基于機器學習方法的藥物化合物ADMET 性質分類預測

彭奕萍

（湖北工業(yè)大學，湖北 武漢 430068）

引言

在藥物研發(fā)中，一個化合物要想成為候選藥物，必須要在人體內具備良好的藥代動力學性質和安全性，合稱為ADMET（Absorption 吸收、Distribution 分布、Metabolism 代謝、Excretion 排泄、Toxicity 毒性）性質[1]。ADME 主要代表了化合物的藥代動力學性質，描述了化合物在生物體內的濃度隨時間變化的規(guī)律。一個化合物在擁有良好生物活性的同時，還需要有良好的ADMET 性質。如果化合物很難被人體吸收、在人體內代謝太快、或者具有某種毒性，即便擁有良好的活性也無法使其成為藥物。因此在藥物研發(fā)早期，對化合物成藥性和安全性進行一定的評估，可以幫助提高藥物研發(fā)成功率、降低研發(fā)成本。

本文先使用低方差過濾和帶L1 正則的邏輯回歸進行特征選擇，接著使用邏輯斯蒂、線性支持向量機、非線性支持向量機、隨機森林和梯度提升樹模型五類常用機器學習算法建模，對每個化合物的ADMET 性質進行分類預測。最后選擇AUC 作為評估指標，對各個模型的分類預測結果進行對比評估。

1 數(shù)據(jù)

本文在藥物ADMET 的重要性質中，選擇小腸上皮細胞滲透性（Caco-2）、代謝穩(wěn)定性（CYP3A4）、心臟毒性（hERG）、生物利用度（HOB）和遺傳毒性（MN），這5 個藥物研發(fā)中關鍵的性質進行建模[2]。

數(shù)據(jù)來源于“華為杯”第十八屆中國研究生數(shù)學建模競賽D 題。數(shù)據(jù)集一給出了1 974 個化合物的729 個分子描述符信息，數(shù)據(jù)集的大小為1 974×729?；衔锏姆肿用枋龇且幌盗杏糜诿枋龌衔锝Y構和性質特征的參數(shù)，包括物理化學性質和拓撲結構特征等。數(shù)據(jù)集二記錄了化合物結構的SMILES式，和每個化合物的5 種ADMET 性質，其中，ADMET性質采用二分類記錄相應取值。Caco-2 取值為“1”代表該化合物的小腸上皮細胞滲透性較好，“0”代表較差；CYP3A4 取值“1”代表該化合物能夠被CYP3A4代謝，“0”代表不能被代謝；hERG 取值為“1”代表該化合物具有心臟毒性，“0”代表不具有心臟毒性；HOB值為“1”代表該化合物的口服生物利用度較好，“0”代表該化合物口服的生物利用度差；MN 值為“1”代表該化合物具有遺傳毒性，為“0”代表該化合物不具有遺傳毒性。化合物ADMET 數(shù)據(jù)集描述如表1 所示。

表1 ADMET 數(shù)據(jù)集描述

2 模型的建立

本文使用了Logistic 回歸[3]、線性支持向量機、非線性支持向量機[4]、隨機森林[5]、梯度提升樹[6]分別構建了化合物ADMET 性質的分類預測模型。實驗建模流程如下頁圖1 所示。

圖1 建模流程圖

2.1 特征選擇

特征選擇是從大量特征中選出一組特征，刪除冗余或者不相關的信息，提高分類器的性能。本問題原始數(shù)據(jù)集中共有729 個分子描述符，數(shù)據(jù)維度過大會在一定程度上影響模型的收斂。為了方便后續(xù)的建模，需要對特征進行選擇。

特征選擇算法，按照集合評價策略可分為，基于濾波（Filter）的特征選擇算法和基于嵌入式（Wrapper）的特征選擇算法[7]。濾波特征選擇的優(yōu)勢在于可以很快排除很大數(shù)量的非關鍵建模特征，縮小特征搜索范圍，但它并不能保證選擇出一個規(guī)模較小的優(yōu)特征子集，同時由于它與后續(xù)的機器學習模型無關，可能導致較差的模型性能，因此常用來作為特征選擇的預篩選器。嵌入式方法將特征選擇過程嵌入到機器學習模型中，即利用機器學習來為每一個特征打分，根據(jù)特征得分來篩選特征。與過濾法相比，速度上雖然要比濾波法慢很多，但其所選的特征子集規(guī)模往往較小，能更好地篩選出建模關鍵特征。

基于以上分析，本文在特征選擇上先使用了低方差過濾法作一輪特征預篩選，篩選出方差為零的特征。特征的方差為零，說明該特征在所有觀測點的值都相同，意味著該特征無法解釋目標變量（ADMET 性質）的任何變化，對建模沒有作用，故將其刪除。接著使用嵌入法再進行一輪特征選擇（本文中使用的是帶L1 正則的邏輯回歸），進一步剔除對化合物ADMET性質影響較小的噪聲特征。在特征選擇環(huán)節(jié)，通過結合濾波法和嵌入法，在保證特征篩選的效率的同時，也兼顧了關鍵特征篩選的質量。本文特征選擇過程如圖2 所示。

