督灸聯(lián)合鹽酸坦洛新緩釋片治療老年良性前列腺增生療效及對尿動力學(xué)和EGF、TNF-α的影響

薄化君，張璟婷，張冰倩，羅智源，梁華征，陳 瑜

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院，上海 200343；2. 上海第六人民醫(yī)院，上海 200233)

良性前列腺增生(BPH)是引起老年男性排尿障礙的一種常見非惡性疾病，以進(jìn)行性排尿困難、夜尿頻繁及排尿躊躇等為主要臨床表現(xiàn)[1]。臨床調(diào)查顯示，60歲以上男性中，50%以上患有BPH，嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量[2]。BPH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有研究表明，表皮細(xì)胞生長因子(EGF)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可通過刺激有絲分裂、調(diào)控細(xì)胞凋亡等方式促進(jìn)前列腺上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的增殖，從而壓迫尿道，產(chǎn)生一系列的下尿路癥狀[3]，因此二者的水平變化能夠一定程度反映前列腺增生情況。前列腺電切術(shù)(TURP)是BPH首選治療方法，但由于老年人身體條件通常較差，術(shù)后尿失禁、感染、逆向射精、性功能障礙等發(fā)生率較高，故多采用保守治療。鹽酸坦洛新緩釋片是BPH常用的一種治療西藥，可改善前列腺增生引起的殘余尿感、夜尿頻繁及排尿困難等，但單純采用該藥物治療效果并不十分滿意[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為BPH病位在腎、精室、膀胱，腎虛為本，與飲食、外邪、勞累、情志相關(guān)[5-6]。因此，BPH宜從腎論治。以往醫(yī)家治療BPH多予口服中藥治療，而老年患者身體功能減退，且大多伴有多種基礎(chǔ)疾病，長久內(nèi)服中藥可能加重肝腎代謝負(fù)擔(dān)，增加肝腎毒性，因此，臨床中亟需探究更為安全有效的治療方法。督灸作為一種中醫(yī)特色外治法，具有益腎通督、溫陽散寒、助陽化氣、通利水道、恢復(fù)膀胱氣化功能等功效，且相對于內(nèi)服藥物而言安全性更高，臨床中更易為患者接受?；诖耍狙芯刻接懥硕骄穆?lián)合鹽酸坦洛新緩釋片治療老年BPH患者的臨床療效及對尿動力學(xué)和血清EGF、TNF-α的影響，旨在為有效治療老年BPH提供參考。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷依據(jù)《實(shí)用泌尿外科學(xué)》[7]中BPH標(biāo)準(zhǔn)：①有排尿困難、尿急尿頻、夜尿增多、尿潴留及尿不盡等癥狀；②超聲檢查顯示前列腺不同程度增大，前列腺體積>20 mL；③直腸指檢前列腺側(cè)葉腫大，邊緣清楚，中等硬度，表面光滑。中醫(yī)診斷依據(jù)《中醫(yī)辨證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證屬腎氣虧虛型，主癥為排尿困難，尿道澀痛，尿頻，腰膝酸軟；次癥為面色晄白，神疲乏力，畏寒肢冷，夜尿增多；舌淡苔薄白，脈沉遲或無力。其中主癥必備，次癥具備≥2項(xiàng)即可診斷。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合BPH中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且辨證屬腎氣虧虛型；②年齡60～80歲；③最大逼尿肌壓力≥40 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)；④臨床資料完整；⑤簽訂知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①完全性尿路梗阻者；②反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重尿潴留、結(jié)石及血尿等BPH并發(fā)癥具有手術(shù)指征者；③合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的神經(jīng)源性膀胱者；④伴癌癥、血液病等嚴(yán)重疾病者；⑤過敏體質(zhì)者；⑥伴精神疾病者。

1.4一般資料 根據(jù)上述納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，入選同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院和上海第六人民醫(yī)院2018年10月—2020年6月診治的老年BPH患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為2組各60例。觀察組患者年齡61～74(67.5±3.8)歲；病程1～6(4.37±1.29)年；前列腺體積(33.74±3.95)mL。對照組患者年齡62～73(68.0±3.2)歲；病程1～7(4.52±1.42)年；前列腺體積(34.18±4.13)mL。2組年齡、病程、前列腺體積等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合上海市第四人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過(2020011-001)。

1.5治療方法 對照組：口服鹽酸坦洛新緩釋片(昆明積大制藥股份有限公司；國藥準(zhǔn)字H20051461)0.2 mg/次，每日1次。觀察組：在對照組治療基礎(chǔ)上結(jié)合督灸治療。具體方法：患者取俯臥位，充分消毒患者整個(gè)背部，涂抹適量督灸粉及生姜汁于督脈及其兩側(cè)，將治療巾平鋪在督灸粉上后，于治療巾上將預(yù)先制備的生姜2 500 g粉碎平鋪，且壓制成厚5 cm、寬15 cm的長方形姜帶，將高3 cm、寬5 cm、底5 cm的艾絨放于姜帶上，點(diǎn)燃艾柱行督灸，重復(fù)且施灸3壯完成1次治療，隔2 d治療1次。2組療程均為4周。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1國際前列腺癥狀評分(I-PSS)和生活質(zhì)量指數(shù)評分(QOL) I-PSS評分是國際上認(rèn)可的判斷前列腺增生患者癥狀嚴(yán)重程度的量表，等級分為輕度(評分0～7分)、中度(評分8～19分)和重度(評分20～35分)；QOL評分主要評價(jià)患者被本病的困擾程度，評分0～6分，評分越高說明受疾病的影響越大。

