慮采用T-DM1強(qiáng)化輔助治療的方式,也可采用繼續(xù)完成曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗共1年的方式。無(wú)論是否達(dá)到pCR,部分研究顯示特定人群奈拉替尼延長(zhǎng)治療1年可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于HR陽(yáng)性的患者,需要給予內(nèi)分泌治療,內(nèi)分泌治療是否需要強(qiáng)化,以及強(qiáng)化的方式可主要依據(jù)患者新輔助前的狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。

    3.晚期乳腺癌化療

    晚期乳腺癌的主要治療目的不是治愈患者,而是提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。治療手段以化療和內(nèi)分泌治療為主,必要時(shí)考慮手術(shù)或放射治療等其他治療方式。根據(jù)原發(fā)腫瘤特點(diǎn)、既往治療、無(wú)病生存期、轉(zhuǎn)移部位、進(jìn)展速度、患者狀態(tài)等多方面因素,因時(shí)制宜、因人制宜,選擇合適的綜合治療手段,個(gè)體化用藥。

    有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)表現(xiàn)的乳腺癌患者的分期評(píng)估檢查包括病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部X線或CT、腹部超聲、骨顯像等。對(duì)疼痛或骨顯像異?;颊咝泄堑姆派鋵W(xué)檢查,還可考慮腹部診斷性CT或MRI、頭顱CT或MRI。通常不建議使用PET-CT對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估,在其他檢查結(jié)果不確定或可疑時(shí)PET-CT是可選擇的。腫瘤轉(zhuǎn)移灶或第一復(fù)發(fā)灶的活檢應(yīng)作為晚期乳腺癌患者病情評(píng)估的一部分,同時(shí)檢測(cè)ER、PR、HER2、Ki-67等分子標(biāo)志物,以制訂針對(duì)性治療方案。

    (1)符合下列某一條件的患者可考慮化療:①ER/PR陰性或低表達(dá)。②內(nèi)臟危象或有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。③ER/PR陽(yáng)性內(nèi)分泌治療耐藥者(特別是原發(fā)性耐藥)。

    (2)化療藥物與方案:晚期乳腺癌常用化療方案見附件11。

    晚期乳腺癌常用的化療藥物包括蒽環(huán)類、紫杉類、長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱、鉑類等。應(yīng)根據(jù)疾病的范圍、腫瘤的分子特征、既往治療及患者的特點(diǎn)來(lái)制訂個(gè)體化的化療方案。制訂方案時(shí)應(yīng)充分考慮患者的意愿,疾病的不可治愈性,平衡生活質(zhì)量和生存期。在疾病發(fā)展的不同階段合理選擇單藥或聯(lián)合化療。

    ⅰ單藥化療:對(duì)腫瘤發(fā)展相對(duì)較慢,腫瘤負(fù)荷不大,無(wú)明顯癥狀,特別是老年耐受性較差的患者優(yōu)選單藥化療。

    蒽環(huán)類(紫杉類)治療失敗的常用定義為使用蒽環(huán)類(紫杉類)解救化療過(guò)程中發(fā)生疾病進(jìn)展,或輔助治療結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。對(duì)于既往蒽環(huán)類治療失敗的患者,通常首選以紫杉類(如紫杉醇、多西他賽及白蛋白結(jié)合型紫杉醇)為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合方案;對(duì)于既往蒽環(huán)類和紫杉類治療均失敗的患者,目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化療方案,可考慮其他單藥或聯(lián)合方案。

    常用的單藥包括:蒽環(huán)類,如多柔比星、表柔比星、吡柔比星及聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星;紫杉類,如紫杉醇、多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇;抗代謝藥如卡培他濱、吉西他濱等;非紫杉類微管形成抑制劑,如長(zhǎng)春瑞濱、艾立布林、優(yōu)替德隆等;依托泊苷膠囊、環(huán)磷酰胺片等口服方便,可以作為后線治療的選擇。

