蛭巖消積方聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的臨床研究

王宗玉，吳宗璘，謝雪焜，林棟毅，白 濤，陳一貞，謝小慧，陳 闖

(1. 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，廣西 南寧 530021；2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200；3. 玉林市紅十字會(huì)醫(yī)院，廣西 玉林 537000；4. 贛州市南康區(qū)中醫(yī)院，江西 贛州 341400)

原發(fā)性肝癌簡(jiǎn)稱肝癌，是來(lái)源于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮的惡性腫瘤，其發(fā)病率和致死率非常高，在全世界癌癥相關(guān)死亡原因中位居第二位[1]。在我國(guó)的所有惡性腫瘤中，肝癌的發(fā)病率居第四位，死亡率居第二位[2]。目前肝癌的主要治療方法為外科手術(shù)和非外科手術(shù)方法[3]。在非外科手術(shù)方法中，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是最有效、最成熟的治療方法，被認(rèn)為是巨塊性、多發(fā)性肝癌無(wú)法手術(shù)切除者的首選局部治療方法[4]。但目前TACE治療仍存在治療后易出現(xiàn)栓塞后綜合征及易復(fù)發(fā)等問(wèn)題。近年研究證明，TACE治療聯(lián)合其他非手術(shù)治療方法如放療、分子靶向藥物、免疫治療和中藥可能會(huì)較單純TACE治療有更好的臨床療效[5-7]。蛭巖消積方是本課題組治療肝癌的常用經(jīng)驗(yàn)方，已應(yīng)用于臨床治療肝癌多年，其聯(lián)合TACE治療肝癌可以提高療效。本研究旨在進(jìn)一步觀察蛭巖消積方聯(lián)合TACE治療肝癌患者的臨床療效以及對(duì)甲胎蛋白(AFP)、肝功能、凝血功能的影響，為肝癌的臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒發(fā)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤分期采用巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLC 分期)[9]。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②BCLC分期為B期；③年齡≥18 歲；④符合TACE手術(shù)適應(yīng)證；⑤無(wú)TACE手術(shù)禁忌證；⑥無(wú)法或不愿意接受姑息性手術(shù)、放療、系統(tǒng)化療、靶向或免疫治療；⑦Karnofsky評(píng)分(KPS)≥60 分；⑧預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；⑨所有患者及家屬均知情，自愿配合治療并簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①TACE治療前已經(jīng)接受過(guò)除手術(shù)以外治療(消融、放射、化學(xué)治療等)的患者；②合并嚴(yán)重的重要臟器疾病者；③合并其他惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移性肝癌者；④嚴(yán)重凝血功能障礙者；⑤大量惡性腹腔積液或門脈主干完全栓塞者；⑥精神障礙或不配合隨訪工作、依從性差者；⑦重要臨床數(shù)據(jù)或隨訪數(shù)據(jù)缺失者。

1.4脫落標(biāo)準(zhǔn) ①觀察期間發(fā)生藥物過(guò)敏或嚴(yán)重不良反應(yīng)或其他意外事者；②觀察期間病情惡化或死亡者;③不愿繼續(xù)接受研究，依從性差不能執(zhí)行本研究方案者;④研究過(guò)程中違背研究方案或者服用影響療效評(píng)價(jià)的藥物者；⑤轉(zhuǎn)換治療方案者。

1.5一般資料 本研究采用開放式隨機(jī)對(duì)照臨床研究方法，嚴(yán)格參照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入2018年5月—2020年6月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝臟膽道科、肝臟胰腺科、介入科、中醫(yī)科的門診或者住院治療的BCLC分期為B期的肝癌患者85例，其中3例因主動(dòng)退出脫落，2例因改變治療方案脫落，最終納入80例。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生隨機(jī)序號(hào)，并用不透明信封隱藏，按照患者就診的先后順序入組，分為TACE組40例和中西醫(yī)聯(lián)合組40例，2組患者性別、年齡、乙型肝炎情況、TACE栓塞材料、TACE用藥方案、Child-Pugh分級(jí)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審批通過(guò)(LW2022041)。

