577 nm波長微脈沖激光二次治療與單次治療重度糖尿病黃斑水腫的臨床效果比較

劉路宏， 李 敏， 曾思明， 吳學今， 陳麗妃， 黃孔乾， 賴小玲

糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)不僅是糖尿病(diabetes mellitus，DM)的主要并發(fā)癥之一，而且是DM患者視力喪失的主要原因[1-3]。如不經治療，約50% DME患者會在2年內喪失兩行或兩行以上的視力[4]。而重度DME不僅使視力受損嚴重，而且治療困難，容易復發(fā)，為防盲、治盲工作帶來了挑戰(zhàn)。目前治療DME的主要方法包括藥物、手術和激光治療。近年來，抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物已成為治療DME的首選方法[4]，但其半衰期短，需要多次給藥以維持療效，不僅費用高，且具有高眼壓、眼內炎等風險，甚至有部分患者對抗VEGF藥物不敏感。玻璃體切割手術多用于病情嚴重的糖尿病視網膜病變患者，其創(chuàng)傷大，且存在眼內感染、繼發(fā)性青光眼等并發(fā)癥。激光治療操作簡單，是治療DME的有效手段。但傳統黃斑部激光會不可逆地破壞視功能，并發(fā)癥多，已被逐漸優(yōu)化的激光方法取代[5]。微脈沖激光作為一種新型的激光方法，是目前治療DME最為安全、有效的方法之一[6]。其主要利用一系列短促、高頻的閾值下重復脈沖激光促進水腫消退[7]，并能將熱效應限制在視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層，防止光感受器細胞受到損害[8]。577 nm波長的微脈沖激光具有對黃斑損傷小、不損害視功能、并發(fā)癥少、費用經濟和可重復應用等優(yōu)點[9-11]。目前，對于容易反復發(fā)作的重度DME，在完成一次微脈沖治療后再適時給予二次微脈沖激光治療，是否能更有效地減輕DME尚無定論。鑒此，本研究旨在探討577 nm波長微脈沖激光二次治療重度DME的療效及安全性。現報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇2015年12月至2019年12月于廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院確診并接受治療的重度DME患者60例(60眼)。采用隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，每組30例(30眼)。兩組年齡、性別、DM病程、隨機血糖、收縮壓、舒張壓、眼壓等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究獲得廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批(編號：科研桂科攻-2014-013號)，患者均知情同意。

表1 兩組基線資料比較

1.2納入與排除標準 納入標準：(1)眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)檢查診斷為重度DME患者[12]；(2)光學相干斷層掃描儀(optical coherence tomography,OCT)檢查黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)>400 μm；(3)隨機血糖<15 mmol/L，收縮壓/舒張壓<180/110 mmHg。排除標準：(1)合并黃斑前膜；(2)有視網膜激光光凝史；(3)視網膜神經上皮下積液、脫離；(4)屈光間質混濁，無法光凝；(5)合并青光眼、葡萄膜炎等其他眼病。

1.3治療方法 兩組患者均先應用577 nm波長的純黃激光(法國光太)進行微脈沖激光治療，具體方法如下：復方托吡卡胺滴眼液散瞳，予鹽酸奧布卡因眼液滴眼行表面麻醉，放置全視網膜鏡，激光參數設置為工作“ON”時間0.17 ms，間歇“OFF”時間1 ms，工作負載率為15%。光斑直徑100 μm，在黃斑外測試0.03 s曝光時間連續(xù)模式下所需的激光功率。如150 mW，在微脈沖15%負載率情況下采用0.09 s曝光時間，雙倍激光功率；如300 mW，光凝點之間緊密連接覆蓋中心凹500 μm外水腫區(qū)域，操作時避開黃斑中心凹1視盤直徑(papillary diameter，PD)區(qū)域。所有患者治療均由同一名主任醫(yī)師完成。觀察組在第1次微脈沖激光治療6周后行第2次微脈沖光凝治療；對照組只行1次微脈沖激光治療。兩組治療所用激光參數一致。