    ⅱ聯(lián)合化療:適合病情進(jìn)展較快,腫瘤負(fù)荷較大或癥狀明顯的患者。聯(lián)合化療方案的選擇多種多樣,主要基于既往循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)、聯(lián)合藥物之間的相互作用、聯(lián)合藥物的毒性譜、患者的個(gè)體狀態(tài)來(lái)綜合制定,不推薦聯(lián)合三種或三種以上的化療藥物。

    ①對(duì)于三陰性乳腺癌,可選擇GP方案(吉西他濱聯(lián)合順鉑)、GC方案(吉西他濱聯(lián)合卡鉑)、AP方案(白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑/卡鉑)、PC方案(其他紫杉類藥物聯(lián)合卡鉑/順鉑)。②單藥或聯(lián)合化療均可在循證證據(jù)支持下聯(lián)合靶向治療。③聯(lián)合化療時(shí),是采用持續(xù)方式還是4~8個(gè)療程后停藥或維持治療需權(quán)衡療效、藥物不良反應(yīng)和患者生活質(zhì)量。④對(duì)多程化療失敗的患者無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療,鼓勵(lì)患者參加新藥臨床試驗(yàn)或?qū)ΠY支持治療。對(duì)于三陰性乳腺癌,sacituzumab govitecan是一種重要的靶向治療選擇,已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn),但尚在中國(guó)開展臨床研究。⑤對(duì)HER2陽(yáng)性患者,化療同時(shí)應(yīng)聯(lián)合抗HER2靶向藥物。

    ⅲ維持化療:對(duì)完成了4~6周期化療,治療有效、耐受性較好的患者,可以持續(xù)治療至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。聯(lián)合化療有效但不能耐受或無(wú)意愿繼續(xù)聯(lián)合化療者可考慮維持治療,可選擇原先聯(lián)合方案中的一個(gè)單藥化療維持,激素受體陽(yáng)性者還可考慮內(nèi)分泌±靶向治療維持。維持治療中應(yīng)該加強(qiáng)患者管理,定期評(píng)估療效和不良反應(yīng)。

    (五)內(nèi)分泌治療

    1.輔助內(nèi)分泌治療

    (1)適應(yīng)癥。

    ⅰ激素受體ER和/或PR陽(yáng)性的浸潤(rùn)性乳腺癌患者,皆應(yīng)接受術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療。依據(jù)最新ASCO/CAP指南,盡管ER免疫組織化學(xué)染色為1%~100%的腫瘤皆被視為ER陽(yáng)性,但ER免疫組織化學(xué)染色為1%~10%為ER低表達(dá)。ER低表達(dá)的生物學(xué)行為通常與ER陰性乳腺癌相似,在術(shù)后輔助內(nèi)分泌中的獲益較少,在做治療決策時(shí)也應(yīng)當(dāng)考慮到這一點(diǎn)。

    ⅱ原位癌患者如出現(xiàn)以下情況可考慮行5年內(nèi)分泌治療:①保乳手術(shù)后需要放療患者,特別是其中激素受體陽(yáng)性的DCIS;②僅行局部切除DCIS患者;③行乳腺全切患者,用于預(yù)防對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生。

    (2)禁忌癥:①使用內(nèi)分泌藥物有禁忌的患者:有深部靜脈血栓或肺栓塞史者。②嚴(yán)重肝腎功能損傷者慎用。③孕婦及既往應(yīng)用內(nèi)分泌治療藥物過(guò)敏者。

    (3)藥物選擇:①絕經(jīng)前患者輔助內(nèi)分泌治療首選他莫昔芬。②對(duì)于中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)前患者(具體需綜合考量年齡、腫塊大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、Ki-67增殖指數(shù)等,具體可參見《中國(guó)早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2018年版)》)推薦在輔助內(nèi)分泌治療中應(yīng)用卵巢抑制劑。對(duì)于年輕的(<35歲)的乳腺癌患者,更推薦卵巢功能抑制加芳香化酶抑制劑。他莫昔芬或芳香化酶抑制劑加卵巢切除或卵巢抑制治療5年。③他莫昔芬治療期間,如果患者已經(jīng)絕經(jīng),可以換用芳香化酶抑制劑。④絕經(jīng)后患者優(yōu)先選擇第三代芳香化酶抑制劑,建議起始使用。⑤不能耐受芳香化酶抑制劑的絕經(jīng)后患者,仍可選擇他莫昔芬。