1.6.2尿動力學(xué)指標(biāo) 膀胱殘余尿量(PVR)：測量前30 min飲水300 mL，以放射性探測儀器測量膀胱區(qū)排尿前后改變，計(jì)算PVR；最大尿流率(Qmax)：采用重量式尿流計(jì)測定，排尿過程注意保護(hù)患者隱私，盡量減輕患者心理壓力，重復(fù)測量3次；最大逼尿肌壓力：采用荷蘭MMS公司尿動力學(xué)檢查儀檢查，將腹壓、膀胱壓調(diào)整至最大值，直腸導(dǎo)管氣囊內(nèi)充盈液體4 mL，依據(jù)30 mL/min速度灌注膀胱，測定最大逼尿肌壓力。

1.6.3血清EGF和TNF-α水平 采集治療前與治療4周后2組患者清晨空腹外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清EGF和TNF-α水平。

1.6.4臨床療效 治愈：治療后臨床癥狀基本消失，I-PSS評分減少>90%；顯效：治療后臨床癥狀明顯改善，I-PSS評分減少>70%～90%；有效：治療后臨床癥狀有所改善，I-PSS評分減少>30%～70%；無效：治療后臨床癥狀無改善，I-PSS評分減少<30%。治愈+顯效+有效為總有效。

1.6.5不良反應(yīng) 記錄2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用例(%)表示，比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料呈正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組患者I-PSS評分和QOL評分比較 2組患者治療后I-PSS評分和QOL評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組良性前列腺增生患者I-PSS評分和QOL評分比較分)

2.22組患者尿動力學(xué)指標(biāo)比較 2組患者治療后PVR和最大逼尿肌壓力均明顯降低(P均<0.05)，Qmax均明顯升高(P均<0.05)；觀察組患者治療后PVR和最大逼尿肌壓力明顯低于對照組(P均<0.05)，Qmax明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組良性前列腺增生患者尿動力學(xué)指標(biāo)比較

2.32組患者血清EGF和TNF-α水平比較 2組患者治療后血清EGF和TNF-α水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組良性前列腺增生患者血清EGF和TNF-α水平比較

2.42組患者療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組良性前列腺增生患者治療4周后療效比較 例(%)

2.52組不良反應(yīng)比較 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且發(fā)率均較低，癥狀輕，未經(jīng)干預(yù)自行緩解。見表5。

表5 2組良性前列腺增生患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

BPH是老年男性群體中發(fā)病率較高的一種疾病，且隨著年齡增高其發(fā)病率呈上升趨勢[9]。BPH的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，目前尚無確切定論，比較認(rèn)可的觀點(diǎn)是激素水平紊亂所致，整個(gè)發(fā)病過程與機(jī)體衰老密切相關(guān)。隨著年齡增長，下丘腦-垂體-睪丸性腺軸功能減退，雄激素分泌減少，誘導(dǎo)負(fù)反饋調(diào)節(jié)，刺激促性腺激素的分泌增加，過程中伴隨著5α-還原酶和芳香化酶活性增強(qiáng)[10]。雄激素在5α-還原酶作用下被還原成雙氫睪酮(DHT)，DHT是機(jī)體內(nèi)生物活性最強(qiáng)的雄激素之一。前列腺中含有大量DHT受體，與DHT結(jié)合后可促進(jìn)前列腺上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞增生[11]。芳香化酶是機(jī)體合成雌激素的限速酶，可以催化睪酮脫去19-甲基形成雌二醇，是男性體內(nèi)雌激素的主要來源。雌激素可以上調(diào)IL-10、CXCL9、CD40L、CCR3，下調(diào)IL-17C和CCR4等細(xì)胞因子的mRNA水平，促進(jìn)前列腺基質(zhì)細(xì)胞、前列腺上皮細(xì)胞和結(jié)締組織增生樣生長[12]。TNF-α是重要的免疫調(diào)節(jié)因子之一，可以與睪丸sertoli細(xì)胞上的TNF受體超家族成員結(jié)合以激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號通路，刺激Fasl的表達(dá)，啟動生殖細(xì)胞的凋亡[13]。當(dāng)機(jī)體內(nèi)TNF-α水平過高時(shí)，生殖細(xì)胞的過度凋亡導(dǎo)致雄激素分泌減少，再次加重上述負(fù)反饋調(diào)節(jié)所帶來的損傷。EGF是一種強(qiáng)生理活性的細(xì)胞生長因子，極微量的EGF即能強(qiáng)烈刺激細(xì)胞生長，其通過與前列腺上皮細(xì)胞中的EGF受體結(jié)合，使人前列腺WPMY-1細(xì)胞中蛋白質(zhì)/DNA比值增加，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，誘導(dǎo)肥大反應(yīng)，導(dǎo)致前列腺增生[14]。增生的前列腺壓迫尿道，從而產(chǎn)生多種下尿路梗阻癥狀，并且隨著病情的不斷發(fā)展可繼發(fā)尿路感染、腎功能受損等。

