宮頸癌患者血液炎性標(biāo)志物水平變化及其臨床意義

劉子瑜， 熊春秋， 黃飛鳳， 黃 寧

宮頸癌是全球女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，高危人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染是宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素[1]。對(duì)于早期宮頸癌，患者接受根治性子宮切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)和放射治療的生存預(yù)后相近[2]；而對(duì)于局部晚期宮頸癌，放化療是主要的治療手段[3]。早期宮頸癌的5年生存率顯著優(yōu)于晚期宮頸癌，因此宮頸癌的早期診斷具有重要意義。隨著宮頸癌篩查的普及和抗HPV疫苗的廣泛使用，發(fā)達(dá)國(guó)家的宮頸癌發(fā)病率已逐漸下降[4]。然而，由于我國(guó)人口眾多、抗HPV疫苗應(yīng)用較晚等原因，我國(guó)宮頸癌的發(fā)病率仍較高，且年輕患者比例偏高。因此，尋找可靠的診斷指標(biāo)已成為宮頸癌臨床診斷的一個(gè)熱點(diǎn)。血液學(xué)指標(biāo)具有較好的可重復(fù)性和可推廣性。本研究旨在探討宮頸癌患者血液炎性標(biāo)志物水平變化及其臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2017年1月至2020年12月廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院收治的94例宮頸癌患者(宮頸癌組)的臨床資料。臨床分期及術(shù)后病理分期參考國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)2018年版的分期方案[5]。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理檢查確診為Ⅰ～ⅡA期的宮頸癌患者；(2)K氏評(píng)分>80分；(3)血液學(xué)檢查資料完整；(4)接受根治性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療前發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(2)合并出血性疾病等影響治療效果的全身性疾??；(3)治療依從性不佳。另選擇同期來(lái)我院接受檢查的94名健康體檢者作為對(duì)照組。

1.2資料收集方法 通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集研究對(duì)象的一般人口學(xué)資料、血液學(xué)炎性指標(biāo)檢查資料及病理學(xué)資料等。

1.2.1 血液學(xué)炎性指標(biāo) 包括C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白蛋白(albumin，ALB)(由邁瑞B(yǎng)C6900血細(xì)胞分析儀檢測(cè))；中性粒細(xì)胞(neutrophil，NEUT)、淋巴細(xì)胞(lymphocyte，LY)、血小板(platelet，PLT)、白細(xì)胞(white blood cell，WBC)(由羅氏P800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè))。C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值(C-reactive protein to albumin ratio，CAR)=CRP/ALB；中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)=NEUT/LY；血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)=PLT/LY。預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)=ALB(g/L)+5×LY。以上生化指標(biāo)檢測(cè)血液標(biāo)本均抽取于患者術(shù)前1周內(nèi)。

1.2.2 病理學(xué)指標(biāo) 對(duì)術(shù)中將切除的標(biāo)本進(jìn)行大體觀察，用標(biāo)尺測(cè)量腫瘤直徑。腫瘤組織標(biāo)本切片行HE染色及免疫組織化學(xué)染色。

2 結(jié)果

2.1宮頸癌組與對(duì)照組臨床特征比較 宮頸癌組術(shù)前臨床分期：Ⅰ期90例，Ⅱ期4例；術(shù)后病理分期：Ⅰ期75例， Ⅱ 期0例， Ⅲ 期19例，其中 Ⅰ A～ Ⅰ B2期63例，ⅠB3～ⅢC2期31例。P16陽(yáng)性率為96.8%(91/94)。鱗癌74例，腺癌20例。腫瘤直徑<4 cm者70例，≥4 cm者24例。與對(duì)照組相比，宮頸癌組的ALB、PNI水平更低，CAR、NLR和PLR水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 宮頸癌組與對(duì)照組臨床特征比較

2.2PLR、NLR、CAR與PNI的相關(guān)性分析結(jié)果 將所有研究對(duì)象的指標(biāo)參數(shù)納入進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，結(jié)果顯示，PLR與NLR呈正相關(guān)(P<0.05)，PNI與PLR和NLR呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 PLR、NLR、CAR與PNI的相關(guān)性分析結(jié)果

2.3腺癌組與鱗癌組臨床特征比較 腺癌組PLR水平高于鱗癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組其他指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 腺癌組與鱗癌組臨床特征比較

2.4腫瘤直徑<4 cm組與≥4 cm組臨床特征比較 與腫瘤直徑<4 cm組相比，≥4 cm組PLT水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組其他指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 腫瘤直徑<4 cm組與≥4 cm組臨床特征比較

2.5ⅠA～ⅠB2期組與ⅠB3～ⅢC2期組臨床特征比較 與ⅠA～ⅠB2期組相比，ⅠB3～ⅢC2期組的PLR、PLT水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 ⅠA～ⅠB2期組和ⅠB3～ⅢC2期組臨床特征比較