    (4)注意事項(xiàng)。

    ⅰ患者應(yīng)在化療之前進(jìn)行激素水平的測(cè)定,判斷月經(jīng)狀態(tài),絕經(jīng)定義見附件12。

    ⅱ術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療的治療期限為5年,延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療需要根據(jù)患者的具體情況個(gè)體化處理,需要結(jié)合腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素和患者的意愿綜合決策;對(duì)于高危絕經(jīng)前患者,若在他莫昔芬治療滿5年后患者仍未絕經(jīng),可以根據(jù)情況增加至10年,如果患者在治療過(guò)程中絕經(jīng),可考慮延長(zhǎng)芳香化酶抑制劑治療,直至完成10年的內(nèi)分泌治療。

    ⅲ輔助內(nèi)分泌治療(促黃體素釋放激素激動(dòng)劑除外)不建議與輔助化療同時(shí)使用,一般在化療之后使用,可以和放療及曲妥珠單抗治療同時(shí)使用。

    ⅳER和PR陰性的患者,不推薦進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療。

    ⅴ內(nèi)分泌治療中常見不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和管理:①在應(yīng)用他莫昔芬過(guò)程中應(yīng)注意避孕,需要對(duì)子宮內(nèi)膜進(jìn)行超聲監(jiān)測(cè),每6~12個(gè)月進(jìn)行1次婦科檢查。②對(duì)于應(yīng)用芳香化酶抑制劑患者應(yīng)監(jiān)測(cè)骨密度和補(bǔ)充鈣劑及維生素D。對(duì)于嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患者可進(jìn)行正規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療。③患者在接受芳香化酶抑制劑治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血脂,必要時(shí)應(yīng)給予血脂異常患者相應(yīng)的治療。對(duì)于在內(nèi)分泌治療中嚴(yán)重的不良反應(yīng)需要考慮停藥或者更換治療方案。

    2.晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療

    (1)首選內(nèi)分泌治療的適應(yīng)癥:①患者年齡>35歲。②無(wú)病生存期>2年(聯(lián)合部分靶向藥物時(shí)可適當(dāng)突破該界限)。③僅有骨和軟組織轉(zhuǎn)移。④無(wú)癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。⑤ER和/或PR陽(yáng)性。⑥受體不明或受體為陰性的患者,如臨床病程發(fā)展緩慢,也可以試用內(nèi)分泌治療。

    (2)藥物選擇。

    ⅰ絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療推薦:芳香化酶抑制劑包括非甾體類(阿那曲唑和來(lái)曲唑)、甾體類(依西美坦)、ER調(diào)變劑(他莫昔芬和托瑞米芬)、ER下調(diào)劑(氟維司群)、孕酮類藥物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睪酮)及大劑量雌激素(乙炔基雌二醇)。

    ⅱ絕經(jīng)前患者內(nèi)分泌治療推薦:在卵巢功能抑制基礎(chǔ)上(主要是使用促黃體素釋放激素激動(dòng)劑和手術(shù)去勢(shì)),可參照絕經(jīng)后乳腺癌處理。未行卵巢功能抑制的,可考慮ER調(diào)變劑(他莫昔芬和托瑞米芬)、孕酮類藥物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睪酮)及大劑量雌激素(乙炔基雌二醇)。

    ⅲ絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者均可考慮在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向治療(CDK4/6抑制劑、HDAC抑制劑等)。