1.4觀察指標 (1)治療前及治療后6周、12周最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)。采用5 m國際標準對數視力表檢查，結果換算成log MAR視力進行統計分析。(2)治療前及治療后6周、12周CMT，采用OCT(Optovue，Lnc，Fremont，CA，USA)對患眼進行測量。(3)治療前及治療后6周、12周行眼壓測量(Canon非接觸式眼壓計TX-20)以及視野(Zeiss視野分析儀740i)、裂隙燈(日本株式會社拓普康SL.1E)檢查。(4)在治療后6周、12周，經門診隨訪觀察患者視網膜損傷情況，包括外界膜、橢圓體帶(IS/OS)、RPE等外層視網膜完整性，以及高眼壓、前房炎性滲出、視野暗點、視網膜下纖維化、脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)等并發(fā)癥的發(fā)生情況。

2 結果

兩組治療后CMT均呈下降趨勢，且觀察組下降幅度更大(P<0.05)。在治療后12周觀察組CMT小于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組治療后BCVA均獲得改善，且觀察組改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。在治療后12周，觀察組BCVA水平優(yōu)于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。兩組治療后OCT檢查均未見激光所致的外界膜、IS/OS、RPE等外層視網膜完整性缺失。兩組治療后12周內均未發(fā)生高眼壓、前房炎性滲出、視野暗點、視網膜下纖維化、CNV等并發(fā)癥。

表2 兩組手術前后不同時點CMT和BCVA比較

3 討論

3.1DME以滲出性積液在黃斑部聚集為特征，是DM患者中最常見的危害視力功能的視網膜病變[13]。當DME進展到嚴重階段時，會對視網膜造成不可逆性的損害，甚至導致患者失明。據國際糖尿病聯盟估計，2019年全球約有4.63億人患有DM，預計到2030年將上升至5.78億人，到2045年將達到7億人[14]。隨著DM患病率增加，DME的患病率也呈逐年增高的趨勢，據估計，每15例DM患者中就有1例患有DME[13]。因此，DME的治療對防盲工作至關重要。

3.2黃斑部激光是長期以來治療DME的有效方法[15]。早期治療糖尿病視網膜病變研究(the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study,ETDRS)表明，黃斑部激光可使DME患者視力損失(損傷≥3行)的風險降低50%[16]。然而，在收獲療效的同時，其副作用也逐漸顯現。傳統的黃斑部激光治療易對正常視網膜組織造成損害，激光的能量被RPE細胞吸收后放射狀地向四周傳導，生物熱效應導致鄰近的光感受器細胞受到不可逆的破壞，從而形成與光凝點處對應的視野暗點，并且可見的激光斑增加了發(fā)生視網膜下纖維化等并發(fā)癥的風險[9]。

3.3微脈沖是激光治療DME的更優(yōu)化方法[17]。微脈沖激光是一系列短促、高頻閾值下的重復激光脈沖，每個脈沖有一個長的關斷時間間隔，降低了常規(guī)激光后組織增加的溫度[7]。而且，微脈沖對RPE具有高度選擇性，照射到達眼底后所產生的能量主要被RPE內的黑色素顆粒吸收，熱效應都集中在RPE內，向視網膜、脈絡膜擴散較小，減小了對光感受器細胞和視網膜神經纖維層的損傷[9]。有研究表明，微脈沖激光不僅可以獲得與常規(guī)激光相似的治療效果，而且能最大限度地減少對視網膜的損傷[18]，可在整個水腫區(qū)實施高密度療法[19]，且能在相同區(qū)域進行重復治療[10]。