圖2 特征選擇流程圖

本文利用Python 語言編程，讀入數(shù)據(jù)并計算729個特征的方差，通過將方差的閾值設為零，剔除掉方差為零的特征（無法解釋化合物ADMET 性質的特征）。經(jīng)過低方差過濾后，快速排除了225 個非關鍵建模特征，得到的容量為504 的特征集合，但是這個特征維度仍然較大，不利于模型的收斂，進而影響模型的性能。為了進一步降低數(shù)據(jù)維度尋找較優(yōu)的建模特征集合，在經(jīng)過第一輪的方差過濾法過濾掉一部分特征后，繼續(xù)使用帶L1 正則的邏輯回歸進行特征選擇。通過在邏輯回歸的損失函數(shù)中引入L1 正則項防止過擬合，同時線性模型中的L1 正則項能夠有效地將某些特征的特征系數(shù)縮小為零，從而實現(xiàn)解的稀疏。而基于帶正則項線性模型的特征系數(shù)，可以實現(xiàn)為特征打分，系數(shù)越高往往也就意味著該特征在模型中越重要。利用Python 語言編程實現(xiàn)上述特征選擇算法，為了有利于邏輯回歸模型的收斂，先將數(shù)據(jù)作歸一化處理，使用scikit-learn 建立帶L1 正則的邏輯回歸模型，帶入歸一化后的數(shù)據(jù)訓練模型，并在驗證集上計算模型表現(xiàn)，根據(jù)模型的特征系數(shù)，篩選出對ADMET性質影響最大的50 個分子描述符。

2.2 模型訓練

本文使用特征選擇得到的化合物的50 個分子描述符作為建模特征，分別以化合物的5 個ADMET 性質作為目標變量，利用邏輯斯蒂回歸、線性支持向量機、非線性支持向量機、隨機森林、梯度提升樹算法構建化合物ADMET 性質的分類預測模型。

利用Python 語言，將數(shù)據(jù)集中的1 974 條數(shù)據(jù)，按照3∶1∶1 的比例劃分為訓練集、測試集和驗證集。編程實現(xiàn)模型的構建和訓練，并且在模型訓練中使用網(wǎng)格搜索技術，通過交叉驗證來評估超參數(shù)值的所有可能組合，尋找最優(yōu)的超參數(shù)組合。

以構建Caco-2（小腸上皮細胞滲透性）這一化合物ADEMT 性質的邏輯回歸分類預測模型為例，使用Python 的scikit-learn 包的GridSearchCV 函數(shù)實現(xiàn)網(wǎng)格搜索，尋找最優(yōu)超參數(shù)。對于本問題，邏輯回歸模型使用到的幾個超參數(shù)為：C（正則化系數(shù)λ 的倒數(shù)）、tol（停止迭代求解的閾值）、solver（優(yōu)化算法選擇參數(shù)）、max_iter（算法收斂最大迭代次數(shù)）。實驗中設置C可選取值為 [0.4，0.6，0.8，1]；tol的取值為[1e-4，1e-3，1e-2]；solver 的取值為['newton-cg'，'sag'，'lbfgs']；max_iter 的取值為[5，10，15，20]。利用網(wǎng)格搜索，對所有的超參數(shù)組合（共114 種）分別訓練邏輯回歸模型，同時通過3 折交叉驗證進行評估，最終得到最優(yōu)的超參數(shù)組合為C=0.4、tol=0.0001、solver='newton-cg'、max_iter=10。

本文針對化合物的5 個ADMET 性質，使用5 種機器學習方法，共構建并訓練了25 個分類預測模型，將訓練好的模型保存為.pkl 文件。

3 分類預測與結果評估

3.1 評估指標的選擇

在模型評估過程中，二值分類問題常采用的評估指標有準確率和AUC。準確率是指分類正確的樣本占總樣本的比例，是最簡單也是最直觀的評價指標。AUC 指的是ROC 曲線下的面積大小，能夠量化反映出基于ROC 曲線衡量出的模型性能。

當正負樣本不均衡時，占比大的樣本往往會成為影響準確率的主要因素，因此不適合選擇準確率作為評價指標。而由于ROC 曲線的橫坐標為假陽性率，縱坐標為真陽性率。當正負樣本分布發(fā)生變化時，ROC曲線的形狀能夠基本保持不變，這個特點讓ROC 曲線能夠盡量降低正負樣本不均衡帶來的影響，從而更加穩(wěn)定地反映出模型的好壞。

本問題中，通過對數(shù)據(jù)集的分析統(tǒng)計可以發(fā)現(xiàn)，數(shù)據(jù)存在一定程度上的正負樣本失衡的現(xiàn)象，所以本文最終選擇AUC 來作為分類預測結果的評估指標。

3.2 預測結果評估

加載pkl 模型文件，分別計算25 個分類預測模型在驗證集上的預測結果得到預測值，并編程計算分類預測模型在驗證集上的AUC 值，如表2 所示。

表2 分類預測結果對比

以AUC 值作為評價指標，在該數(shù)據(jù)集上隨機森林算法相較于其他算法來說具有較高的適用性，在5 個ADMET 性質的預測中都取得了很好的預測效果。針對Caco-2 的分類預測中，邏輯回歸模型表現(xiàn)最好，取得了0.970 的曲線下面積?；诜蔷€性支持向量機的hERG 分類預測模型，相較于其他模型，預測效果更好，達到了0.976 的AUC 值。梯度提升樹模型在MN 性質的預測中表現(xiàn)最優(yōu)，AUC 值達到了0.976。隨機森林算法在CPY3A4 和HOB 的分類預測中都取得了最優(yōu)的模型效果，AUC 值分別為0.973 和0.975。模型復雜度最小的線性支持向量機在所有模型中表現(xiàn)最差，但是在針對hERG 和HOB 性質的分類預測中能夠逼近最優(yōu)效果，結合訓練時間成本和模型泛化能力考慮，仍然有它的價值。