    (3)晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療的選擇。

    ⅰ芳香化酶抑制劑聯(lián)合CDK4/6抑制劑(哌柏西利、阿貝西利)是HR陽(yáng)性/HER2陰性絕經(jīng)后(自然絕經(jīng)或手術(shù)去勢(shì))或絕經(jīng)前但經(jīng)藥物去勢(shì)后乳腺癌患者一線內(nèi)分泌治療的優(yōu)先選擇。

    ⅱ當(dāng)CDK4/6抑制劑不可及時(shí),單藥內(nèi)分泌治療也是可行的;絕經(jīng)后(自然絕經(jīng)或手術(shù)去勢(shì))患者可使用氟維司群、芳香化酶抑制劑(Aromatase Inhibitor,AI)、雌激素受體(Estrogen Receptor,ER)調(diào)變劑(他莫昔芬和托瑞米芬);絕經(jīng)前患者可使用卵巢功能抑制(Ovarian Function Suppression,OFS)聯(lián)合氟維司群、OFS聯(lián)合AI、OFS聯(lián)合ER調(diào)變劑、單純ER調(diào)變劑。

    ⅲ絕經(jīng)前患者在使用卵巢功能抑制劑后,可按照絕經(jīng)后模式處理。

    (4)晚期乳腺癌二線內(nèi)分泌治療的選擇:一線內(nèi)分泌治療失敗后,非內(nèi)臟危象的患者仍然可以選擇二線內(nèi)分泌治療±靶向治療。不推薦重復(fù)使用輔助治療或一線治療已被證明耐藥的內(nèi)分泌藥物。

    ⅰ對(duì)于尚未使用過(guò)CDK4/6抑制劑的患者:①氟維司群聯(lián)合CDK4/6抑制劑(哌柏西利、阿貝西利)是HR陽(yáng)性/HER2陰性絕經(jīng)后(自然絕經(jīng)或手術(shù)去勢(shì))或絕經(jīng)前但經(jīng)藥物去勢(shì)后乳腺癌患者二線內(nèi)分泌治療的優(yōu)先選擇。②甾體/非甾體芳香化酶抑制劑(±OFS)或他莫昔芬(±OFS)聯(lián)合CDK4/6抑制劑亦可選用。對(duì)于已經(jīng)使用過(guò)CDK4/6抑制劑的患者,目前并無(wú)充分證據(jù)支持CDK4/6抑制劑的跨線治療。

    ⅱ當(dāng)以上聯(lián)合的小分子靶向藥物不可及時(shí),單藥內(nèi)分泌治療也是可行的;絕經(jīng)后(自然絕經(jīng)或手術(shù)去勢(shì))患者可使用氟維司群、AI、ER調(diào)變劑(他莫昔芬和托瑞米芬);絕經(jīng)前患者可使用OFS聯(lián)合氟維司群、OFS聯(lián)合AI、OFS聯(lián)合ER調(diào)變劑、單純ER調(diào)變劑。

    (3)注意事項(xiàng):①連續(xù)兩線內(nèi)分泌治療后腫瘤進(jìn)展,通常提示內(nèi)分泌治療耐藥,應(yīng)該換用細(xì)胞毒藥物治療或進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究。②在內(nèi)分泌治療期間,應(yīng)每2~3個(gè)月評(píng)估1次療效,對(duì)達(dá)到治療有效或疾病穩(wěn)定患者應(yīng)繼續(xù)給予原內(nèi)分泌藥物維持治療,如腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展,應(yīng)根據(jù)病情決定更換其他機(jī)制的內(nèi)分泌治療藥物或改用化療等其他治療手段。

    (六)靶向治療

    目前,針對(duì)HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者可進(jìn)行靶向治療,國(guó)內(nèi)主要藥物是曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、吡咯替尼、T-DM1、拉帕替尼等。

    1.HER2陽(yáng)性的定義

    (1)HER2基因擴(kuò)增:免疫組化染色3+、FISH陽(yáng)性或者色素原位雜交法(CISH)陽(yáng)性。

    (2)HER2免疫組化染色(2+)的患者,需進(jìn)一步行FISH或CISH檢測(cè)HER2基因是否擴(kuò)增。

    ⒉注意事項(xiàng)

