糖尿病肢體缺血再灌注心肌損傷防治的研究進(jìn)展

薛 陽， 徐紫清， 張 杰(綜述)， 薛建軍(審校)

在下肢骨科手術(shù)中，止血帶的應(yīng)用為術(shù)者提供了清晰的視野且能減少術(shù)中失血，但在肢體恢復(fù)血運(yùn)后引起的氧自由基增加、能量代謝紊亂等一系列反應(yīng)會造成局部和遠(yuǎn)端器官的損傷，其中心臟是最容易受累的重要臟器之一[1]。糖尿病患者由于其特殊的內(nèi)環(huán)境因素，當(dāng)發(fā)生肢體缺血再灌注(ischemia reperfusion,IR)損傷時，心臟更易受損且程度較普通患者更為嚴(yán)重[2]。近年來，有較多針對糖尿病患者肢體IR心肌損傷的研究，現(xiàn)將國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 肢體IR及其發(fā)生機(jī)制

IR是指心肌組織經(jīng)過一段時間缺血，再次恢復(fù)血流供應(yīng)后，重新供應(yīng)的血流中會產(chǎn)生氧自由基和炎癥因子等有害物質(zhì)，對心肌組織中的細(xì)胞造成損傷。當(dāng)發(fā)生肢體IR時，引起局部血管損傷，促進(jìn)血管炎癥的發(fā)生和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致接受再灌注的骨骼肌出現(xiàn)比缺血前更加嚴(yán)重的損傷[3]。然而，當(dāng)發(fā)生肢體IR時，不僅局部組織會受到損傷，還可引起代謝紊亂，導(dǎo)致遠(yuǎn)端臟器受損[4]，嚴(yán)重時甚至?xí)l(fā)全身炎癥反應(yīng)和多器官功能障礙綜合征[5]。肢體IR后對心、腦、肝、腎、肺等器官均有損害[6]，且隨著再灌注的時間和程度不同，受損程度也不同。有研究結(jié)果表明，發(fā)生IR后的心肌組織內(nèi)線粒體氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，活性氧(reactive oxygen species,ROS)增加，活化MAPK-線粒體依賴性凋亡途徑，導(dǎo)致p38-MAPK和JNK-MAPK磷酸化，Bax/Bcl-2比值失衡，促進(jìn)Caspase級聯(lián)反應(yīng)和增加細(xì)胞凋亡[7]，激活HMGB1信號通路，介導(dǎo)炎性反應(yīng)發(fā)生[8]。有研究表明，當(dāng)大鼠發(fā)生肢體IR時，股動脈中HMGB1與糖基化終產(chǎn)物受體結(jié)合可以促進(jìn)血管炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，引起急性肢體IR期間的血管損傷[9]。肢體IR降低了腎皮質(zhì)線粒體中的過氧化物酶體增殖受體γ輔激活因子α及其下游基因NDUFS1和ATP50的mRNA表達(dá)水平，以及增加細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)1/2、Akt的磷酸化和血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1(SGK1)活性。同時，肢體IR還可通過增加p62蛋白豐度和阻止LC3-I轉(zhuǎn)化為LC3-II來抑制經(jīng)典自噬通道。肢體IR可通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加自噬而造成肺組織損傷，并且肺組織中髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量顯著增加，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)含量顯著降低，誘發(fā)大量炎癥因子產(chǎn)生[10-11]。G?kalp等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，將大鼠分別進(jìn)行下肢I(xiàn)R造模和肝臟IR造模，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組MDA水平均顯著增高、谷胱甘肽水平均顯著降低。除此之外，兩組細(xì)胞凋亡結(jié)果方面無顯著差異，表明肢體IR后造成的肝臟損傷和肝臟本身IR損傷同等重要。肝臟發(fā)生IR后可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生強(qiáng)氧自由基和SOD，造成中性粒細(xì)胞聚集，增加炎性因子的產(chǎn)生，升高丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和總膽紅素。此外，IR發(fā)生后還會升高Bax/Bcl-2比值，引起Akt和ERK1/2的磷酸化[13]。Bianco-Batlles等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行了2 h的雙下肢I(xiàn)R小鼠，大腦內(nèi)大量Caspase-3免疫陽性細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，肢體IR后產(chǎn)生的全身炎癥可誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥和促進(jìn)大腦凋亡，造成遠(yuǎn)端大腦的損傷。在臨床中，ERK和Akt已被證明在衰竭的心臟中會被慢性激活。Akt是再灌注損傷補(bǔ)救激酶途徑的關(guān)鍵蛋白，STAT5可作為激動因子增強(qiáng)該條途徑，在心臟保護(hù)中起到關(guān)鍵作用[15]。綜上所述，肢體IR在臨床上較為常見，其發(fā)生不僅對局部組織損傷嚴(yán)重，且波及范圍廣，影響程度深。臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視，及時進(jìn)行干預(yù)。

2 糖尿病患者肢體IR后心肌損傷

2.1糖尿病流行病學(xué)調(diào)查 糖尿病是由于相對胰島素缺乏、胰島素抵抗等原因引起的一種慢性代謝性疾病。據(jù)統(tǒng)計，全球有糖尿病患者約4.63億人，成年人糖尿病患病率約為9%[16]?！吨袊?型糖尿病防治指南(2020年版)》[17]顯示，我國18歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%，而知曉率和治愈率僅有1/3左右。由于糖尿病患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境長期處于高血糖水平，極易使血管內(nèi)皮受到損害，可危及心、腦、腎、眼、足、周圍神經(jīng)等。近60%的確診糖尿病患者沒有得到恰當(dāng)?shù)墓芾恚瑥亩黾恿瞬l(fā)癥的發(fā)生率。