表1 2組原發(fā)性肝癌患者一般資料比較

1.6治療方法

1.6.1TACE組 參照文獻(xiàn)[10]給予TACE治療，TACE操作如下：采用Seldinger法經(jīng)皮動(dòng)脈穿刺，利用短導(dǎo)絲置入導(dǎo)管鞘，然后術(shù)前行影像學(xué)檢查明確腫瘤位置、數(shù)目、大小及血管供應(yīng)關(guān)系后，將插管超選擇性插至腫瘤供血?jiǎng)用}, 以適當(dāng)?shù)乃俣裙嘧⒖拱┧幬锘蚵?lián)合微粒、微球、碘化油等進(jìn)行個(gè)體化栓塞治療, 從而使腫瘤因供血減少或中斷發(fā)生縮小、壞死。術(shù)后觀察時(shí)間為12周。

1.6.2中西醫(yī)聯(lián)合組 在TACE術(shù)后1～2 d開始口服蛭巖消積方。蛭巖消積方組成：巖黃連12 g、水蛭3 g、白花蛇舌草15 g、絞股藍(lán)10 g、柴胡10 g、莪術(shù)9 g、黨參10 g、薏苡仁15 g。中藥飲片均由廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥房提供，所有研究用藥均一次性采購(gòu)，每日1劑，煎成300 mL，早、晚飯后30 min溫服，中藥療程為12周。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1實(shí)體瘤療效 治療期間，每4周復(fù)查1次肝臟CT平掃+增強(qiáng)或者肝臟MRI平掃+增強(qiáng)，治療第12周進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。腫瘤的療效評(píng)價(jià)參考《實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1.1 版》[11]。完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失，任何病理性淋巴結(jié)(無(wú)論是否為目標(biāo)病灶)短軸值必須<10 mm；部分緩解(PR)：以臨界直徑的總和為參照，所有目標(biāo)病灶直徑的總和至少減少30%；疾病穩(wěn)定(SD)：以目標(biāo)病灶半徑的總和最小值為參照，既達(dá)不到緩減標(biāo)準(zhǔn)，也達(dá)不到惡化標(biāo)準(zhǔn)；疾病進(jìn)展(PD)：以目標(biāo)病灶直徑總和最小值為參照(包括最小值等于臨界值)，所有目標(biāo)病灶直徑總和至少增加20%，另外直徑總和增加的絕對(duì)值必須>5 mm(出現(xiàn)新的病灶也可認(rèn)為是惡化)?？陀^緩解率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7.2中醫(yī)癥狀 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[12]對(duì)患者治療前和治療第12周主要癥狀和次要癥狀進(jìn)行評(píng)分，主癥和次癥按病情程度分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)分為無(wú)(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)。主癥積分+次癥積分為總評(píng)分。

1.7.3腫瘤指標(biāo)和肝功能 治療前和治療第12周檢測(cè)血清甲胎蛋白(AFP)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(ALB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平。

1.7.4凝血功能指標(biāo) 治療前和治療第12周檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)。

1.7.5KPS評(píng)分和體重 記錄治療前和治療第12周的KPS評(píng)分和體重。KPS評(píng)分80分以上為生活自理，50～70分為生活半自理，50分以下為生活需要?jiǎng)e人幫助，KPS評(píng)分越高說(shuō)明健康狀況越好。

1.7.6安全性 監(jiān)測(cè)治療前和治療第12周的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖，記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括種類、發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、處理措施等。

2 結(jié) 果

2.12組實(shí)體瘤療效 中西醫(yī)聯(lián)合組的客觀緩解率、疾病控制率均明顯高于TACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；中西醫(yī)聯(lián)合組的進(jìn)展率低于TACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組原發(fā)性肝癌患者治療12周后實(shí)體瘤療效比較 例(%)

2.22組中醫(yī)癥狀總評(píng)分比較 2組治療第12周中醫(yī)癥狀總評(píng)分均較治療前明顯下降(P均<0.05)，中西醫(yī)聯(lián)合組治療第12周的中醫(yī)癥狀總評(píng)分明顯低于TACE組(P<0.05)。見表3。

表3 2組原發(fā)性肝癌患者中醫(yī)癥狀總評(píng)分比較[M(Q1，Q3)，分]

2.32組血清AFP水平比較 2組治療第12周AFP水平均較治療前明顯下降(P均<0.05)，中西醫(yī)聯(lián)合組治療第12周的AFP水平明顯低于TACE組(P<0.05)。見表4。

表4 2組原發(fā)性肝癌患者AFP比較[M(Q1，Q3)，ng/mL]