    (1)治療前必須獲得HER2陽(yáng)性的病理學(xué)證據(jù)。(2)曲妥珠單克隆抗體6mg/kg(首劑8mg/kg)每3周方案,或2mg/kg(首劑4mg/kg)每周方案。

    (3)首次治療后觀察4~8個(gè)小時(shí)。

    (4)一般不與阿霉素化療同期使用,但可以序貫使用。

    (5)與非蒽環(huán)類化療、內(nèi)分泌治療及放射治療可同期應(yīng)用。

    (6)曲妥珠單克隆抗體開始治療前應(yīng)檢測(cè)LVEF,使用期間每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次LVEF。治療中若出現(xiàn)LVEF<45%或低于治療前16%以上,應(yīng)暫停治療,并跟蹤監(jiān)測(cè)LVEF動(dòng)態(tài)變化,直至恢復(fù)到45%以上方可繼續(xù)用藥。若不恢復(fù),或繼續(xù)惡化或出現(xiàn)心力衰竭癥狀則應(yīng)當(dāng)終止曲妥珠單抗治療。

    3.術(shù)后輔助靶向治療

    (1)適應(yīng)癥:①原發(fā)浸潤(rùn)灶>1cm(T1c及以上)的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者推薦使用曲妥珠單抗。②原發(fā)浸潤(rùn)灶在0.6~1cm的HER2陽(yáng)性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者(T1bN0)及腫瘤更小、但腋窩淋巴結(jié)有微轉(zhuǎn)移的患者(pN1mi)可推薦使用曲妥珠單抗。③原發(fā)浸潤(rùn)灶<0.5cm(T1a)的HER2陽(yáng)性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者一般不推薦使用曲妥珠單抗,但伴有高危因素的患者,例如激素受體陰性、分級(jí)較高、Ki-67高等可以考慮使用。

    (2)相對(duì)禁忌癥:①治療前LVEF<40%。②患者拒絕術(shù)后輔助靶向治療。

    (3)治療方案選擇:常用治療方案見附件13。①可選擇TCH(P)、AC-TH(P)方案,對(duì)于心臟安全要求較高的患者可選擇TCH、TC4H(此處C為CTX)和wPH治療方案;對(duì)于高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者(如淋巴結(jié)陽(yáng)性)的患者,推薦曲妥珠單抗與帕妥珠單抗雙靶向治療聯(lián)合輔助化療,其中帕妥珠單抗,3周1次,劑量為420mg(首次劑量為840mg),共1年;如ER+,亦可考慮在曲妥珠單抗治療結(jié)束后,給予1年的奈拉替尼強(qiáng)化。②小腫瘤患者(腫瘤直徑≤1cm)可以選擇紫杉醇周療加曲妥珠單抗(wPH)方案治療。

    (4)注意事項(xiàng):①與蒽環(huán)類藥物同期應(yīng)用必須慎重,但可以在前、后階段序貫應(yīng)用。與非蒽環(huán)類藥物化療、內(nèi)分泌治療或放療都可同期應(yīng)用。②目前曲妥珠單克隆抗體輔助治療期限仍為1年。

    4.術(shù)前新輔助靶向治療

    HER2陽(yáng)性乳腺癌對(duì)抗HER2靶向治療敏感性高,在這部分患者的新輔助治療方案中應(yīng)包含抗HER2靶向治療。

    (1)新輔助靶向治療藥物的選擇與原則:①曲妥珠單抗、帕妥珠單抗雙靶向是目前新輔助靶向治療的首選治療策略。②對(duì)于HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者,符合新輔助適應(yīng)癥的,應(yīng)采用含蒽環(huán)聯(lián)合紫杉方案或非蒽環(huán)方案聯(lián)合曲妥珠單抗±帕妥珠單抗進(jìn)行新輔助治療。③在新輔助靶向治療中加入帕妥珠單抗可以進(jìn)一步提高病理完全緩解率,在HR陰性、淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者獲益更多。④有蒽環(huán)類藥物使用禁忌、高齡或其他心臟疾病隱患的患者可以使用不含蒽環(huán)方案如TCH(P)方案。