3 討論

3.1宮頸癌屬于婦科最常見(jiàn)的惡性疾病[6]，而宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，是由正常宮頸逐漸演變?yōu)閷m頸癌前病變，再在高危型HPV的持續(xù)感染下，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閷m頸癌。本研究結(jié)果也顯示，宮頸癌患者的P16陽(yáng)性率高達(dá)96.8%，提示HPV感染是促進(jìn)宮頸癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。病毒感染往往導(dǎo)致血液系統(tǒng)中的炎性細(xì)胞發(fā)生改變[7]。慢性炎癥是惡性腫瘤的生物學(xué)特征之一。由于惡性腫瘤激活了全身免疫反應(yīng)，故在腫瘤細(xì)胞周?chē)蓹z測(cè)到炎性細(xì)胞[8]，提示血液炎性細(xì)胞可作為惡性腫瘤診斷的標(biāo)志物之一。

3.2Domenici等[9]發(fā)現(xiàn)，高水平的PLR與宮頸癌患者的不良預(yù)后有關(guān)。本研究也得出類(lèi)似的結(jié)論。與對(duì)照組相比，宮頸癌患者的PLR、NLR顯著增高。PLR增高可能源于PLT的升高和(或)LY減少。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)腫瘤細(xì)胞可促使PLT聚集增多，并釋放支持腫瘤生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移[10]。本研究也發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積大的患者其PLT水平更高。腫瘤內(nèi)的LY可攻擊腫瘤細(xì)胞，然而其也可通過(guò)釋放細(xì)胞因子影響LY的數(shù)量和功能[11]。本研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌組PLT水平高于對(duì)照組，而LY水平低于對(duì)照組。有研究發(fā)現(xiàn)，PLR與膠質(zhì)瘤病理分級(jí)存在關(guān)聯(lián)性[12]。在本研究中，惡性程度更高、預(yù)后較差的宮頸腺癌PLR水平顯著高于鱗癌，提示PLR變化可反映惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。

3.3不少研究發(fā)現(xiàn)NLR與多種類(lèi)型實(shí)體瘤的不良預(yù)后有關(guān)[13]，本研究結(jié)果也顯示其在宮頸癌患者的水平較對(duì)照組更高，而Pearson相關(guān)分析也顯示其與PLR呈正相關(guān)，這與Lee和Seol[14]的研究結(jié)果類(lèi)似。本研究結(jié)果還顯示NEUT和PLR水平有隨腫瘤直徑增大而增高的趨勢(shì)，分析其可能機(jī)制為：(1)WBC可通過(guò)產(chǎn)生促血管生成趨化因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、血管化和轉(zhuǎn)移[15-16]；(2)腫瘤相關(guān)的WBC可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)的重塑，腫瘤細(xì)胞容易脫落并發(fā)生播散[17]；(3)腫瘤相關(guān)的WBC增高，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞容易向周?chē)?rùn)，使腫瘤體積增大[18]。

3.4CRP是一種在肝臟中合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其與炎癥和感染相關(guān)[19]。相反，ALB是一種負(fù)性急性期炎性蛋白，當(dāng)機(jī)體處于炎癥狀態(tài)時(shí)，ALB合成減少，消耗增加[20]。目前關(guān)于CRP與HPV的關(guān)聯(lián)性研究較少，在口咽癌的研究中發(fā)現(xiàn)，HPV陽(yáng)性組的CRP水平高于陰性組，提示HPV感染可能導(dǎo)致CRP水平變化[21]。此外，腫瘤壞死也可引起CRP水平升高，并為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的建立和生長(zhǎng)提供有利的環(huán)境[22]。中晚期惡性腫瘤患者常出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良的情況，本研究也發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者的ALB水平顯著低于對(duì)照組。Yang等[23]的研究發(fā)現(xiàn)ALB水平與癌癥風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。由于全身炎癥反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)狀況是兩個(gè)重要的致癌因素，因此通常聯(lián)合兩者對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。目前，有研究發(fā)現(xiàn)CAR在肝癌、食管癌等惡性腫瘤患者的預(yù)后評(píng)估效能上優(yōu)于單獨(dú)的炎癥指標(biāo)[24-25]，在宮頸癌研究中也得出類(lèi)似的結(jié)果[26]。Araki等[27]的研究認(rèn)為，CAR的變化間接反映了腫瘤發(fā)生、發(fā)展時(shí)微環(huán)境中炎癥動(dòng)力學(xué)的改變情況。但是，本研究?jī)H發(fā)現(xiàn)宮頸癌組的CAR水平高于對(duì)照組，并未發(fā)現(xiàn)其與病理分期、病理類(lèi)型及腫瘤大小有關(guān)，這可能與本研究納入病例較少有關(guān)。

綜上所述，NLR和PLR在宮頸癌患者中表達(dá)水平較高，可能有助于宮頸癌的鑒別診斷，而PLR水平對(duì)評(píng)估宮頸癌臨床分期具有一定的指導(dǎo)意義。本課題組的后期研究需增加病例數(shù)，并聯(lián)合多個(gè)指標(biāo)分析血液學(xué)炎性指標(biāo)對(duì)宮頸癌的診斷效能，并探討及其可能的機(jī)制。