2.42組肝功能指標(biāo)比較 2組治療第12周ALT、AST、TBil水平均較治療前明顯下降(P均<0.05)，2組治療第12周ALB水平均較治療前明顯升高(P均<0.05)；中西醫(yī)聯(lián)合組治療第12周的ALT、AST、TBil水平均明顯低于TACE組(P均<0.05)，ALB水平明顯高于TACE組(P<0.05)。見表5。

表5 2組原發(fā)性肝癌患者肝功能指標(biāo)比較

組別例數(shù)ALB/(x±s,g/L)治療前治療第12周tPTBil/[M(Q1,Q3),μmol/L]治療前治療第12周ZPTACE組4033.71±5.7636.75±4.843.2590.00218.25(12.93,39.80)13.55(10.00,20.80)2.8120.005中西醫(yī)聯(lián)合組4035.68±6.4938.91±4.283.6760.00121.05(13.95,37.25)10.50(8.15,17.18)4.644<0.001Z/t1.4382.1060.0771.992P0.1550.0380.9390.046

2.52組凝血功能指標(biāo)比較 2組治療第12周PT均較治療前明顯縮短(P均<0.05)，且中西醫(yī)聯(lián)合組治療第12周的PT明顯短于TACE組(P<0.05)。見表6。

表6 2組原發(fā)性肝癌患者凝血功能指標(biāo)PT比較[M(Q1，Q3)，s]

2.62組體重和KPS評(píng)分比較 治療第12周，TACE組體重明顯低于治療前(P<0.05)，中西醫(yī)聯(lián)合組體重?zé)o明顯變化(P>0.05)。2組治療第12周KPS評(píng)分均較治療前明顯升高(P均<0.05)，中西醫(yī)聯(lián)合組明顯高于TACE組(P<0.05)。見表7。

表7 2組原發(fā)性肝癌患者體重和KPS評(píng)分比較

2.72組治療安全性 監(jiān)測(cè)2組患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖，均未見與藥物直接相關(guān)的不良反應(yīng)。所有患者觀察期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討 論

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，我國(guó)的肝癌發(fā)病人數(shù)居世界前列，其發(fā)病率約占全球的55%[13]，只有極少數(shù)患者獲得手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，對(duì)于失去手術(shù)治療時(shí)機(jī)的中晚期肝癌患者，TACE被認(rèn)為是首選的、最佳的治療方法[14]。TACE通過(guò)導(dǎo)管向腫瘤供血?jiǎng)用}局部灌注化療藥物，使局部的藥物濃度升高，從而發(fā)揮更強(qiáng)的殺傷腫瘤細(xì)胞的功效，同時(shí)使用栓塞劑堵塞腫瘤供血?jiǎng)用}以中斷腫瘤的供血，造成腫瘤缺血壞死。但TACE術(shù)后常出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹脹、肝功能損害等，針對(duì)這些術(shù)后并發(fā)癥的護(hù)肝、抗感染、止吐等對(duì)癥支持治療并未能取得理想的效果，同時(shí)因肝動(dòng)脈變異性、腫瘤本身特點(diǎn)以及TACE 栓塞不完全或者術(shù)后側(cè)支循環(huán)建立等原因，部分治療無(wú)法控制腫瘤的發(fā)展[15]。

肝癌屬于中醫(yī)學(xué)“肝積”“積聚”“癥瘕”“黃疸”“脅痛”等范疇，主要發(fā)病原因?yàn)榍橹静徽{(diào)、飲食不節(jié)、外邪入侵?！督疳t(yī)翼·積聚統(tǒng)論》說(shuō)：“凡憂思郁怒，久不得解者，多成此疾。”《景岳全書·痢疾·論積垢》曰：“飲食之滯，留蓄于中，不化不行，有所阻隔者，乃為之積?！备斡魧?dǎo)致氣機(jī)不暢、脈絡(luò)不和；脾虛則出現(xiàn)水濕不運(yùn)、濕痰內(nèi)聚、阻滯氣機(jī)，故脾虛氣滯，濕濁不化；血運(yùn)無(wú)力，導(dǎo)致血瘀痰濕阻絡(luò)，日久或血絡(luò)瘀結(jié)不通則痛，或血瘀痰凝毒聚、相互膠結(jié)、積而成塊，則可見胸脅作痛，出現(xiàn)上腹腫塊。肝癌是在正虛的基礎(chǔ)上，多個(gè)致病因素相互作用，造成了機(jī)體的陰陽(yáng)失調(diào)、臟腑經(jīng)絡(luò)氣血功能的障礙，最終引起了氣滯、血瘀、痰凝和毒聚的形成而發(fā)生的。