    (2)注意事項(xiàng):①新輔助治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)療效,按照RECIST或WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)原發(fā)灶和/或淋巴結(jié)的療效,應(yīng)用曲妥珠單抗治療期間進(jìn)展的患者在后續(xù)新輔助治療中可考慮保留曲妥珠單抗。②接受新輔助靶向治療的患者輔助階段應(yīng)補(bǔ)足輔助曲妥珠單抗±帕妥珠單抗治療至1年。③對(duì)未達(dá)到pCR的HER2陽(yáng)性患者,優(yōu)先考慮采用T-DM1強(qiáng)化輔助治療的方式,也可采用繼續(xù)完成曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗共1年的方式。無(wú)論是否達(dá)到pCR,部分研究顯示特定人群奈拉替尼延長(zhǎng)治療1年可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。④單獨(dú)新輔助靶向治療或與內(nèi)分泌治療聯(lián)用尚缺乏足夠的證據(jù),應(yīng)用應(yīng)限制于臨床研究。

    5.晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌的靶向治療選擇

    持續(xù)的抗HER2治療是HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌重要的治療原則,常用治療方案見附件14。

    (1)HER2陽(yáng)性晚期腫瘤的一線治療選擇。

    ⅰ首選曲妥珠單抗、帕妥珠單抗雙靶向治療聯(lián)合紫杉類藥物。其他可選方案包括曲妥珠單抗單靶聯(lián)合紫杉類藥物,曲妥珠單抗也可聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱等其他化療藥物。

    ⅱ對(duì)于未使用過(guò)曲妥珠單抗或符合曲妥珠單抗再使用條件(曲妥珠單抗輔助治療結(jié)束后超過(guò)1年以上復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的)的患者,應(yīng)首選以曲妥珠單抗±帕妥珠單抗為基礎(chǔ)的一線治療。而停用曲妥珠單抗至復(fù)發(fā)間隔時(shí)間≤6~12個(gè)月患者則建議選用二線抗HER2方案治療。

    ⅲ對(duì)于HER2陽(yáng)性/HR陽(yáng)性的患者,如不適合化療或病情進(jìn)展緩慢者可以考慮抗HER2治療聯(lián)合內(nèi)分泌藥物作為一線治療選擇。

    (2)經(jīng)曲妥珠單抗±帕妥珠單抗治療后疾病進(jìn)展的治療選擇。

    ⅰ曲妥珠單抗治療病情進(jìn)展后,仍應(yīng)持續(xù)使用抗HER2靶向治療。

    ⅱ當(dāng)一線治療后病情進(jìn)展時(shí)可選擇以下治療策略:①對(duì)于曲妥珠單抗±帕妥珠單抗治療失敗患者,單藥恩美曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine,T-DM1)可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間。②吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。③其他抗HER2靶向藥物:伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱等化療也可作為曲妥珠單抗非耐藥患者的抗HER2治療選擇之一。單純兩種靶向藥物的聯(lián)合(如拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗)也有證據(jù)改善OS。④曲妥珠單抗允許進(jìn)行跨線治療。⑤多線抗HER2治療失敗,無(wú)法獲得進(jìn)一步治療的,建議參加臨床研究。