3.4577 nm波長微脈沖激光是目前治療DME的最佳波段。532 nm波長(綠色)、561 nm波長(綠色)、577 nm波長(黃色)和810 nm波長(紅色)激光是目前常見的眼底激光，激光波長越長，穿透性越好。黃斑區(qū)富含葉黃素，而葉黃素對黃色光敏感性低。因此，577 nm激光在RPE層具有更好的吸收和轉換效果，氧合血紅蛋白及黑色素對其具有高吸收率，而葉黃素對黃色激光吸收極少、光散射少。此外，577 nm微脈沖激光對病變具有良好的可見性，且施行治療過程中患者疼痛感更輕[20]。多項研究表明，577 nm波長微脈沖激光對DME患者是一種安全有效的治療方法[21-22]。Kwon等[23]研究發(fā)現，577 nm波長微脈沖激光能有效減輕DME患者黃斑水腫的程度，改善視力；為了觀察其安全性，研究者對兔子重復應用閾下577 nm波長微脈沖激光，觀察其對視網膜的影響，在重復10次時，兔眼的彩色眼底、OCT圖像、熒光血管造影均未見明顯的激光瘢痕，組織學檢查結果亦無明顯變化。Latalska等[22]的研究也證明577 nm波長微脈沖激光治療DME是安全有效的。最近在一項真實世界研究中發(fā)現，577 nm波長微脈沖激光能明顯促進DME水腫消退，改善視力，且OCT沒有檢測到破壞外層視網膜完整性的跡象，在隨訪過程中，即使重復激光治療，也未觀察到激光治療導致的不良影響[10]。針對中心性漿液性脈絡膜視網膜病變的研究發(fā)現，短時間(4～6周)內重復應用577 nm波長微脈沖激光治療，OCT檢查亦未發(fā)現外層視網膜結構缺失和激光瘢痕[24]。因此，本研究亦選擇在第1次治療后6周再次對觀察組進行微脈沖治療。結果顯示，兩組CMT均明顯減輕，BCVA獲得改善，但觀察組改善情況優(yōu)于對照組。兩組治療后OCT檢查均未見激光所致的外界膜、IS/OS、RPE等外層視網膜完整性缺失。同時，在隨訪過程中，兩組患者均未發(fā)生高眼壓、前房炎性滲出、視野暗點、視網膜下纖維化、CNV等并發(fā)癥。

3.5目前，關于577 nm波長微脈沖激光治療DME的具體機制尚未明確[25]，但已有研究發(fā)現其對RPE細胞、小膠質細胞、Müller細胞具有生物調節(jié)效應。577 nm波長微脈沖激光的作用部位被認為是RPE，通過改變視網膜代謝活性和基因表達，導致蛋白質分泌的變化[26-27]。有研究報道，577 nm波長微脈沖激光可促使RPE細胞增生遷徙，修復血視網膜屏障，并能上調熱休克蛋白的表達，減少細胞損傷[28]。亦有研究發(fā)現，577 nm波長微脈沖激光可下調VEGF和色素上皮衍生因子表達[22]。Midena等[25]研究在應用577 nm波長微脈沖激光治療后對DME患者的房水進行分析，發(fā)現微脈沖治療后房水中趨化因子和促炎細胞因子濃度顯著降低，提示577 nm波長微脈沖激光可能通過使小膠質細胞失活和減少局部炎癥性反應來發(fā)揮作用。此外，有研究發(fā)現577 nm波長微脈沖激光治療后房水中特定的Müller細胞相關蛋白(即GFAP和Kir 4.1)濃度也顯著降低[21]。Müller細胞在維持視網膜生理結構和功能方面起著重要的作用，其在不同種類的應激源下發(fā)生活化和增殖，并釋放促炎及血管活性物質，導致局部炎癥和血管通透性增加[26]。

綜上所述，577 nm波長微脈沖激光二次治療較單次治療能更有效地促進DME患眼黃斑水腫吸收，改善患眼視力，且不破壞外層視網膜的連續(xù)性，不產生可見激光斑，治療方法安全有效。但本研究樣本量較小，隨訪時間較短，所得結論仍需要擴大樣本量、延長觀察時間來加以驗證。