目前多數(shù)老年BPH患者由于年齡偏高或存在其他并發(fā)癥不具備手術(shù)指征，只能進(jìn)行保守治療。鹽酸坦洛新緩釋片有效成分主要為坦索羅辛，其可選擇性阻斷α1腎上腺受體，抑制平滑肌及血管收縮，從而降低尿道壓力，改善排尿障礙，緩解下尿路癥狀[15]，但僅采用鹽酸坦洛新緩釋片治療不能縮小前列腺體積，無法從根本上解決疾病，且不良反應(yīng)較多，一旦停藥癥狀還容易出現(xiàn)反復(fù)，對患者造成極大的困擾。因此，探尋更為安全有效的治療方法對BPH的治療意義重大。

中醫(yī)學(xué)按照BPH臨床表現(xiàn)及結(jié)合前列腺的解剖位置和生理功能，可歸于“淋證”“癃閉”等范疇。《素問·六元正紀(jì)大論》中提出：“淋者，淋瀝不盡，如雨淋而下?！薄端貑枴の宄Ｕ笳摗分刑岢觯骸捌洳●]，邪傷腎也?！敝嗅t(yī)理論認(rèn)為，BPH發(fā)病與腎氣不足或瘀血、濕熱造成的膀胱氣化不利相關(guān)；認(rèn)為老年BPH患者腎氣漸衰，氣血不足，機(jī)體真陽真陰逐漸衰減，從而使陰陽處于動態(tài)不平衡狀態(tài)，影響臟腑功能[16]。真陽不足，則會使陽虛不能溫煦，氣化不利，造成下焦虛寒，水不得化，易造成尿不盡、尿急、尿頻等癥狀；且會使陽虛不能固澀，容易造成小便滴瀝、尿失禁等。真陰不足，陰液耗傷，則會造成下焦虛熱，熱擾精室，容易造成排尿困難、血尿、尿急、尿頻等。治療BPH應(yīng)以益腎通督、溫陽散寒為原則。灸法是祖國醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)特色的外治法之一，灸法用于BPH方面獲得良好療效[17]。《靈樞》曰：“陰陽俱虛，火自當(dāng)之。”而這里的“火”即為灸法。對于陽虛諸證，即可施灸以祛寒溫陽，如《素問·調(diào)經(jīng)論》所言：“血?dú)庹?，喜溫而惡寒，寒則泣不能流，溫則消而去之?！倍矫}為人體后背的重要經(jīng)脈之一，為陽脈之海，總督人體一身之陽氣，可溝通全身經(jīng)絡(luò)，激發(fā)人體抗衰防老之正氣，抗病祛邪。《素問·骨空論》曰：“督脈者……與太陽起于目內(nèi)眥……絡(luò)腎?！倍矫}與腎和膀胱氣血相通、經(jīng)絡(luò)相連，而腎與膀胱相表里，腎主水，通過腎氣的“開”與“闔”調(diào)節(jié)體內(nèi)水液平衡；膀胱為州都之官，主司尿液的貯存與排泄，氣化則能出，因此督脈可以調(diào)節(jié)腎之開闔和膀胱之氣化。艾草為純陽之草，艾灸能夠激發(fā)人體的陽氣，故而督灸具有益腎通督、溫陽散寒、通利水道之功效，可生發(fā)陽氣、疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)整臟腑功能以及提高人體的免疫力[18]。此外，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明督灸自動發(fā)熱為人體提供能量，可激活機(jī)體免疫功能，從而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的吞噬活性，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)；通過督灸熱療使背部的毛細(xì)血管擴(kuò)張，從而促進(jìn)藥物快速滲透到皮下，且能夠循經(jīng)絡(luò)快速產(chǎn)生治療作用，直達(dá)病變部位，不會產(chǎn)生毒副作用[19]。因此，對督脈進(jìn)行艾灸可通過調(diào)節(jié)臟腑功能，激發(fā)人體陽氣，以散寒溫陽，助陽化氣，恢復(fù)腎之開闔與膀胱之氣化功能，從而達(dá)到通利水道之效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后QOL評分、I-PSS評分、PVR、最大逼尿肌壓力及血清EGF、TNF-α水平均低于對照組，Qmax和治療總有效率高于對照組。提示督灸聯(lián)合鹽酸坦洛新緩釋片治療老年BPH可顯著減輕患者癥狀，改善患者尿動力功能，提高患者生活質(zhì)量，其作用機(jī)制可能與抑制前列腺上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞增生以及維持適當(dāng)生理濃度的雄激素水平，從而緩解尿道壓力有關(guān)，但其具體作用還需后續(xù)增加樣本量深入研究，以提供可靠參考依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。