2.2糖尿病心肌損傷 有研究表明，糖尿病可導(dǎo)致心臟大血管病變，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、高凝狀態(tài)和全身炎癥反應(yīng)[18]。對心肌組織預(yù)后而言，糖尿病極易致使發(fā)展為嚴(yán)重程度的心肌衰竭[19-20]。有研究在誘導(dǎo)糖尿病大鼠時發(fā)現(xiàn)，糖尿病誘導(dǎo)后的大鼠心臟出現(xiàn)左心室擴(kuò)張與心肌細(xì)胞肥大，并且發(fā)生舒張功能障礙；與對照組相比，糖尿病誘導(dǎo)大鼠心肌內(nèi)膜下和間質(zhì)區(qū)域炎癥細(xì)胞的增加、纖維化的產(chǎn)生和ROS含量的升高，且這種情況在心肌內(nèi)膜下的反應(yīng)比間質(zhì)區(qū)域更嚴(yán)重，導(dǎo)致在心肌內(nèi)膜下比間質(zhì)區(qū)更容易發(fā)生心功能不全[21]。一項研究表明，糖尿病會影響心臟正常代謝，并可致心臟自噬能量底物失調(diào)，心肌細(xì)胞內(nèi)自噬細(xì)胞被激活形成吞噬細(xì)胞，并影響溶酶體降解[22]。

2.3肢體IR后糖尿病患者的心肌損傷 糖尿病患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境長期處于高血糖的狀態(tài)下，對心肌組織和心臟功能造成了一定水平的損傷，當(dāng)肢體發(fā)生IR后，糖尿病患者更易造成心肌損傷。有研究顯示，心血管疾病并發(fā)癥逐漸成為糖尿病的主要并發(fā)癥，其病死率超過單純心血管疾病病死率的1～2倍，且心肌受損更嚴(yán)重，預(yù)后更差[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病大鼠造模過程中，糖尿病大鼠腓腸肌較非糖尿病大鼠已經(jīng)出現(xiàn)更為嚴(yán)重的線粒體損傷，糖尿病大鼠IR引發(fā)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡產(chǎn)物增加明顯高于非糖尿病大鼠的水平[24]。也有研究發(fā)現(xiàn)，相較于普通小鼠，糖尿病小鼠心肌損傷加劇，心肌梗死面積增加，存活率降低，這與高糖血癥所誘導(dǎo)的microRNA-24(miR-24)和O-GlcNAcylation減少相關(guān)。實驗證明miR-24是多種關(guān)鍵蛋白的靶點，以保護(hù)心肌細(xì)胞免受IR的損傷[25]。

3 糖尿病肢體IR心肌損傷治療

3.1預(yù)適應(yīng)治療 遠(yuǎn)端肢體缺血預(yù)適應(yīng)是對患者遠(yuǎn)端肢體進(jìn)行多次缺血預(yù)處理，使其在發(fā)生肢體IR時，能夠耐受缺血缺氧，減少骨骼肌和遠(yuǎn)端臟器損傷的一種方法[26]。目前研究多集中在減少心肌損傷方面。高廣生等[27]的研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過缺血預(yù)適應(yīng)后的糖尿病下肢缺血大鼠可明顯降低再灌注時ST段抬高幅度、心肌酶譜值和心肌梗死面積。較為主流的作用機(jī)制可涉及腺苷、去甲腎上腺素、鉀離子通道、熱休克蛋白等多個方面。這可能與預(yù)處理晚期外泌體miR-126a-3p的表達(dá)有關(guān)[28]。近年來，肢體缺血預(yù)適應(yīng)經(jīng)濟(jì)有效、安全性高，在IR后遠(yuǎn)隔器官保護(hù)的研究中備受關(guān)注。

3.3中醫(yī)藥治療 中藥可通過抗氧化、抑制炎性因子釋放、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)等機(jī)制減輕肢體IR帶來的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，桃紅四物湯是一種具有較好抗炎作用的傳統(tǒng)湯劑，可以通過抑制炎性因子的分泌和減輕鈣超載緩解肢體IR對于組織的損傷[36]。另有研究表明，針刺可以改善糖尿病脂代謝紊亂，減輕微血管結(jié)構(gòu)的損傷，且可避免藥物副作用和藥物不良反應(yīng)。長期電針刺激可以改善慢性心衰大鼠心臟功能及心肌重構(gòu)，減少心肌梗死面積，可抑制心臟損傷，改善血流動力學(xué)指標(biāo)，抑制中性粒細(xì)胞浸潤，減少心肌過氧化損傷[37]。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)技術(shù)在治療糖尿病和心肌組織保護(hù)方面效果明確，且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。

4 結(jié)語

綜上所述，對于糖尿病患者肢體IR造成的遠(yuǎn)隔器官損傷，尤其是心肌組織損傷的研究已由表象深入到了機(jī)制研究，并針對肢體IR損傷已有防治措施。但目前仍有很多不足，大多數(shù)研究僅針對單純肢體IR造成的損傷，未結(jié)合高血糖的風(fēng)險因素，應(yīng)綜合考慮糖尿病患者肢體IR后器官損傷的防治，這有待進(jìn)一步開展相關(guān)研究。