蛭巖消積方是廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院治療肝癌的院內(nèi)中藥制劑，該方已獲得我國(guó)的發(fā)明專利授權(quán)(專利號(hào)：ZL 2017 1 0028395.X)。蛭巖消積方以清利濕熱、化瘀解毒為主要功效，輔以理氣、健脾，針對(duì)肝癌本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，氣滯、血瘀、濕熱、毒邪相互搏結(jié)的特點(diǎn)而設(shè)。方中巖黃連性涼，味苦，具有清熱解毒、利濕、止痛止血等功效；水蛭味咸平，具有破血瘕積聚、利水道功效，共為君藥。白花蛇舌草味苦、淡，性寒，可清熱解毒、消痛散結(jié)、利尿除濕，絞股藍(lán)益氣健脾、清熱解毒，共為臣藥。柴胡疏肝理氣，莪術(shù)行氣止痛、破血消積，共為佐藥。黨參、薏苡仁健脾補(bǔ)氣，以防諸藥耗氣傷血，為使藥。方中主要藥物巖黃連和水蛭屬?gòu)V西特色藥物(壯藥)，其中巖黃連屬罌粟科紫堇屬植物，主要分布在廣西、貴州、云南、四川等省，是廣西民間用于治療肝炎、肝硬化疾病的常用地方民族用藥[16]。王陽(yáng)[17]報(bào)道，巖黃連注射液可明顯改善肝癌行介入治療患者的肝功能，緩解臨床癥狀。本課題組對(duì)該方的君藥巖黃連及水蛭進(jìn)行了藥理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)巖黃連水提物及水蛭中主要成分水蛭素能抑制肝癌HepG2細(xì)胞增殖、凋亡、遷移能力，其作用機(jī)制可能分別與上調(diào)NF-κBp65及抑制VEGF表達(dá)有關(guān)[18-19]。另一主要藥物水蛭歸肝經(jīng)，功效為破血逐瘀、通經(jīng)消癥，主治癥瘕痞塊[20]。有研究表明水蛭是通過(guò)抑制腫瘤血管的生成來(lái)發(fā)揮抗腫瘤療效[21-22]。本課題組在前期研究中通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析含水蛭經(jīng)方，發(fā)現(xiàn)水蛭可能是通過(guò)抗血栓形成的機(jī)制來(lái)改善腫瘤微環(huán)境[23]。另外，本課題組前期基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)蛭巖消積方水提取物能通過(guò)濃度和時(shí)間依賴性抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，其作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)DNAJB6起作用[24]。

本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后中醫(yī)癥狀評(píng)分、AFP水平降低、肝功能及凝血功能改善、KPS評(píng)分增高，中西醫(yī)聯(lián)合組患者治療后的客觀緩解率、疾病控制率、KPS評(píng)分均高于TACE組，中醫(yī)癥狀評(píng)分、AFP、肝功能指標(biāo)、凝血功能指標(biāo)均顯著低于TACE組，說(shuō)明蛭巖消積方聯(lián)合TACE術(shù)治療肝癌較單純TACE治療在提高療效及改善臨床癥狀、肝功能和凝血功能方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，且蛭巖消積方改善凝血功能是以降低PT為主，提示蛭巖消積方可能具有降低出血風(fēng)險(xiǎn)的功效，這是后續(xù)研究值得進(jìn)一步關(guān)注的。TACE組治療后的體重較治療前有所下降，中西醫(yī)聯(lián)合組治療后體重?zé)o明顯變化，說(shuō)明中西醫(yī)聯(lián)合治療較單純TACE治療在維持體重的穩(wěn)定性方面更具有優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，蛭巖消積方聯(lián)合TACE術(shù)治療肝癌可以提高實(shí)體瘤的客觀緩解率、疾病控制率，減輕TACE術(shù)后肝損害，改善凝血功能和臨床癥狀，維持體重穩(wěn)定，其具體機(jī)制可能通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，上調(diào)腫瘤相關(guān)基因表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)，從而達(dá)到治療肝癌的目的。但本研究尚存在不足之處，一是未開展多中心大樣本的療效和安全性研究，二是未開展生存分析的研究，蛭巖消積方是否會(huì)對(duì)肝癌TACE治療后遠(yuǎn)期療效產(chǎn)生影響，這些均需進(jìn)一步探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。