    (3)注意事項(xiàng)。①曲妥珠單抗、帕妥珠單抗:治療前LVEF<50%。應(yīng)用前應(yīng)進(jìn)行心功能基線評(píng)估,對(duì)于心血管事件高危人群應(yīng)盡量避免使用。②同時(shí)進(jìn)行蒽環(huán)類藥物化療。應(yīng)盡量避免同時(shí)使用蒽環(huán)類等具有協(xié)同損害效應(yīng)的藥物。③治療過(guò)程中應(yīng)定期進(jìn)行心功能評(píng)估,若LVEF較基線下降≥15%或低于正常范圍且下降≥10%,應(yīng)暫停抗HER2治療,于3~4周內(nèi)復(fù)查L(zhǎng)VEF,再次評(píng)估是否能繼續(xù)抗HER2治療。④T-DM1:基線及用藥期間應(yīng)行血小板規(guī)范監(jiān)測(cè),若出現(xiàn)血小板減少應(yīng)及時(shí)減量或停藥。出現(xiàn)2級(jí)及以上血小板減少時(shí)應(yīng)警惕發(fā)展為持續(xù)性血小板減少癥的可能,若常規(guī)升血小板治療效果不佳,應(yīng)及時(shí)請(qǐng)??漆t(yī)師會(huì)診并處理。⑤吡咯替尼:用藥前應(yīng)針對(duì)腹瀉等不良反應(yīng)及管理方案進(jìn)行患者教育,用藥期間應(yīng)對(duì)腹瀉進(jìn)行監(jiān)測(cè)和管理。

    (七)中醫(yī)治療

    中醫(yī)藥有助于減輕放療、化療、內(nèi)分泌治療的副作用和不良反應(yīng),調(diào)節(jié)患者免疫功能和體質(zhì)狀況,改善癌癥相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量,可能延長(zhǎng)生存期,可以作為乳腺癌治療的重要輔助手段。

    內(nèi)傷情志、痰瘀互結(jié)、正氣虧虛是乳腺癌的主要病因、病機(jī),疏肝解郁、化痰散瘀、調(diào)補(bǔ)氣血、滋補(bǔ)肝腎是相應(yīng)主要治法。在辨證論治法則基礎(chǔ)上,采用中藥湯劑治療是中醫(yī)治療的主要方式。此外,秉承中醫(yī)外科治療思想,以“陰證”“陽(yáng)證”論治乳腺癌是臨床常用方法。小金丸和西黃丸是治療乳腺癌“陰證”“陽(yáng)證”的代表性中成藥,臨床中得到廣泛應(yīng)用。在中醫(yī)師指導(dǎo)下正確使用中成藥,患者的安全性和耐受性均較好。

    六、診療流程

    (一)診斷流程

    (二)治療流程

    七、隨訪

    (一)臨床體檢:最初2年每4~6個(gè)月1次,其后3年每6個(gè)月1次,5年后每年1次。

    (二)乳腺超聲:每6個(gè)月1次。

    (三)乳腺X線攝影:每年1次。

    (四)X線胸片或胸部CT:每年1次。

    (五)腹部超聲:每6個(gè)月1次,3年后改為每年1次。

    (六)存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4個(gè)以上等高危因素的患者,行基線骨顯像檢查,全身骨顯像每年1次,5年后可改為每2年1次。

    (七)血常規(guī)、血液生化、乳腺癌標(biāo)志物的檢測(cè)每6個(gè)月1次,3年后每年1次。

    (八)應(yīng)用他莫昔芬的患者每年進(jìn)行1次盆腔檢查。

    附件:

    1.乳腺影像學(xué)診斷報(bào)告基本指南

    2.乳腺癌的組織學(xué)分型

    3.乳腺浸潤(rùn)性癌組織學(xué)分級(jí)

    4.乳腺癌的pTNM分期(AJCC第8版)

    5.乳腺癌病理報(bào)告內(nèi)容及基本格式

    6.乳腺癌HER2/neu FISH檢測(cè)報(bào)告基本格式

    7.保留乳房手術(shù)后美容效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

    8.乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

    9.乳腺癌分子分型

    10.常用的輔助化療方案

    11.晚期乳腺癌常用化療方案

    12.絕經(jīng)的定義

    13.術(shù)后輔助靶向治療常用治療方案

    14.晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌的靶向治療常用治療方案

    15.乳腺癌診療指南(2022年版)編寫審定專家組

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